中枢神经系统的可塑性PPT课件.ppt

中枢神经系统的可塑性中国康复研究中心纪树荣1.1.神神经康复理康复理论多个世多个世纪以来，中枢神以来，中枢神经系系统（CNS）损伤后必定后必定导致某些功能永久性致某些功能永久性丧失的悲失的悲观观点在生物和医学界占点在生物和医学界占有有统治地位。然而近一个多世治地位。然而近一个多世纪以来，越来越多的事以来，越来越多的事实以及以及临床研究床研究证明，无明，无论是非哺乳是非哺乳动物物还是哺乳是哺乳动物，成年的物，成年的CNS在在损伤后具有后具有结构上或者功能上重新构上或者功能上重新组织的能力或可塑性（的能力或可塑性（plasticity），在适当的），在适当的环境下，境下，CNS是可以再生的。是可以再生的。2.Munk H于于1881年左右提出的替代年左右提出的替代说（substitution or vicarious theory），），认为未受未受损的皮的皮质区能承担区能承担损伤区因区因损伤而而丧失的功能，从而在功能上有所恢复。失的功能，从而在功能上有所恢复。这是功能重是功能重组理理论（functional reorganization theory）的前的前驱。3.Jackson J H于于1884年左右提出的功能在不同等年左右提出的功能在不同等级上再上再现说（Hierarchical re-representation theory），），认为神神经系系统的的结构由高至低分构由高至低分为不同的等不同的等级，功能并不，功能并不是唯一地存在于某一等是唯一地存在于某一等级之中。神之中。神经系系统的的较高等高等级部分部分发展展较晚，易于晚，易于兴奋，对功能起精功能起精细的的调节作用，作用，对较低低级的部分有抑制性的影响。当的部分有抑制性的影响。当较高高级的部分的部分损伤以后，以后，较低低级的部分就从抑制中的部分就从抑制中释放，并尽力去完放，并尽力去完成失去的功能。成失去的功能。Jackson的的这种假种假说成成为神神经功能中功能中“代代偿原原则”的基的基础。4.Monakow C V 于于1914年首先提出功能与形年首先提出功能与形态联系不能系不能说（diaschisis theory），也称），也称为远隔功能抑制，隔功能抑制，认为CNS中的一部分中的一部分损伤后，使其他完好的后，使其他完好的脑部部丧失了失了来自来自损伤区的正常区的正常传入冲入冲动，后者的突然，后者的突然丧失回引起失回引起特殊特殊类型的型的“休克休克”这是一种功能与形是一种功能与形态暂时脱脱节的的状状态，称，称为diaschisis，因此完好部分也不能正常，因此完好部分也不能正常发挥作用而出作用而出现症状。随着症状。随着这种休克症状的消失，完好区种休克症状的消失，完好区将重新恢复其功能。将重新恢复其功能。Monakow以以这种假种假说来解来解释伤后后部分功能的恢复。部分功能的恢复。5.1930年年Bethe首先提出了首先提出了脑的可塑性（的可塑性（brain plasticity）的概念，）的概念，认为可塑性是生命机体适可塑性是生命机体适应变化化和和应付生活中的危付生活中的危险能力，是生命机体共同具有的能力，是生命机体共同具有的现象。他通象。他通过动物物实验研究而得出研究而得出结论：人和高等脊椎：人和高等脊椎动物之所以具有高度的可塑性不是由于再生而是由于物之所以具有高度的可塑性不是由于再生而是由于动物的功能重物的功能重组或者适或者适应的的结果，并果，并认为CNS损伤后后的功能恢复是残留部分的功能重的功能恢复是残留部分的功能重组的的结果。果。6.1950年有人根据年有人根据动物物实验和和临床床观察察发现大大脑运运动感感觉区破坏以后，其周区破坏以后，其周围的的脑皮皮质经过运运动训练后，能后，能代替已失去的肢体的运代替已失去的肢体的运动功能，据此作者提出功能，据此作者提出“病灶病灶周周围组织代替代替论”；1955年年Glees P与与 Fabisch W观察察到在人的大到在人的大脑半球一半球一侧切除后，切除后，对侧肢体仍可能有运肢体仍可能有运动功能的恢复，从而提出功能的恢复，从而提出“对侧半球代半球代偿”学学说。7.1969年，年，Luria AR 等人重新提出并完善了功能重等人重新提出并完善了功能重组理理论（functional reorganization），），认为损伤后后脑的残的残留部分能留部分能够通通过功能上的重功能上的重组，以新的方式完成已，以新的方式完成已丧失的功能，并失的功能，并认为在此在此过程中特定的康复程中特定的康复训练是必是必须的，因此的，因此Luria等的理等的理论又称又称为再再训练理理论（retraining theory）。）。8.目前，目前，脑的可塑性理的可塑性理论普遍被人普遍被人们所接受，所接受，经多年研多年研究，学者究，学者们对该理理论已已经有了更深入的有了更深入的认识，其定，其定义为：脑在在结构和功能上具有修改自身以适构和功能上具有修改自身以适应改改变了的了的现实的能力。的能力。脑可塑性理可塑性理论包含十分广泛，其中主要包含十分广泛，其中主要包括：包括：远隔功能抑制隔功能抑制论、替代、替代脑功能重功能重组论、发芽芽论和突触和突触调整整论等。等。9.影响大影响大脑可塑性的因素很多，大致可分可塑性的因素很多，大致可分为两两类：功能：功能重重组和其他外界因素，其中功能重和其他外界因素，其中功能重组又包括系又包括系统内的内的功能重功能重组和系和系统间的功能重的功能重组。我国学者。我国学者缪鸿石将所石将所有影响因素有影响因素归结如下：如下：10.与与脑可塑性有关的因素可塑性有关的因素1、功能重、功能重组：系：系统内功能重内功能重组 系系统间功能重功能重组2、实践影响：外部促践影响：外部促进因素因素 11.系系统内功能重内功能重组 轴突突侧枝枝长芽芽 失神失神经过敏敏 潜伏通路和突触的启用潜伏通路和突触的启用 离子通道的改离子通道的改变 病灶周病灶周围组织的代的代偿 低低级或高或高级部分的代部分的代偿 神神经营养因子和某些基因的作用养因子和某些基因的作用 12.系系统间功能重功能重组 对侧大大脑半球的代半球的代偿 不同系不同系统的潜伏通路和突触的启用的潜伏通路和突触的启用 由不同系由不同系统产生的行生的行为代代偿 13.外部促外部促进因素因素 从外部投与的神从外部投与的神经营养因子养因子 基因治基因治疗和神和神经移植移植 促促进脑功能恢复的功能恢复的药物物 功能恢复功能恢复训练 环境境 恒定恒定电场14.在外部促在外部促进因素中，据因素中，据认为功能恢复功能恢复训练无无论在在损伤早期、后期和晚期都能早期、后期和晚期都能发挥极极为重要的作用，并重要的作用，并特特别强调大量大量训练的重要性。近年来关于神的重要性。近年来关于神经康复康复辅助助训练的研究非常多，的研究非常多，结果都果都证实尽早介入的、大量尽早介入的、大量的康复的康复训练有助于中枢神有助于中枢神经系系统的康复。的康复。15.2.2.脑可塑性的主要可塑性的主要类型型2.1 2.1 大大脑皮皮层的功能重的功能重组(reorganization)(reorganization)现象象 不同皮不同皮层部位的功能不同，称部位的功能不同，称为机能定位。定位的部分机能定位。定位的部分 有有该机机能能的的中中枢枢，对该机机能能进行行整整合合。当当机机能能定定位位部部分分损伤时，其其功功能能可可向向对侧半半球球相相应部部位位转移移和和由由损伤部位的周部位的周边神神经来代来代偿。2.1.1 2.1.1 对侧转移移 许多多研研究究证实：大大脑双双侧半半球球对应部部位位的功能可以的功能可以“互替互替”，具有相互代，具有相互代偿的能力。的能力。16.2.1.2 2.1.2 同同侧性性功功能能代代偿 Glees(1980)Glees(1980)和和 Lashley Lashley 通通过训练猴猴子子主主动取取食食发现：切切除除支支配配拇拇指指运运动区区后后，拇拇指指握力消失，然后再握力消失，然后再训练拇指，仍可恢复运拇指，仍可恢复运动能力。能力。同同侧半半球球内内代代偿和和对侧半半球球间代代偿应是是同同时存存在在的的，并并非非相相互互排排斥斥，只只不不过是是哪哪一一方方处于于优势位位。有有实验证明明，一一侧皮皮层病病灶灶大大时，同同侧残残存存皮皮层代代偿作作用用减减弱弱，而而对侧性性代代偿作作用用增增强，显然然病病变程程度度可可能能影影响响功能恢复途径的功能恢复途径的选择。17.2.1.3 2.1.3 潜潜伏伏通通路路(Unmasking)(Unmasking)的的启启用用 中中枢枢神神经系系统中中每每个个神神经细胞胞通通过突突触触与与其其它它众众多多神神经细胞胞连接接起起来来，但但平平时多多数数连接接通通路路处于于被被抑抑制制或或“休休眠眠状状态”，称称为潜潜伏伏通通路路。如如当当主主要要感感觉神神经通通路路受受损后后，冲冲动传达达网网络出出现抑抑制制状状态，感感觉传入入被被阻阻断断，其其大大脑感感觉区区的的抑抑制制性性神神经递质如如氨氨基基丁丁酸酸(GABA)(GABA)出出现一一过性性减减少少，该期期间可可塑塑性性增增高高，则旁旁侧神神经通通路路被被激激活活启启用用，发挥主主通通路路作作用用。目目前前认为重重新新启启用用机机制制是是神神经突突触触调制制（synaptic synaptic modulationmodulation）的的结果果，是是因因为某个某个监控机构使突触效率控机构使突触效率发生了生了变化。化。18.2.1.4 2.1.4 失神失神经超敏感超敏感现象象 （denervated denervated supersensitivitysupersensitivity，DSDS）该现象象的的机机制制也也被被认为是是突突触触效效率率的的改改变。它它是是指指神神经系系统损伤后后，会会发生生失失神神经支支配配的的细胞胞（如如肌肌纤维）对神神经递质的的反反应敏敏感感性性增增加加。使使得得本本来来不不能能对该组织（如如肌肌纤维）形形成成传入入的的突突触触，在在超超敏敏感感现象象的的作作用用下下，重重新新形形成成神神经的再支配。即建立起新的通路。的再支配。即建立起新的通路。19.突突触触的的传递效效率率可可影影响响可可塑塑性性的的产生生。突突触触前前纤维的的兴奋能能够使使突突触触后后神神经细胞胞兴奋，则其其突突触触传递效效率率高高，相相反反则低低。因因此此可可用用外外部部条条件件刺刺激激使使突突触触后后细胞胞兴奋水水平平提提高高，接接近近阈值，这样突突触触前前纤维不不需需要要强烈烈兴奋，也也可可引引起起突突触触后后细胞胞的的兴奋。只只给与与突突触触前前纤维电剌剌激激，使使突突触触后后细胞胞反反复复兴奋 提提高高了了传递效效率率，并并且且形形成成了了新新的的神神经通通路路，实际上上这里里也也包包括括了了长时程增程增强现象象,见下下图。20.电刺激引起的突触刺激引起的突触变化模式化模式21.2.2 2.2 轴突突长芽（芽（sproutingsprouting）轴突突长芽芽分分为再再生生长芽芽和和侧支支长芽芽。再再生生长芽芽是是指指受受损轴突突的的残残端端向向靶靶延延伸伸出出的的芽芽，在在中中枢枢神神经系系统中中较少少见到到。常常见到到的的是是侧支支长芽芽，主主要要是是从从未未受受损伤的的神神经细胞胞的的树突突或或轴突突中中向向受受损伤的的神神经细胞胞生生长新新芽芽，它它构构成成了了中中枢枢性性损伤功功能能恢恢复复的的形形态学学基基础，反反映映了了功功能能代代偿或或再再建建的的实质。侧支支长芽芽的的类型型可可能能有如下三种：有如下三种：22.2.2.1 2.2.1 旁旁侧长芽芽(collateral(collateral sprouting)sprouting)在在神神经纤维上上生生成成新新的的轴索索支支，并并且且末末端端与与另另外外的的神神经元元形成新的突触。形成新的突触。2.2.2 2.2.2 终端端长芽芽(paraterminal(paraterminal sprouting)sprouting)现存存突突触的触的终末端某部分膨出，又形成新的突触。末端某部分膨出，又形成新的突触。2.2.3 2.2.3 突突触触性性长芽芽(synaptic(synaptic sprouting)sprouting)仅出出现突触突触终末的接触面末的接触面扩大，突触的接触点增多。大，突触的接触点增多。23.突触突触发芽的常芽的常见类型模式型模式24.从从康康复复治治疗上上看看，任任何何轴突突长芽芽都都可可能能对人人体体有有益益，并并可可能能带来来功功能能的的恢恢复复。如如果果能能控控制制引引起起轴突突长芽芽的的局局部部条条件件，使使芽芽朝朝着着有有利利康康复复的的方方向向进行行，则会会提提高高康康复复的的效效果果。有有人人认为正正确确的的功功能能训练(运运动刺刺激激)，具具有有诱导发芽芽朝朝着着正正确确方方向向发展展的的作作用用，反反之之会会误导长芽芽现象象。神神经易易化化技技术也也主主张严格格地地按按照照正正常常运运动模式模式训练瘫痪患者。患者。25.2.3 2.3 神神经细胞的再生和移植胞的再生和移植 一一般般认为神神经细胞胞一一旦旦变性性不不能能再再生生，但但是是轴索索损伤或切断或切断时，轴索可生索可生长延延长。近近年年来来神神经干干细胞胞的的发现为神神经细胞胞的的再再生生和和移移植植的的研研究究提提供供了了广广阔的的空空间。现在在确确认的的成成人人脑组织中中的的神神经干干细胞胞具具有有分分化化为神神经元元和和神神经胶胶质细胞胞的的潜潜能能，并并在在体体外外培培养养成成功功。进一一步步研研究究可可能能会会为神神经细胞胞移移植植提提供供可可靠靠的的实验基基础。这一一成成果果有有可可能能成成为神神经损伤和退行性病和退行性病变后划后划时代的治代的治疗方法。方法。26.2.4 2.4 长时程增程增强现象象(long-term potentianion(long-term potentianion、LTP)LTP)所所谓长时程程增增强现象象是是指指中中枢枢神神经受受到到某某种种刺刺激激后后而而使使突突触触保保持持长时间的的兴奋状状态的的现象象。其其与与突突触触后后膜膜上上某某些些受受体体（如如NMDANMDA、aMPAaMPA受受体体）对CaCa2+2+的的开开放放和和流流入入有有关关，使使突突触触传递功功效效发生生变化化。在在正正常常生生理理状状况况下下，长时程程增增强现象象的的存存在在与与脑的的记忆、学学习等等功功能能相关。相关。27.2.5 2.5 长时程程压抑抑现象象(long-term depression(long-term depression、LTD)LTD)在在调节肌肌肉肉紧张或或协调随随意意运运动方方面面，小小脑皮皮层是是小小脑功功能能的的重重要要组成成部部分分，它它与与大大脑运运动区区、感感觉区区、联络区区之之间的的联合合活活动和和运运动计划划的的形形成成及及运运动程程序序的的编制制有有关关。通通过精精巧巧运运动的的学学习，可可使使小小脑皮皮层中中形形成成一一整整套套记忆程程序序。该程程序序是是建建立立在在小小脑内内局局部部神神经元元回回路路的的基基础之之上上，抑抑制制其其神神经元元的的紧张性性放放电活活动，使使传出出的的兴奋性性长期期保保持持低低水水平平状状态，以以避避免免肌肌肉肉紧张力力过高高，并并维持持协调的的随随意意运运动。称称为长时程程压抑抑现象象。近近年年研研究究认为该现象象是是由由于于突突触触上上aMPAaMPA受受体通道活性受到抑制而体通道活性受到抑制而产生。生。28.2.6 2.6 行行为代代偿（behavioral compensationbehavioral compensation）指指利利用用后后天天习得得的的行行为（如如技技术或或条条件件反反射射）弥弥补替替代代已已失失去去的的行行为或或功功能能。如如中中枢枢神神经损伤后后，并并非非要要恢恢复复先先天天的的行行为，而而是是学学习获得得能能够达达到到同同样目目的的的的新新的的行行为方方法法，以以减减轻损伤造造成成的的缺缺陷陷。比比如如训练患患者者利利用用其其它它肌肌群群实现相相同同目目的的的的动作作，学学会会用用不不同同的的认知方式来代知方式来代偿感感觉的障碍等。的障碍等。29.3.3.影响影响脑可塑性的主要因素可塑性的主要因素 目前，影响目前，影响脑可塑性的因素可可塑性的因素可归纳为系系统自身性功能自身性功能 重重组和外部促和外部促进因素两个方面。因素两个方面。3.13.1自身性功能重自身性功能重组 如突触如突触发芽、潜伏突触启用（包括神芽、潜伏突触启用（包括神经系系统内和系内和系统 间）、病病灶灶周周围组织代代偿、失失神神经过敏敏现象象、突突触触上上离子通道改离子通道改变、对侧半球代半球代偿、行、行为代代偿等。等。30.3.2 3.2 外部促外部促进因素因素 如外源性神如外源性神经营养因子、改善急性期养因子、改善急性期脑组织损伤的的药物、功能物、功能训练、神、神经移植或基因移植或基因疗法、恒法、恒定定电场等物理因子等物理因子疗法、法、环境和心理因素等。境和心理因素等。31.3.3 3.3 常常见影响因素影响因素3.3.1 3.3.1 年年龄 在在中中枢枢神神经损伤后后期期和和晚晚期期功功能能恢恢复复机机制制上上，年年龄对脑可可塑塑性性的的影影响响是是非非常常显著著的的。一一般般认为脑外外伤后，年后，年龄越小可塑性越好，功能恢复越好。越小可塑性越好，功能恢复越好。3.3.23.3.2脑损伤的的范范围 动物物脑组织破破坏坏性性实验发现，脑损伤较大大并并不不一一定定引引起起重重度度功功能能障障碍碍。对脑外外伤继发癫痫病病人人施施半半球球切切除除术也也证实，尽尽管管切切除除术扩大大了了脑的的损伤，但是，但是瘫痪和知和知觉障碍反而减障碍反而减轻。32.3.3.3 3.3.3 功功能能训练 功功能能训练是是重重新新学学习动作作，以以适适应生生活活、周周围及及工工作作环境境的的一一种种治治疗手手段段，是是促促进脑可可塑塑性性的的重要因素。重要因素。中中枢枢性性神神经损伤早早期期的的活活动和和训练好好处很很大大，但但也也有有动物物实验证明明：在在发病病24小小时后后（相相当当于于急急性性期期）就就给予予大大量量的的特特殊殊训练，可可观察察到到皮皮层损伤扩大大。故故许多多人人主主张在在恢恢复复早早期期，约发病病45天天后后才才开开始始康康复复训练为宜。宜。33.一一般般认为：中中枢枢神神经损伤发病病1 13 3个个月月为自自然然恢恢复复期期，发病病第第3 3天天后后即即可可出出现神神经可可塑塑性性变化化，第第3 3个个月月后后（相相当当恢恢复复后后期期和和晚晚期期）神神经可可塑塑性性训练显得得更更为重重要要。另另外外在在脑可可塑塑性性最最佳佳阶段段，缺缺少少正正确确的的康康复复治治疗对策策也也是是影影响响功功能能恢恢复复的的重重要要因因素素，应注注意意防防止止废用用综合合征征及及误用用综合合征征，如如长期期卧卧床床制制动或或盲盲目目静静养养、对高高张力力肌肌肉肉缺缺乏乏抑抑制制、采采用用非非正正常常的的动作作模模式式训练等等均均容容易易形形成成异异常常运运动模模式式的的“构构筑筑化化”，即即运运动模模式式向向非非功功能能化化发展展，出出现异异常常姿姿势等等无无实际生生活活意意义的的动作作，还可可以以发生生肌肌肉肉痉挛或萎或萎缩，关，关节僵直等僵直等废用症。用症。34.作作为运运动疗法和作法和作业疗法法应积极汲取近代极汲取近代脑科学科学研究成果，同研究成果，同时摒弃那些非科学的治摒弃那些非科学的治疗手段，手段，应用建用建立在神立在神经生理学、分子生物学水平机理上的康复程序，生理学、分子生物学水平机理上的康复程序，这是今后需要研究的是今后需要研究的课题。35.3.3.4 3.3.4 环境境及及心心理理社社会会因因素素 良良好好的的康康复复环境境、温温暖暖的的家家庭庭生生活活，热情情的的社社会会支支持持氛氛围，有有助助于于身身心心障障碍碍的的恢恢复复；乐观、勇勇于于面面对现实，具具有有战胜残残疾疾、争争取取自自立立的心的心态，也是康复的必要条件。，也是康复的必要条件。36.3.3.5 药物物 一一般般认为，在在中中枢枢神神经系系统损伤的的急急性性期期或或伤后后早早期期，神神经元元的的死死亡亡可可持持续2-7天天。引引起起死死亡亡的的原原因因是是脑缺缺血血、缺缺氧氧后后，脑组织中中谷谷氨氨酸酸浓度度增增高高，对神神经元元产生生毒毒性性作作用用。可可以以应用用谷谷氨氨酸酸受受体体拮拮抗抗剂，来来减减少少神神经元元的的死死亡亡，促促进脑代代谢的的恢恢复复。在在中中枢枢神神经系系统损伤的的后后期期，可可以以试用用神神经营养养因因子子（NTFs）、神神经节苷苷脂脂（ganglioside）等等具具有有保保护和和促促进神神经修修复复或或生生长的的物物质，对改改善善功功能能有有一一定定效效果果。目目前前尚尚未未发现能能够直接直接产生功能生功能动作的作的药物。物。37.4.中枢神中枢神经损伤后可塑性的分子生物水平研究后可塑性的分子生物水平研究 分分子子生生物物学学变化化是是可可塑塑性性的的物物质基基础。目目前前围绕着着神神经元元生生长促促进物物质和和神神经突突起起生生长抑抑制制物物质（含含其其抗抗体体）两两方方面面的的研研究究中中，有有许多多新新的的发现，两两类物物质对神神经的的生生长作作用用是是截截然然不不同同的的，前前者者为促促进，后后者者为抑抑制制，即即使使为促促进物物质，如如细胞胞营养养因因子子也也具具有有多多功功能能性性，在在神神经发育育或或再再生生中中，其其营养养作作用用可可能能仅在在某某一一个个环节，或或整整个个过程程的的某某一一个个阶段段起起作作用用，加加上上其其他他各各种种神神经影影响响因因子子促促进和和抑抑制制作作用用，产生生了了整整合合效效应，单一一因因子子实验研研究究还不不足足以以说明明在在人人体体各各种种神神经上上的的作用，作用，显然然这种机制相当复种机制相当复杂，目前尚不清楚。，目前尚不清楚。38.39.4.1 诱导或或促促进神神经元元生生长的的物物质：神神经营养养因因子子（neurotrophic factors,NTFs），如如神神经营养养素素（NTS）和和其其他他神神经营养养因因子子；信信号号转导分分子子的的作作用，如用，如WNT因子因子、导向蛋白向蛋白3A、次黄、次黄嘌呤等。呤等。4.2 神神经突突起起生生长抑抑制制物物及及其其抗抗体体：髓髓鞘鞘相相关关神神经突突起起生生长抑抑制制物物及及其其抗抗体体；生生长相相关关蛋蛋白白（GAP 43）等的表达。等的表达。40.从上述内容我从上述内容我们可以看出，可以看出，长期的生物期的生物发展展过程程使人使人类的大的大脑在功能上有着在功能上有着严格的定位，格的定位，这使得神使得神经科学的定位科学的定位诊断建立在断建立在脑的功能解剖学基的功能解剖学基础上。然而上。然而现代的研究表明，在一定程度上大代的研究表明，在一定程度上大脑的功能又是可以的功能又是可以变化和重新塑造的。化和重新塑造的。这为神神经康复奠定了科学的基康复奠定了科学的基础。因此大因此大脑严格的功能定位和大格的功能定位和大脑的功能可塑性的功能可塑性实际上上是大是大脑功能两个不能分割的功能两个不能分割的侧面。所以神面。所以神经生理学是生理学是神神经康复学最重要的基康复学最重要的基础知知识，而中枢神，而中枢神经的可塑性的可塑性则是是脑康复学的基本理康复学的基本理论。41.谢谢42.3/17/202443.