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副肿瘤综合征副肿瘤综合征Paraneoplastic Syndrome(PNS)概念概念一组少见的自身免疫性综合征在数月内快速进展神经功能障碍常常早于隐匿肿瘤的诊断小细胞肺癌(SCLC)是最常见的与副肿瘤疾病相关的肿瘤肿瘤抗原肿瘤抗原抗体抗体正常表达的正常表达的神经元蛋白质神经元蛋白质定义：由于肿瘤的产物（包括异位激素的产生）异常的免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉着等）或其他不明原因，可引起内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统发生病变，出现相应的临床表现。这些表现 不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的而是通过上述途径间接引起，故称为副肿瘤综合症。副肿瘤综合征（paraneoplastic syndromes，PNS）是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下，即已产生影响远隔的自身器官，而引起功能障碍的疾病。各种副肿瘤综合征的发病率不明，主要由于PNS 症状多出现于发现肿瘤之前，有些患者仅有轻微症状或无症状，电生理学等辅助检查才发现异常。影响的远隔自身器官如在神经系统，也称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome）。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状，而是全身性癌肿的远隔效应(remote effects），如肺癌、卵巢癌等可以出现表现为中枢神经系统的灰质炎性和神经退行性变的远隔效应。副肿瘤综合征共同的临床特点多数患者的PNS症状出现于肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤。亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，而后症状，体征可固定不变，患者就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失。PNS的特征性症状包括小脑变性，边缘叶脑炎等，均提示副肿瘤性，小脑变性患者除眩晕，复视及共济失调，可出现轻度跖反射伸性。脑脊液细胞数增多，蛋白和IgG水平升高，电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变。亚型亚型累及中枢神经系统小脑变性小脑变性脑脊髓炎脑脊髓炎斜视性眼阵挛斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征肌阵挛综合征边缘叶脑炎边缘叶脑炎累及周围神经亚急性感觉元神经病亚急性感觉元神经病亚急性运动神经病亚急性运动神经病累及神经-肌肉接头或肌肉Lambert-EatonLambert-Eaton肌无力综合征肌无力综合征僵人综合征僵人综合征皮肌炎、多发性肌炎、坏死性肌病皮肌炎、多发性肌炎、坏死性肌病视网膜病特异性抗体特异性抗体已确认的抗体已确认的抗体相关临床综合征相关临床综合征抗原抗原相关肿瘤相关肿瘤ANNA-1(anti-Hu)脑脊髓炎脑脊髓炎感觉神经元神经病感觉神经元神经病RNA结合蛋白结合蛋白SCLC（小细胞肺（小细胞肺癌癌）ANNA-2(anti-Ri)斜视性眼阵挛斜视性眼阵挛共济失调共济失调CNS神经元神经元RNA结合结合蛋白蛋白乳腺癌乳腺癌,SCLCANNA-3脑脊髓炎脑脊髓炎神经元神经病神经元神经病浦肯野细胞核抗原浦肯野细胞核抗原SCLCPCA-1(anti-Yo)小脑变性小脑变性浦肯野细胞浦肯野细胞cdr2蛋白蛋白卵巢癌卵巢癌,乳腺癌乳腺癌Anti-Ma小脑小脑脑干脑干边缘性边缘性脑炎脑炎Ma-1,2,3睾丸肿瘤睾丸肿瘤Anti-Recoverin视网膜病视网膜病Recoverin(钙结合蛋钙结合蛋白白)SCLC特异性抗体特异性抗体已确认的抗体已确认的抗体相关临床综合征相关临床综合征抗原抗原相关肿瘤相关肿瘤Anti-Tr小脑性共济失调小脑性共济失调未知的浦肯野细胞未知的浦肯野细胞抗原抗原Hodgkin氏淋巴氏淋巴瘤瘤Anti-CRMP-5protein舞蹈病舞蹈病视神经病视神经病Collapsin-反应调反应调节蛋白节蛋白SCLC,胸腺瘤胸腺瘤Anti-VGCCLambert-Eaton肌无力综合征肌无力综合征P/Q-型电压门控钙型电压门控钙通道通道SCLCAnti-Amphiphysin僵人综合征僵人综合征Amphiphysin(突突触囊泡蛋白触囊泡蛋白)SCLC,乳腺癌乳腺癌ANNA-1(抗抗Hu抗体抗体)相关综合征相关综合征 亚急性多发性感觉神经元神经病为最常见症状亚急性多发性感觉神经元神经病为最常见症状 ANNA-1ANNA-1结合蛋白是存在于神经元和小细胞肺癌肿瘤细结合蛋白是存在于神经元和小细胞肺癌肿瘤细胞内的一种胞内的一种RNARNA结合蛋白结合蛋白,能影响能影响mRNAmRNA的稳定性、定位的稳定性、定位以及转录以及转录 CSFCSF中发现中发现ANNA-1ANNA-1是确诊的特异性指标是确诊的特异性指标 活检提示神经元丢失，间质和血管周围炎性浸润，反应活检提示神经元丢失，间质和血管周围炎性浸润，反应性胶质增生性胶质增生副肿瘤性小脑变性副肿瘤性小脑变性小细胞肺癌、卵巢癌、淋巴瘤、乳腺癌、子宫内膜癌、肠道肿瘤亚急性起病，进行性加重1/2-2/3患者神经系统征象出现于发现肿瘤前小脑综合征步态、肢体共济失调步态、肢体共济失调构音障碍、眼震构音障碍、眼震复视、眩晕、听力丧失、眼球运动障碍复视、眩晕、听力丧失、眼球运动障碍CSF可有淋巴细胞及IgG升高，也可完全正常早期CT、MRI正常，晚期MRI可见小脑白质T2高信号，广泛小脑和脑干萎缩副肿瘤性脑脊髓炎副肿瘤性脑脊髓炎小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌颞叶、脑干、脊髓灰质最易受累神经细胞大量缺失，伴星形小胶质细胞增生、斑片状坏死，血管周围淋巴细胞浸润可伴不同程度亚急性感觉神经病、小脑体征或自主神经功能障碍CSF呈炎性改变晚期MRI可见T2高信号、小脑萎缩副肿瘤性斜视性眼阵挛副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛肌阵挛神经母细胞瘤、小细胞肺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌Purkinje细胞丢失、前橄榄体及脑干神经细胞缺失、轻度炎症反应亚急性起病，波动性进展与注视方向无关的双眼杂乱无章、无节律、快速多变的眼球异常运动，常与肌阵挛合并存在CSF呈炎性改变MRI可见脑干T2高信号皮质类固醇及ACTH（促肾上腺皮质激素）治疗有效亚急性感觉神经元病亚急性感觉神经元病 小细胞肺癌小细胞肺癌 神经元丧失及炎性浸润为主，后根神经节细胞及后根退行性变神经元丧失及炎性浸润为主，后根神经节细胞及后根退行性变 亚急性起病，感觉症状亚急性起病，感觉症状 首发症状常为某一肢体远端或双足麻木或感觉缺失首发症状常为某一肢体远端或双足麻木或感觉缺失 数周后累及双侧肢体近端、躯干及头面部数周后累及双侧肢体近端、躯干及头面部 各种反射消失，肌力相对正常各种反射消失，肌力相对正常 所有感觉均严重受损，感觉性共济失调所有感觉均严重受损，感觉性共济失调 自主神经功能障碍自主神经功能障碍 电生理典型表现电生理典型表现 远端感觉诱发电位消失远端感觉诱发电位消失 运动诱发电位不受损运动诱发电位不受损 CSFCSF可有淋巴细胞及蛋白升高可有淋巴细胞及蛋白升高 晚期晚期MRIMRI可见小脑萎缩可见小脑萎缩亚急性运动神经病亚急性运动神经病淋巴瘤前角细胞变性、缺失，局部炎症亚急性起病，进行性加重下运动神经元瘫，肌力减弱，肌萎缩，腱反射消失及肌束震颤CSF正常MRI正常肌电图显示失神经病变，运动神经传导速度正常Lambert-Eaton肌无力综合征肌无力综合征小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、直肠癌、淋巴瘤运动神经末梢突触前膜电压敏感性钙通道丧失中年患者，男性多发亚急性起病，进行性加重，肌无力可早于发现肿瘤数年躯干肌、肩胛带、骨盆带及下肢肌群无力和病理性疲劳重复频率电刺激低频递减，高频递增治疗治疗 无特异性治疗无特异性治疗 血浆置换血浆置换 维生素维生素 皮质类固醇皮质类固醇 免疫抑制剂免疫抑制剂 部分患者在治疗原发肿瘤后部分患者在治疗原发肿瘤后PNSPNS症状明显缓解症状明显缓解