爱若华治疗肾病专家共识专家版描述ppt课件.ppt
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1、来氟米特(爱若华)治疗来氟米特(爱若华)治疗免疫性肾脏疾病的专家共识免疫性肾脏疾病的专家共识来氟米特(爱若华)治疗免疫性肾病的专家共识专家组中华医学会肾脏病学分会2011-1-181977:德国:德国Hoechst发展农用杀虫剂,合成了一系列含氟的化合物,发展农用杀虫剂,合成了一系列含氟的化合物,包括爱若华;包括爱若华;1985:Bartlett博士证实爱若华能抑制博士证实爱若华能抑制II型胶原诱导的型胶原诱导的RA大鼠关节炎大鼠关节炎炎症;炎症;1990:Williams教授(欣凯公司总裁)实验室开展了爱若华移植器教授(欣凯公司总裁)实验室开展了爱若华移植器官移植排异反应的研究;官移植排异反
2、应的研究;1998:美国:美国FDA批准批准Hoechst公司研发的爱若华治疗公司研发的爱若华治疗RA;1999:中国:中国SFDA批准欣凯公司研发的爱若华(爱若华)治疗批准欣凯公司研发的爱若华(爱若华)治疗RA;2009:中国:中国SFDA批准欣凯公司研发的爱若华(爱若华)治疗批准欣凯公司研发的爱若华(爱若华)治疗LN。背背 景景l国内外国内外RARA指南推荐,爱若华是治疗指南推荐,爱若华是治疗RARA的一线的一线DMARDsDMARDs用药。用药。l20022002年,国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的文章。年,国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的文章。l20052005年,国内报道第一
3、篇爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、年,国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、前瞻性、期临床研究。期临床研究。l20062006年,国外首次报道爱若华治疗年,国外首次报道爱若华治疗IgAIgA肾病的肾病的RCTRCT研究。研究。l20082008年,国外首次报道爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、年,国外首次报道爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、前瞻性、期临床研究。期临床研究。Arth&Rheum 2008;59:762-84.中华风湿病学杂志 2002;6:282-4.中华内科杂志 2005;44:672-6.Nephrology 2006;11:113-6.Lupus 2008;1
4、7:638-44.说说 明明l来氟米特(爱若华)治疗免疫性肾脏疾病的专家来氟米特(爱若华)治疗免疫性肾脏疾病的专家共识共识旨在为来氟米特治疗各种特定疾病提供相应旨在为来氟米特治疗各种特定疾病提供相应的指导,但临床医生不能据此决定每一个特定患者的指导,但临床医生不能据此决定每一个特定患者的治疗方案;的治疗方案;l临床医生可以自愿选择参考本专家共识,并根据患临床医生可以自愿选择参考本专家共识,并根据患者的个体情况决定具体的诊疗方案。者的个体情况决定具体的诊疗方案。l本专家共识将根据医学知识、科学技术以及实际应本专家共识将根据医学知识、科学技术以及实际应用的发展而定期作出修订。用的发展而定期作出修订
5、。l由临床医生和方法学专家组成的工作小组指导完由临床医生和方法学专家组成的工作小组指导完成专家共识的撰写;成专家共识的撰写;l由中华医学会肾脏病学分会代表组成的复核小组由中华医学会肾脏病学分会代表组成的复核小组负责对专家共识的意见稿进行审议和修订。负责对专家共识的意见稿进行审议和修订。专家共识制定核心组成专家共识制定核心组成参考文献筛选参考文献筛选英文英文leflunomide1413篇篇PubMed截至截至2010/8/31检索数据库检索数据库中文中文来氟米特、爱若来氟米特、爱若华华 528篇篇万方万方、CNKI、维普、维普截至截至2010/8/31专家共识指定的五方面内容专家共识指定的五方
6、面内容 1.作用机制作用机制2.药代动力学药代动力学3.临床适应症临床适应症 4.临床疗效的评价临床疗效的评价5.药物副作用的监测药物副作用的监测概概 述述l来氟米特是一种合成的小分子异噁唑类化合物,来氟米特是一种合成的小分子异噁唑类化合物,具有免疫抑制及抗增殖作用。具有免疫抑制及抗增殖作用。l来氟米特化学名来氟米特化学名 为为 ,-,-三三 氟氟-5-5-甲甲 基基-异异 噁噁 唑唑-N-N-酰基酰基-对甲苯胺,分子式为对甲苯胺,分子式为 C12H9F3N2O2C12H9F3N2O2,分子量为,分子量为270.2 D270.2 D。l临床研究发现,来氟米特也可治疗其他免疫介导临床研究发现,来
7、氟米特也可治疗其他免疫介导性肾脏疾病,如狼疮性肾炎、小血管炎肾损害、性肾脏疾病,如狼疮性肾炎、小血管炎肾损害、IgA IgA 肾病、难治性肾病综合征以及肾移植排异反肾病、难治性肾病综合征以及肾移植排异反应等。应等。作作 用用 机机 制制l阻断嘧啶从头合成(阻断嘧啶从头合成(DHODHDHODH)l抑制酪氨酸激酶,阻断信号传导抑制酪氨酸激酶,阻断信号传导l抑制树突状细胞抑制树突状细胞l抑制间质纤维化抑制间质纤维化l其他其他抑制抑制NF-NF-B B抑制抑制ICAMICAM和和VCAMVCAM抗病毒:抗病毒:CMVCMV、BKBK多瘤病毒、多瘤病毒、HIV-1HIV-1、HSV-1HSV-1Inf
8、lam Res 1995;44:317-22.J Immunol 1997;159:167-74.Ann Rheum Dis 2009;68:1644-50.Arth Res Ther 2005;7:R694-703.Transplantation 1995;60:1065-72.J Immunol 1999;162:2095-102.Arth&Rheum 2000;43:1820-30.N Eng J Med 2005;352:1157-8.爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性,有效减轻狼疮小鼠的爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性,有效减轻狼疮小鼠的淋巴结病变,降低自身抗体滴度淋巴结病变,降低自身抗体
9、滴度爱若华能有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物爱若华能有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积。的沉积。在狼疮小鼠模型中,爱若华治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病在狼疮小鼠模型中,爱若华治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化,而不是通过抑变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化,而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成。制嘧啶核苷酸的合成。爱若华能显著抑制爱若华能显著抑制TNF和和IL-17的合成,呈剂量相关性,且该的合成,呈剂量相关性,且该抑制效应不依赖于嘧啶从头合抑制效应不依赖于嘧啶从头合成途径,而是通过抑制信号传成途径,而是通过抑制信
10、号传导通路(导通路(JAK/STAT通路)的酪通路)的酪氨酸磷酸化氨酸磷酸化爱若华有效抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生爱若华有效抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生爱若华有效降低爱若华有效降低BK病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度吸收:口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢吸收:口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢物物A77 1726A77 1726,生物利用度达生物利用度达80%80%分布:肝、肾和皮肤组织内分布较高,广泛和分布:肝、肾和皮肤组织内分布较高,广泛和血浆蛋白血浆蛋白结合(结合(99.3%)99.3%)半衰期:半衰期:8.79 8.
11、79 0.77 0.77 d d(肠肝循环和高血浆蛋白结合率)肠肝循环和高血浆蛋白结合率)清除:清除:43%43%从尿中排出,从尿中排出,48%48%从胆汁经粪便排泄从胆汁经粪便排泄 药药 代代 动动 力力 学学Acta Pharmacol Sin 2002;23:551-5.Ann Pharmacother 2002;36:75-7在免疫性肾病的应用在免疫性肾病的应用l狼疮性肾炎狼疮性肾炎l原发性小血管炎肾损害原发性小血管炎肾损害lIgAIgA肾病肾病l难治性肾病综合征难治性肾病综合征l紫癜性肾炎紫癜性肾炎l肾移植肾移植狼疮性肾炎(狼疮性肾炎(LNLN)l爱若华治疗爱若华治疗LN(型型、型和
12、型和型)可有效降型)可有效降低低24小时尿蛋白、狼疮活动指数(小时尿蛋白、狼疮活动指数(SLEDAI评评分),提高血清白蛋白和分),提高血清白蛋白和C3,稳定肾功能,逆,稳定肾功能,逆转部分病理分型;长期治疗,减少复发,稳定转部分病理分型;长期治疗,减少复发,稳定肾脏功能,改善患者生存预后肾脏功能,改善患者生存预后首个首个SFDASFDA批准的批准的“活动性活动性LNLN”适应症治疗药物适应症治疗药物诱导及维持全程有效诱导及维持全程有效难治性难治性LNLN仍然有效仍然有效更适用于育龄期更适用于育龄期LNLN患者患者来氟米特说明书 2009Lupus 2010;19(Suppl):CS12.5&
13、PO2.D.46Ann Rheum Dis 2006;65:417-8.Lupus 2008;17:638-44.爱若华治疗增殖性爱若华治疗增殖性LNLN的多中心临床试的多中心临床试验验入入组组患者:患者:110例例肾肾活活检证实为检证实为活活动动增殖型狼增殖型狼疮疮性性肾肾炎炎 (III型或型或IV型,急性病理活型,急性病理活动动指数指数4););试验组试验组(爱爱若若华华)70人,人,对对照照组组(CTX)40人。人。试验试验方案:方案:爱爱若若华华:口服,前三天:口服,前三天1 mg/kg/d,以后,以后30mg/d维维持;持;CTX:静注,:静注,0.5 g/m2/qmonth;均均联
14、联用等量激素用等量激素(0.8mg/kg/d,1个月后减个月后减为为0.5mg/kg/d,510mg/d维维持)持)观观察察时间时间:6个月个月疗效评价标准疗效评价标准完全缓解完全缓解lUp 3g或下降50%l血清Alb260mol/L时下降50%部分缓解介于二者之间部分缓解介于二者之间爱若华治疗LN疗效与CTX类似研究研究结结果:果:爱爱若若华华和和CTX均能均能显显著降低患者著降低患者SLEDAI评评分和分和24小小时时尿蛋白,提高血尿蛋白,提高血 清白蛋白和清白蛋白和C3水平,水平,稳稳定定肾脏肾脏功能,降低血清功能,降低血清dsDNA抗体水平抗体水平爱若华联合激素诱导缓解治疗增殖型狼疮
15、性肾炎的缓解率与爱若华联合激素诱导缓解治疗增殖型狼疮性肾炎的缓解率与CTX类似类似爱若华爱若华CTX治疗前治疗后治疗前治疗后24h Up(g/d)4.56 3.64 1.42 1.87*3.89 2.921.38 1.99*Salb(g/l)26.45 6.5838.78 6.50*26.81 7.7238.28 7.89*SLE-DAI 19.2 6.058.20 6.04*20.89 8.687.74 5.84*与用药前相比有显著性差异 P0.01爱若华(爱若华(n=70)CTX(n=40)n%n%完全缓解15 21718部分缓解36522255总缓解51732973爱若华治疗LN安全性优
16、于CTX爱若华爱若华(No=108)环磷酰胺环磷酰胺(No=76)P valueNo%No%月经不调月经不调43.70810.530.065乏力乏力10.9367.890.015胃肠道症状胃肠道症状32.782127.630.001研究研究结论结论:爱爱若若华联华联合激素合激素诱导诱导治治疗疗增殖型狼增殖型狼疮疮性性肾肾炎的炎的疗疗效与效与CTX类类似,似,月月经经不不调调、乏力、胃、乏力、胃肠肠道反道反应发应发生率低于生率低于CTX组组,因此,因此爱爱若若华华安全性更佳安全性更佳爱若华可以逆转肾脏病理分型病理转型人数转为转为II型型7转为转为III型型3III+VV1IV+VIII+V1合计
17、合计12随机随机编编号号爱爱若若华华治治疗疗前前爱爱若若华华治治疗疗后后142IV型型III型型168IV型型+V型型III+V型型20IV型型II型型44IV型型III型型-VI型型196V型型V型型29III型型II型型33II型型+V型型II型型120IV型型II型型117III型型II型型77III型型II型型57IV型型III型型67IV型型II型型150III型型+V型型III型型166III型型+V型型V型型152III型型+V型型III型型+V型型爱若华组爱若华组15例重复肾活检,例重复肾活检,12例好转例好转爱若华治疗狼疮性肾炎长期疗效爱若华治疗狼疮性肾炎长期疗效爱若华治疗狼
18、疮性肾炎长期疗效爱若华治疗狼疮性肾炎长期疗效7 7 7 7年随访结果年随访结果年随访结果年随访结果 56人长期随访,人长期随访,20mg/d,最长,最长88个月个月 85.4%达到临床缓解,累积患者存活和达到临床缓解,累积患者存活和肾脏存活率为肾脏存活率为98%,88%该结果被2010年第9界国际狼疮大会接受为大会发言入组患者:入组患者:122122例肾活检证实为例肾活检证实为LNLN的的SLESLE患者(各种病理分型)患者(各种病理分型)试验方案:爱若华:前三天试验方案:爱若华:前三天50mg/d50mg/d,以后,以后20mg/d20mg/d;雷公藤多苷:雷公藤多苷:60mg/d60mg/
19、d;两组均联合等量强的松(龙)两组均联合等量强的松(龙)10mg/d10mg/d观察时间:观察时间:2004.6-2005.82004.6-2005.8;疗程;疗程2424个月个月爱若华维持缓解的疗效、安全性优于雷公藤多苷爱若华爱若华(n=47)TW(n=56)复发,复发,n(%)7(14.9)9(16.1)肾脏复发肾脏复发46肾外复发肾外复发33复发时间(月)复发时间(月)9.95.512.44.3爱若华组闭经的发生率为爱若华组闭经的发生率为5.1%,而而TW组高达组高达58.1%,显示出爱若华,显示出爱若华在长期维持治疗中优良的安全性和性在长期维持治疗中优良的安全性和性腺保护作用腺保护作用
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