细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展.ppt
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1、细菌耐菌耐药性性发展与抗耐展与抗耐药菌新菌新药研研发陈代杰代杰1.(一)(一)细菌耐菌耐药性的性的发展展2.19401940年年发现青霉素青霉素酶19451945年年2020以上的医院以上的医院临床金葡菌床金葡菌产生青霉素生青霉素酶(青霉素(青霉素19421942年用于年用于临床)床)19471947年年发现链霉素耐霉素耐药菌菌(19471947年年FDAFDA批准)批准)19561956年年发现四四环素耐素耐药菌菌(19521952年年FDAFDA批准)批准)19611961年年发现甲氧西林耐甲氧西林耐药金葡菌金葡菌(MRSAMRSA)()(19591959年年FDAFDA批准)批准)196
2、61966年年发现头孢噻吩耐吩耐药菌菌(19641964年年FDAFDA批准,第一个批准,第一个头孢类抗生素)抗生素)19701970年年发现庆大霉素耐大霉素耐药菌菌(19671967年年FDAFDA批准)批准)细菌耐菌耐药性性发展迅速展迅速3.19761976年首次在淋球菌中年首次在淋球菌中发现可可转移的青霉素移的青霉素酶19831983年年发现头孢噻肟耐耐药菌菌(19811981年年FDAFDA批准)批准)19831983年首次年首次发现青霉素耐青霉素耐药肠球菌球菌19871987年年发现万古霉素耐万古霉素耐药肠球菌球菌(VREVRE)()(19581958年年FDAFDA批准)批准)19
3、871987年首次爆年首次爆发对第三代第三代头孢菌素耐菌素耐药的肺炎克雷伯耐的肺炎克雷伯耐药菌菌19961996年年发现中介万古霉素耐中介万古霉素耐药金葡菌金葡菌(VISAVISA)19991999年年发现社区社区获得性得性MRSAMRSA20012001年年发现利奈利奈唑酮耐耐药金葡菌和金葡菌和VREVRE(20002000年上市)年上市)20022002年年发现对万古霉素完全耐万古霉素完全耐药的金葡菌的金葡菌(VRSAVRSA)细菌耐菌耐药性性发展迅速展迅速4.Emergence of multidrug resistance in Staphylococcus aureus.The Br
4、azilian clone of methicillin-resistant S.aureus(MRSA),isolated in 1994(2),was resistant(R)to nearly all the antibiotics listed.Most of the resistance mechanisms were not adaptive(A),but acquired(+)from an extraspecies source.In contrast,an invasive strain of S.aureus(MSSA),recovered in 1930,was susc
5、eptible(S)to all the agents.5.Resistant strains spread rapidly 1980 1985 1990 1995 2000*Fluoroquinoline-resistant Pseudomonas aeruginosa6050403020100MRSAVREFQRP*分分离离率率%6.Tough bug.Tough bug.Mycobacterium tuberculosisMycobacterium tuberculosis7.目前目前临床上棘手的床上棘手的“超超级细菌菌”超超级细菌不是一个学菌不是一个学术名名词,通常是指,通常是指临床上
6、床上对多种抗菌多种抗菌药物物产生生耐耐药性的性的细菌菌目前目前临床上遭遇的超床上遭遇的超级细菌主要是菌主要是“ESKAPEESKAPE”E E:万古霉素耐:万古霉素耐药肠球菌球菌(革(革兰阳性,阳性,20042004年年 VREVRE分离率达分离率达31.3%31.3%)(Vancomycin Resistant Enterococcus)S S:甲氧西林耐:甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌(革革兰阳性,阳性,20022002年年发现第一例第一例 VRSA VRSA)(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)K K:肺炎克雷伯菌(革:肺
7、炎克雷伯菌(革兰阴性)阴性)(Klebsiella pneumoniae)A A:鲍曼不曼不动杆菌(革杆菌(革兰阴性)阴性)(Acinetobacter baumannii)P P:铜绿假假单胞菌(革胞菌(革兰阴性)阴性)(Pseudomonas aeruginosa)E E:肠杆菌(革杆菌(革兰阴性)阴性)(Enterobacter)8.最近几起引起公众恐慌的最近几起引起公众恐慌的细菌感染事件菌感染事件NDM-1NDM-1超超级细菌菌20102010年年发现,已,已经在法国、比利在法国、比利时、美国、加拿大、美国、加拿大、澳大利澳大利亚、日本等国家、日本等国家发现 猪猪链球菌球菌 19981
8、998年江年江苏省南通市省南通市发生猪生猪链球菌疫情,并球菌疫情,并导致人死致人死亡。亡。20062006年四川省年四川省资阳市部分地区相阳市部分地区相继发生由猪生由猪链球球菌病感染所致猪死亡,并感染至人,菌病感染所致猪死亡,并感染至人,发病病200200余例,其余例,其中死亡中死亡3737例例大大肠杆菌杆菌变种种O-157O-157 19961996年年5-95-9月,日本月,日本发生生“O-157O-157”大大肠杆菌出血性杆菌出血性肠炎大炎大规模流行,模流行,发病病1 1万多人,并造成万多人,并造成1212人死亡,引起人死亡,引起了全世界的关注了全世界的关注 9.(二)超(二)超级细菌从
9、何而来菌从何而来 抗生素抗生素滥用是用是导致致细菌耐菌耐药性性泛泛滥和广泛和广泛传播的罪魁播的罪魁祸首首美国美国买抗生素比抗生素比买枪难(独家(独家报道)道)而中国而中国滥用抗生素每年致用抗生素每年致8 8万人万人丧生,生,损失失800800亿 生命生命时报 (20092009年年1 1月月2020日日 第第 02 02 版)版)10.1选择压力造成的力造成的细菌耐菌耐药性性11.(1)临床抗菌床抗菌药物的物的滥用用 抗抗菌菌药物物的的滥用用,导致致对细菌菌产生生巨巨大大的的选择压力力(selective selective pressurepressure),使使那那些些原原来来只只占占极极
10、小小比比例例的的耐耐药菌(菌(1010-6-61010-9-9,自,自发突突变频率),迅速繁殖率),迅速繁殖12.(2)非)非临床抗菌床抗菌药物的物的滥用用作作为AGPAGP(动物生物生长促促进剂),在),在动物中被大量物中被大量地使用,造成人畜地使用,造成人畜细菌菌的交叉耐的交叉耐药性性 动物很可能是一个蓄物很可能是一个蓄积耐耐药细菌,并向人体菌,并向人体传递耐耐药细菌的菌的储蓄蓄库2006年11月17日:上海检查多宝鱼,发现存在药物残留超标。沪西水产市场发出通知,要求即日停止销售多宝鱼,原因是“市场上所销售的多宝鱼,全部不同程度地被检验出含有硝基呋喃类代谢物、环丙沙星、孔雀石绿及土霉素等药
11、物”13.2抗生素抗生素诱导产生生细菌耐菌耐药性性14.(1)“沉默沉默”耐耐药基因的基因的诱导红霉素霉素诱导的的红霉素甲基化霉素甲基化酶红霉素霉素最广泛的最广泛的红霉素抗性霉素抗性产生及生及传播的机制是通播的机制是通过在核糖体在核糖体A2058的的N6上上单甲基和甲基和双甲基化来降低双甲基化来降低红霉素与霉素与RNA的的亲和力而和力而产生抗性生抗性Erm机制是金黄色葡萄球菌机制是金黄色葡萄球菌产生生红霉素抗性的主要原因,金黄色葡萄球菌主要靠霉素抗性的主要原因,金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及及ermF这四个基因的四个基因的产物来甲基化修物来甲基化修饰碱基而得到碱基而得到红霉
12、素抗性霉素抗性 腺腺嘌呤呤CH315.(2)抗生素抗生素诱导细胞感受胞感受态造成的造成的细菌菌耐耐药性性实验证明:明:将携将携带链霉素耐受基因的霉素耐受基因的DNADNA片段加入到肺炎片段加入到肺炎链球菌培养物中,同球菌培养物中,同时加入一定加入一定剂量(量(625ng/ml 625ng/ml,链霉素必霉素必须适量避免适量避免导致菌体大致菌体大规模死亡,)的模死亡,)的链霉素,并用无霉素,并用无链霉素添加的培养物作霉素添加的培养物作为对照照结果果显示,在示,在链霉素霉素处理理过的培养物中出的培养物中出现了耐受,而了耐受,而对照照实验中中则没有出没有出现耐受,因此可以确定耐受,因此可以确定链霉素
13、霉素诱发的感受的感受态细胞能胞能够有效有效吸收外源吸收外源DNADNA用于同源重用于同源重组 肺炎肺炎链球菌感受球菌感受态调控系控系统 丝裂菌素裂菌素C C能能够诱导肺炎肺炎链球菌中球菌中ComCom基因的表达,使正常基因的表达,使正常细胞胞转变为感受感受态细胞从而促胞从而促进细胞内部的胞内部的转化作用化作用 16.(3)抗生素)抗生素诱导产生生SOS反反应造成的造成的细菌耐菌耐药性性某些抗生素如某些抗生素如丝裂菌素裂菌素C C和和喹喏喏酮能在大能在大肠杆菌中杆菌中诱发SOSSOS反反应SOSSOS反反应是是细胞的一种易胞的一种易错修复机制,通修复机制,通过提高突提高突变率从率从而降低菌体的死
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