恶性淋巴瘤的研究ppt课件.ppt

恶性淋巴瘤分类研究进展恶性淋巴瘤分类研究进展泰山医学院附属医院肿瘤科张本华定义恶性淋巴瘤（恶性淋巴瘤（malignant lymphoma ML）是）是来源于淋巴网状组织与免疫关系密切的恶性来源于淋巴网状组织与免疫关系密切的恶性肿瘤；肿瘤；是一组高度异质性的肿瘤；是一组高度异质性的肿瘤；主要发生于淋巴结，也可发生淋巴系统外的主要发生于淋巴结，也可发生淋巴系统外的器官如肺脏、肝脏、胃肠道和中枢神经系统器官如肺脏、肝脏、胃肠道和中枢神经系统等。等。2008年新的分类年新的分类2008年WHO发布新的分类，与2001年WHO分类比较，淋巴瘤的分类更频繁复杂了。除了霍奇金淋巴瘤、组织细胞肿瘤、树突状细胞肿瘤、肥大细胞增生性疾病外，仅非霍奇金氏淋巴瘤就分为60多个类型。这对血液病理学家和肿瘤血液科临床医师来说，如何正确的诊断和治疗淋巴瘤，是一个新挑战。分类依据分类依据是形态学免疫组织化学分子生物学回顾淋巴瘤研究的历史，早年对非霍奇金淋巴瘤的认识和分类非常简单，基本框架为：结节型淋巴瘤(巨滤泡性淋巴瘤)弥漫型淋巴瘤小细胞性(淋巴细胞性淋巴瘤)大细胞性(淋巴母细胞瘤)霍奇金病的组织学分型（霍奇金病的组织学分型（Rye会议，会议，1966）非霍奇金淋巴瘤的组织学分类非霍奇金淋巴瘤的组织学分类（Rappaport，1966）功能分类（功能分类（Lukes 和和Collins,1975）U细胞型、细胞型、T细胞型、细胞型、B细胞型；细胞型；是依免疫学分型为基础，反映了对淋巴细胞功是依免疫学分型为基础，反映了对淋巴细胞功能及类型认识的进步；能及类型认识的进步；需要一定的设备和技术条件；需要一定的设备和技术条件；Kiel分类（德国，分类（德国，1978）低度恶性低度恶性 B 细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，淋巴浆细胞性，生发中心母细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，淋巴浆细胞性，生发中心母/生发中心细胞性。生发中心细胞性。T 细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，小曲核细胞性，血管免疫母细胞型淋巴瘤：淋巴细胞性，小曲核细胞性，血管免疫母细胞淋巴结病样，区淋巴瘤，多形性小细胞性。细胞淋巴结病样，区淋巴瘤，多形性小细胞性。高度恶性高度恶性 B 细胞型淋巴瘤：生发中心母细胞性，免疫母细胞性，大细细胞型淋巴瘤：生发中心母细胞性，免疫母细胞性，大细胞胞 间变性，间变性，Burkitt淋巴瘤，淋巴母细胞性。淋巴瘤，淋巴母细胞性。细胞型淋巴瘤：多形性大中型细胞性，免疫母细胞性，大细胞型淋巴瘤：多形性大中型细胞性，免疫母细胞性，大细胞间变性，淋巴母细胞性。细胞间变性，淋巴母细胞性。非霍奇金淋巴瘤的国际工作分型非霍奇金淋巴瘤的国际工作分型(IWF，1982)恶性程度病理组织学特点低度A小淋巴细胞型(可伴浆细胞样改变)B滤泡性小裂细胞型C滤泡性小裂细胞与大细胞混合型中度D滤泡性大细胞型E弥漫性小裂细胞型F弥漫性小细胞与大细胞混合型G弥漫性大细胞型H免疫母细胞型高度I淋巴母细胞型(曲折核或非曲折核)J小无裂细胞(Burkitt或非Burkitt淋巴瘤)其他毛细胞型、皮肤T细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分型1982年以美国NCI牵头组织欧洲和美国多位病理学和临床专家讨论研究，提出了“恶性淋巴瘤工作分型”(WoringFormulation)，原意是各家分类体系很难比较其优劣，因此提出一个工作分型作为互相传译的工具。但自工作分型提出后，多数学者直接运用此一分型体系并沿用多年，对恶性淋巴瘤的统一命名和国际交流起到重大的推动作用。“工作分型”虽然简单明了，易于掌握，但自1982年沿用十多年后，大多数学者认为它存存较大缺陷，既不能阐明细胞的来源(源自B细胞或T细胞)，又不能涵盖许多临床所见的病例。因此，以欧洲和美国专家为主(实际上也有少数亚洲学者参加)经过大系列病例研究和讨论，于1997年发表了“欧美改良分型”或称REAL分型(RevisedEuropeanandAmericanLymphomaclassification)。经过几年的临床试用趋于成熟后，于2001年由WHO发布了淋巴瘤2001年分型。“欧美改良分型欧美改良分型”(REAL分型分型,1997)惰性淋巴瘤（低危）惰性淋巴瘤（低危）滤泡性淋巴瘤（I、II级中危III级）结外边缘区B细胞淋巴瘤MALTomaB慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤结内边缘区B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤（中危）侵袭性淋巴瘤（中危）弥漫性大B淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤纵隔大B细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤（高危）高度侵袭性淋巴瘤（高危）Burkitts淋巴瘤前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤其他淋巴瘤其他淋巴瘤REAL分型开始发布时，由于远比工作分型复杂，而且种类显著增多(非霍奇金淋巴瘤约30多种类型)，曾遭到不少临床医师的质疑或反对，认为如此复杂的分类，其可行性值得怀疑。至2001WHO正式发布时，特别是迄今经过约10年的临床应用实践，证明此分型系结合临床、形态学、表型和基因学特征，其所列的各个类型的确属于独特的不同疾病实体，各有其独特的临床规律并基本上有利于指导治疗，故已得到普遍的接受。WHO2008分型在2001年分型的基础上更加复杂化，类别几乎又翻了番，应如们解读?临床可行性如何?是否能得到病理学家和临床医师的认可?综观WHO2008分类，虽然类型几乎翻番，但整体上仍分为B细胞肿瘤、T细胞肿瘤和NK细胞肿瘤三大类。但在各类别中，又增加了许多亚型或变异型。以临床最常见的弥漫大B绑胞淋巴瘤来说，WHO2008分类又分出以下亚型：原发于纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤血管内弥漫大B细胞淋巴瘤富含T细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤渗出性弥漫大B细胞淋巴溜原发性表皮弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经原发性弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关弥漫大B细胞淋巴瘤未分型B细胞淋巴瘤(向于弥漫大B型与Bukitt型之间)等等。如此复杂分型的可行性及合理性，也像如此复杂分型的可行性及合理性，也像REAL分型一样，应通过临床应用实践的检验。最分型一样，应通过临床应用实践的检验。最为关键的是，这些众多的亚型或变异型，究为关键的是，这些众多的亚型或变异型，究竟仅仅是病理医师在诊断中发现的形态学变竟仅仅是病理医师在诊断中发现的形态学变异，还是确有各自不同发展规律和治疗反应异，还是确有各自不同发展规律和治疗反应的的Disease Entity。如果确属不同的。如果确属不同的Disease Entity，则不论多么繁复，分别列型就确有其，则不论多么繁复，分别列型就确有其必要。不同亚型是否属于不同的必要。不同亚型是否属于不同的Disease Entity，最终决定于各亚型是否具有不同的基，最终决定于各亚型是否具有不同的基因异常。因异常。目前初步研究认为，弥漫大目前初步研究认为，弥漫大B淋巴瘤淋巴瘤(DLBCL)确实确实具有基因异质性。高达具有基因异质性。高达50%的的DLBCL存在染色体存在染色体易位，这些染色体易位可能各不相同。不同的体细易位，这些染色体易位可能各不相同。不同的体细胞基因突变可产生不同的融合基因。例如：原发于胞基因突变可产生不同的融合基因。例如：原发于纵隔的纵隔的DLBCL往往具有特异性的基因异常，如含往往具有特异性的基因异常，如含有有JAK2(9q16)和和REL(2p16)位点的位点的9q及及2p染色体染色体异常。目前对淋巴瘤的基因谱和分子信号研究还很异常。目前对淋巴瘤的基因谱和分子信号研究还很不充分。可以预期，通过对淋巴瘤深入的基因组学不充分。可以预期，通过对淋巴瘤深入的基因组学研究，将为其亚型分类作出更清晰的了解。研究，将为其亚型分类作出更清晰的了解。WHO2008分类极可能确实反映了淋巴瘤不同的基因异常而区分的复杂分类。我们应该积极学习该新的分类体系，并积累资料，逐渐了解各不同型别的临床发展规律，为淋巴瘤的个体化治疗，从而提高总体疗效而努力探索。我国淋巴瘤的另一特点，是T细胞淋巴瘤及NK细胞淋巴瘤所占比例高于西方同家，因此，对T细胞和NK细胞淋巴瘤的诊断与治疗应有更多的关注。过去，对T/NT细胞淋巴瘤的诊治缺乏经验，在NCCN的Guideline中全为空白，去年开始，已列入T细胞淋巴瘤的临床指南。本专辑主要讲解了B细胞淋巴瘤及相关疾病的治疗进展。读者在本专辑讨论的内容外，也应该关注T/NK细胞的研究进展。2001年年WHO淋巴瘤分类非霍奇金恶淋巴瘤分类非霍奇金恶性淋巴瘤（性淋巴瘤（NHL）B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤1、前驱B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）2、B-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)3、B-前淋巴细胞白血病（B-PLL）4、淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）5、脾边缘区B细胞淋巴瘤，+/-绒毛状淋巴细胞（SMZL）6、毛细胞白血病（HCL）7、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（PCM/PCL）8、MALT型节外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL）9、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，+/-单核细胞样B细胞（MZL）10、滤泡淋巴瘤（FL）11、套细胞淋巴瘤（MCL）12、弥漫性大细胞淋巴瘤（DLBCL）13、伯基特淋巴瘤（BL）T/NK细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤1、前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）2、母细胞性NK细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）4、颗粒淋巴细胞白血病（T-LGL）5、侵袭性NK细胞白血病（ANKCL）6、成人T细胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）7、节外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）8、肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL）9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病/赛塞里(Sezary)综合征(MF/SS)12、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性皮肤型13、周围T细胞淋巴瘤(PTL)14、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITCL)15、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B细胞,原发性全身型霍奇金淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤（HL）分类）分类1、结节性淋巴细胞为主HL2、经典型霍奇金淋巴瘤（1）、淋巴细胞为主型（LP）（2）、结节硬化型（NS）（3）、混合细胞型（MC）（4）、淋巴细胞消减型（LD）2008年年WHO淋巴瘤新分类淋巴瘤新分类 一、前驱肿瘤（一、前驱肿瘤（PRECURSOR NEOPLASMS）1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤（BLASTICPLASMACYTOIDDENDRITICCELLNEOPLASM），以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。2、谱系未定的急性白血病（ACUTELEUKEMIASOFAMBIGUOUSLINEAGE）急性未分化白血病（Acuteundifferentiatedleukaemia，AUL)混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常（Mixedphenotypeacuteleukaemia，MPAL)(+/-recurrentgeneticabnormalities)二、前驱淋巴性肿瘤（二、前驱淋巴性肿瘤（PRECURSOR LYMPHOID NEOPLASMS）1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型（BLymphoblasticLeukaemia/Lymphoma,nototherwisespecified）2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常（Blymphoblasticleukaemia/lymphomawithrecurrentgeneticabnormalities）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22)(q34;q11.2);BCR/ABL（B-lymphoblasticleukaemia/lymphomawitht(9:22)(q34;q11.2);BCR/ABL）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLLrearranged，（Blymphoblasticleukaemia/lymphomawitht(v;11q23);MLLrearranged）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23);MLLrearranged(ETV6-RUNX1)，（Blymphoblasticleukaemia/lymphomawitht(v;11q23);MLLrearranged(ETV6-RUNX1)）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体（Blymphoblasticleukaemia/lymphomawithhyperdiploidy）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体（Blymphoblasticleukaemia/lymphomawithhypodiploidy(HypodiploidALL)）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)，（Blymphoblasticleukaemia/lymphomawitht(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)）B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3);(E2A-PBX1;TCF3/PBX1)，（Blymphoblasticleukaemia/lymphomawitht(1;19)(q23；p13.3);(E2A-PBX1;TCF3/PBX1)）3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-lymphoblasticleukaemia/lymphoma）三、成熟三、成熟B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤2、B-前淋巴细胞性白血病3、脾边缘带淋巴瘤4、毛细胞白血病5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类6、淋巴浆细胞淋巴瘤7、重链病8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤11、滤泡性淋巴瘤胃肠道滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤“原位”滤泡性淋巴瘤12、结内边缘带B细胞淋巴瘤13、套细胞淋巴瘤14、弥漫大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤脓胸相关淋巴瘤慢性骨髓炎相关淋巴瘤植入物相关淋巴瘤原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤样肉芽肿原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型浆母细胞性淋巴瘤原发渗漏性淋巴瘤ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤15、伯基特淋巴瘤16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤四、成熟T/NK细胞淋巴瘤1、T前淋巴细胞白血病2、T大颗粒淋巴细胞白血病3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患4、侵袭性NK细胞白血病5、成人T细胞白血病/淋巴瘤6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）种痘水疱病样淋巴瘤7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型8、肠病相关T细胞淋巴瘤9、肝脾T细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤11、蕈样霉菌病12、赛塞里综合征13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤五、霍奇金淋巴瘤1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤2、经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型淋巴丰富型混合细胞型淋巴细胞消减型AnnArborcolswolds分期分期侵犯范围I病变涉及一个淋巴结区(1)或一个淋巴组织（如脾、胸腺、咽淋巴环）或一个淋巴结外部位(IE)II病变涉及膈肌一侧的二个或更多的淋巴结区(II)(如纵隔是一个部位，肺门淋巴结如果双侧受侵是两个部位)；涉及的解剖部位数目应探明(如II2)III病变涉及膈肌两侧的淋巴结区(III)，III1：有或没有脾门、腹腔或门脉区淋巴结受侵III2：有主动脉旁、髂部、肠系膜淋巴结受侵 侵犯琳巴结(s)以外的部位A：无症状B：无其他解释的发热、盗汗、体重减轻(6个月内下降10以上)x：巨块病变纵隔的1/3淋巴结肿块最大直径超过10cmCS：临床分期。Ps：病理分期。E局限性孤立的结外病变，不包括肝和骨髓只有一个部位的病变(IE)侵犯邻近的淋巴结(IIE或IIIE)