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妇科肿瘤相关静脉血栓栓塞预防及循证依据温馨声明1.本人与课件中所涉及本人与课件中所涉及的商业单位及产品无的商业单位及产品无经济联系；经济联系；2.课件中所阐述观点仅课件中所阐述观点仅代表个人认知基础上代表个人认知基础上的学术立场；的学术立场；案例赏析2010年年12月月5日，原告刘日，原告刘XX因子宫因子宫颈癌在被告安徽省怀远县颈癌在被告安徽省怀远县X医院处入院医院处入院治疗。治疗。2010年年12月月7日，被告为原告日，被告为原告行宫颈癌根治术，行宫颈癌根治术，2010年年12月月23日，日，原告住院治疗原告住院治疗18天出院。天出院。2010年年12月月28日，原告因日，原告因“子宫手术子宫手术后后20天，左下肢肿痛天，左下肢肿痛15天天”到蚌埠医到蚌埠医学院附属医院住院治疗学院附属医院住院治疗10天，扣除新天，扣除新农合报销的部分，原告支付医疗费用农合报销的部分，原告支付医疗费用共计共计18102.29元。最后诊断，原告病元。最后诊断，原告病情为情为“左下肢深静脉血栓形成左下肢深静脉血栓形成”。根据原告申请，审理法院依法委托安根据原告申请，审理法院依法委托安徽求实司法鉴定中心对原告的伤残进徽求实司法鉴定中心对原告的伤残进行等级鉴定，结论为行等级鉴定，结论为:原告手术后出现原告手术后出现左下肢深静脉血栓形成，现遗留左下左下肢深静脉血栓形成，现遗留左下肢活动功能部分受限，相当于肢活动功能部分受限，相当于道标道标十级伤残。十级伤残。被告不服鉴定结论，申请法院依法委托安被告不服鉴定结论，申请法院依法委托安徽求实司法鉴定中心对被告怀远县徽求实司法鉴定中心对被告怀远县X医院对医院对刘刘XX的诊疗行为是否存在过错、其损害结的诊疗行为是否存在过错、其损害结果是否存在因果关系进行鉴定，结论为果是否存在因果关系进行鉴定，结论为:怀怀远县远县X医院对患者刘医院对患者刘XX的诊断明确，具有的诊断明确，具有手术指征，术式选择可行，其诊疗无过错；手术指征，术式选择可行，其诊疗无过错；刘刘XX左下肢深静脉血栓形成可能与其自身左下肢深静脉血栓形成可能与其自身疾病及医方的手术都有一定的因果关系，疾病及医方的手术都有一定的因果关系，其损伤与疾病系其损伤与疾病系“临界型临界型”因果关系，其因果关系，其损伤参与度拟为损伤参与度拟为45-55%，参考均值为，参考均值为50%。法院审理认为，被告怀远县X医院虽然对患者刘XX诊断明确，术式选择可行，诊疗无过错，但因原告刘XX左下肢深静脉血栓形成和被告怀远县X医院的手术存在着“临界型”因果关系，其对原告要求赔偿的各项损失依法应该承担与其过错相当的责任。诊疗手术无过错血栓形成仍担责结合本案的实际情况，法院酌定以结合本案的实际情况，法院酌定以50%为为宜。故对刘宜。故对刘XX要求被告承担赔偿责任的诉要求被告承担赔偿责任的诉讼请求，法院予以支持。原告刘讼请求，法院予以支持。原告刘XX的损失的损失经计算合计为经计算合计为93143.79元。被告怀远元。被告怀远X医院医院应该赔偿应该赔偿46571.90元。最终法院判决元。最终法院判决:被告被告怀远县怀远县X医院于本判决生效之日起医院于本判决生效之日起10日内赔日内赔偿原告医疗费、护理费等损失合计偿原告医疗费、护理费等损失合计46571.90元。元。概述1865年，法国年，法国Armand Trousseau 观察到一例疑诊为恶性疾病、有胃肠道症状的患观察到一例疑诊为恶性疾病、有胃肠道症状的患者伴有游走性血栓性静脉炎，者伴有游走性血栓性静脉炎，6个月后诊断为胃癌。这一观察结果在之后研究中得以个月后诊断为胃癌。这一观察结果在之后研究中得以证实，并被称为证实，并被称为Trousseau综合征综合征，从而确定了恶性肿瘤与，从而确定了恶性肿瘤与VTE之间的关系之间的关系ArmandTrousseauMD肿瘤相关肿瘤相关VTE肿瘤与VTE流行病学在所有在所有VTE中中:约约 20%发生于肿瘤患者发生于肿瘤患者VTE 提示患者可能患有隐匿性肿瘤提示患者可能患有隐匿性肿瘤10%特发性特发性VTE的患者的患者2年内发现肿瘤年内发现肿瘤所有肿瘤患者中所有肿瘤患者中:15%发生有症状的发生有症状的VTE约约50%进行尸体解剖的肿瘤病人患有进行尸体解剖的肿瘤病人患有 VTE20%的肿瘤患者反复发生特发性的肿瘤患者反复发生特发性VTE25%的肿瘤患者发生双侧的肿瘤患者发生双侧DVT与未患肿瘤的与未患肿瘤的VTE患者相比患者相比:新发，复发新发，复发VTE风险高风险高使用抗凝药物出血风险高使用抗凝药物出血风险高死亡风险高死亡风险高Lee AY.Circulation.2003.合并VTE的癌症患者死亡率大幅升高Lee AY.Circulation.2003.0204060801001201401601800.000.000.200.401.000.800.60DVT/PEandMalignantDiseaseMalignantDiseaseDVT/PEOnlyNonmalignantDiseaseNumberofDaysP ProbabilityofDeathLevitan N,et al.Medicine 1999;78:285肿瘤发生的部位与VTE风险妇科肿瘤与VTERIETE Registry,2474 women with cancer and acute VTE.During 30-day study period,329(13%)died.Of them,71(2.9%)died of PE,22(0.9%)died of bleeding.Javier Trujillo-Santos et al.Thrombosis Research.2010;127 Suppl.3(2011)S1-S4妇科肿瘤患者与VTE-卵巢癌A.O.Rodriguez et al.Gynecologic Oncology 105(2007)784-790妇科肿瘤患者与VTE-卵巢癌Japan,2004-2007,72consecutivepatientswithepithelialovariancancer.DVT:25%,PE:11.1%(confirmedbyultrasoundorCT)T Satoh et al,British Journal of Cancer,2007,97:1053-1057接受化疗的卵巢癌患者与VTEGermany,1995-2002,2,743patientswithAOCinthreeprospectivelyrandomizedtrialsonplatinumpaclitaxel-basedchemotherapyafterprimarysurgery.妇科肿瘤患者与VTE-子宫内膜癌Lisa L et al.J Reprod Med 2009;54:133-13829例子宫内膜透明细胞癌患者,10人(34.5%)发生VTE.妇科肿瘤患者与VTE-宫颈癌Lancet Oncol 2008;9:54-60DVT:2-7%PE:0.5-10%DVT:0-17%PE:1-8%手术患者VTE:13-38%放疗患者放疗患者接受Epo治疗肿瘤患者血栓形成的机理1.肿瘤和凝血系统的相互作用肿瘤和凝血系统的相互作用肿瘤本身的促血栓形成机制肿瘤本身的促血栓形成机制凝血系统对肿瘤生长和发展的影响凝血系统对肿瘤生长和发展的影响抗凝药物对肿瘤生长和发展的影响抗凝药物对肿瘤生长和发展的影响2.流行病学显示的患者血栓栓塞的危险因素与肿瘤流行病学显示的患者血栓栓塞的危险因素与肿瘤卧床卧床手术手术药物治疗（化疗，激素治疗）药物治疗（化疗，激素治疗）放疗放疗中心静脉置管中心静脉置管Lee AY.Circulation.2003.发病机制高凝状态高凝状态血液淤滞血液淤滞血管壁损伤血管壁损伤肿瘤相关：肿瘤相关：促凝因子促凝因子细胞因子细胞因子促凝反应促凝反应肿瘤相关：肿瘤相关：卧床卧床体弱体弱瘤栓瘤栓肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤相关：肿瘤相关：直接侵蚀直接侵蚀中心静脉置管中心静脉置管抗癌损伤内皮抗癌损伤内皮细胞因子损伤内皮细胞因子损伤内皮卧床血液淤滞 静脉粗大，压力低，流速慢，剪切应静脉粗大，压力低，流速慢，剪切应力低，不易导致血小板激活。局部血力低，不易导致血小板激活。局部血流淤塞在静脉血栓形成中起重要作用，流淤塞在静脉血栓形成中起重要作用，血管损伤多为诱因。深静脉血栓形成血管损伤多为诱因。深静脉血栓形成过程首要为血小板介入下的凝血酶形过程首要为血小板介入下的凝血酶形成，血小板不是血栓形成的首要原因。成，血小板不是血栓形成的首要原因。吴新民，围术期深静脉血栓形成吴新民，围术期深静脉血栓形成AY.Circulation.2003.手术综合因素血管血管损伤损伤静脉穿刺手术操作体位压迫止血带血液血液淤滞淤滞术前活动减少术中麻醉静止不动术后制动长期卧床高凝高凝状态状态手术创伤应激反应严重感染，骨水泥的热效应化疗，激素治疗抗凝因子的减少（含AT-III,蛋白S,C）药物、射线所致血管内皮损伤肿瘤坏死释放的促凝因子和细胞因子血细胞（红细胞、白细胞、血小板）过多，血黏度增加（药物所致）BirenSaraiya:managementofvenousthromboembolismandthepotentialtoimpactoverallsurvivalinpatientswithcancer.Pharmacotherapy2009;29(11):1344-1356肿瘤治疗药物Biren Saraiya:management of venous thromboembolism and the potential to impact overall survival in patients with cancer.Pharmacotherapy 2009;29(11):1344-1356左旋门冬酰胺酶贝伐单抗贝伐单抗沙利度胺沙利度胺来那度胺来那度胺放疗，中心静脉置管Paul C Winter.Hematological Oncology 2006;24:126-133内皮损伤内皮损伤？炎症因子应答炎症因子应答肿瘤和凝血系统的相互反馈1.NicoleM.JournalofClinicalOncology2009;27(29):4902-19112.PaoloP.Lancet2005;6:401-4103.AY.Circulation.2003.肿瘤细胞肿瘤细胞凝血系统凝血系统生长生长侵蚀侵蚀转移转移新生血管新生血管促凝促凝纤溶抗纤溶纤溶抗纤溶生长因子生长因子细胞因子细胞因子肿瘤患者慢性高凝状态的机制NicoleM:Impactofvenousthromboembolismandanticoagulationoncancerandcancersurvival.Journalofclinicaloncology27(29):4902-4911,2009高凝状态和肿瘤进展Lee AY.CirculatiFalanga A.Haemostasis 1998;28:50-60Nicole M.Journal of Clinical Oncology2009;27(29):4902-1911Paul C Winter.Heamtological Oncology 2006;24:126-133Paolo P.Lancet 2005;6:401-410风险评估一般性患者风险因素一般性患者风险因素肿瘤进展期肿瘤进展期肿瘤肿瘤晚期晚期风险更高的癌症类型：风险更高的癌症类型：膀胱癌膀胱癌;脑瘤脑瘤;妇妇科恶性肿瘤科恶性肿瘤;肺癌肺癌;淋巴淋巴瘤瘤;骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病;胰腺癌胰腺癌;胃癌胃癌;睾丸睾丸癌癌局部大面积淋巴结局部大面积淋巴结受累受累伴血管伴血管受受压压家族性和家族性和/或获得性高凝状态或获得性高凝状态(包括妊娠包括妊娠)内科合并症：感染、肾病、肺病、充血内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞症性心力衰竭、动脉血栓栓塞症体力状态差体力状态差高龄高龄肿瘤患者的肿瘤患者的VTEVTE风险因素风险因素具具以下以下附加附加因素，因素，接受接受化疗化疗时时VTE高风险患者高风险患者肿瘤进展期肿瘤进展期血小板计数血小板计数300109/LWBC10109/L血红蛋白血红蛋白1.6 g/dL1.6 g/dL进展性进展性高粘状态高粘状态风险评估肿瘤患者相关VTE风险因素危险因素VTE发生率手术2040中心静脉置管321无行动能力14化疗810激素治疗2肿瘤治疗相关肿瘤治疗相关VTE风险风险Hillen Ann Oncol 2000 诊断：风险评估(CapriniVTE风险评估模型)风险评分分年年龄41-60（岁）肥胖（肥胖（BMI25）不明原因死不明原因死产，习惯性流性流产（3次），早次），早产伴有新生儿毒血症或伴有新生儿毒血症或发育受限育受限妊娠期或妊娠期或产后（一月内）后（一月内）口服避孕口服避孕药或激素替代治或激素替代治疗卧床的内科患者卧床的内科患者炎症性炎症性肠病史病史下肢水下肢水肿静脉曲静脉曲张严重的肺部疾病，含肺炎（一月内）重的肺部疾病，含肺炎（一月内）肺功能异常，肺功能异常，COPD急性心肌梗塞急性心肌梗塞充血性心力衰竭（充血性心力衰竭（1月内）月内）败血症（血症（1月内）月内）大手大手术史（史（1月内）月内）其他高危因素其他高危因素1年年龄6174（岁）石膏固定（石膏固定（1月内）月内）患者需要卧床大于患者需要卧床大于72小小时恶性性肿瘤（既往或瘤（既往或现患）患）2风险评分分年年龄=75（岁）深静脉血栓深静脉血栓/肺栓塞史肺栓塞史血栓家族病史血栓家族病史肝素引起的血小板减少肝素引起的血小板减少HIT未列出的先天或后天血栓形成未列出的先天或后天血栓形成3脑卒中（卒中（1月内）月内）急性脊髓急性脊髓损伤（瘫痪）（）（1月内）月内）5病史相关因素病史相关因素手术患者VTE风险评估(CapriniVTE风险评估模型)实验室检查相关因素实验室检查相关因素风险评分抗心磷脂抗体阳性凝血酶原20210A阳性因子Vleiden阳性狼疮抗凝物阳性血清同型半胱氨酸升高3风险评分计划小手术1中心静脉置管腹腔镜手术（45分钟）大手术（45分钟）关节镜手术3选择性下肢关节置换术髋关节，骨盆或下肢骨折多发性创伤（1月内）5手术相关因素手术相关因素风险评分风险评分风险等级风险等级01低危2中危34高危=5极高危化疗患者VTE风险评估2008The American Society of Hematology风险评估（肺栓塞严重程度评分PESI）DonzeJ.ThromHaemost2008;100:943-948分分级分数分数30天全因天全因死亡率死亡率I12524.4%VTE预防住院住院出院后出院后/能走动高危肿瘤能走动高危肿瘤 NCCN2010住院住院外科手术外科手术化疗药物致化疗药物致VTE高危高危ASCO2007以上措施均需排除禁忌症及出血后实施以上措施均需排除禁忌症及出血后实施高高危危患患者者VTE病史病史老年（老年（60岁）岁）卧床卧床肿瘤转移肿瘤转移中性粒细胞减少中性粒细胞减少感染感染高高危危肿肿瘤瘤脑脑胰腺，胃肠道胰腺，胃肠道卵巢卵巢肾脏，膀胱肾脏，膀胱肺肺血液系统血液系统高高危危药药物物沙利度胺沙利度胺来那度胺来那度胺地塞米松地塞米松机械：机械：IPCGCS药物：药物：低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠华法林华法林肿瘤患者VTE的高危因素患者相关因素患者相关因素肿瘤相关因素瘤相关因素治治疗相关因素相关因素高高龄原原发肿瘤的部位（消化道、瘤的部位（消化道、脑、肺、生殖系、肺、生殖系、肾脏、血液）、血液）近期接受大手近期接受大手术肿瘤瘤正在住院正在住院并存疾病（肥胖、感染、并存疾病（肥胖、感染、肾脏疾病、疾病、肺部疾病、肺部疾病、动脉血栓栓塞）脉血栓栓塞）接受化接受化疗接受激素治接受激素治疗既往既往VTE病史病史目前或近期接受抗血管再生治目前或近期接受抗血管再生治疗化化疗前血小板数量增加前血小板数量增加诊断后的最初断后的最初3-6个月个月目前接受促目前接受促红细胞刺激因子治胞刺激因子治疗遗传性致栓基因突性致栓基因突变肿瘤近期瘤近期转移移留置中心静脉留置中心静脉导管管不同种类妇科手术后DVT危险分级低危低危DVT DVT 5%5%PE PE 0.1%0.1%中危中危DVT 5-20%DVT 5-20%PE PE 0.6%0.6%高危高危DVT 20-40%DVT 20-40%PE PE 2%2%人流人流术、刮、刮宫术经阴道子阴道子宫切除切除术经腹子腹子宫切除切除术前庭大腺炎手前庭大腺炎手术腹腔腹腔镜下子下子宫切除切除术宫颈锥切切术取卵取卵术、生育、生育镜术腹腔腹腔镜手手术时间大于大于60min60min盆腔盆腔脏器脱垂手器脱垂手术经阴道尿道无阴道尿道无张力力悬吊吊术诊断性腹腔断性腹腔镜癌症手癌症手术（子（子宫、宫颈、卵巢）、卵巢）腹腔腹腔镜手手术时间小于小于60min60min乳腺癌手乳腺癌手术良性乳腺手良性乳腺手术腹腔腹腔镜探探查术FirstRuleforVenousThromboembolism“Provideprotectiontothepatientwithoutharmingthepatient”“保护患者保护患者 没有伤害没有伤害”DVT和PE预防的临床实践指导意见：简化工具药物预防药物预防:LDUH:5000Usqq12h(bid,nottid)LDUH:5000Usqq12h(bid,nottid)低分子肝素低分子肝素:选择一种药物，一天选择一种药物，一天2 2次或次或1 1次应用，次应用，对于较高出血风险患者，应用对于较高出血风险患者，应用“低剂量低剂量”的安全抗的安全抗凝方案。凝方案。机械预防机械预防:如果可行，应用便携式可记录如果可行，应用便携式可记录IPCIPC否则，可应用常规否则，可应用常规IPCIPC 可回收可回收IVCIVC滤器滤器基于实际专业经验、技术条件以确保可回收基于实际专业经验、技术条件以确保可回收临床方案：分层预防1.1.低度风险低度风险IPCIPC，LMWHLMWH、LDUHLDUH或安全的低剂量新型口服抗凝药物或安全的低剂量新型口服抗凝药物2.2.中度风险中度风险低分子肝素低分子肝素 oror安全剂量的新型抗凝口服药物安全剂量的新型抗凝口服药物3.3.高度风险高度风险(短期或者长期短期或者长期)低分子肝素或安全剂量新型口服抗凝药低分子肝素或安全剂量新型口服抗凝药住院期间加用住院期间加用 IPC,IPC,如果持续高危，院外继续应用如果持续高危，院外继续应用4.4.抗凝药物绝对或相对禁忌抗凝药物绝对或相对禁忌应用应用IPC;IPC;如较高风险应用可回收如较高风险应用可回收 IVCIVC滤器，后期回收滤器，后期回收;如抗凝禁忌缓解如抗凝禁忌缓解,出血风险降低加用抗凝药物出血风险降低加用抗凝药物Safety BleedingEfficacyManagement“The best interest of the patient is the only interest to be considered”Dr.William J.MayoVTE抗凝药物治疗的管理目标抗凝药物治疗的管理目标中国肿瘤患者VTE预防推荐对于无抗凝禁忌的所有肿瘤对于无抗凝禁忌的所有肿瘤住院患者住院患者或临或临床疑似肿瘤患者床疑似肿瘤患者(若患者的活动量不足以减若患者的活动量不足以减少静脉血栓栓塞症的危险或属于静脉血栓少静脉血栓栓塞症的危险或属于静脉血栓栓塞高危患者栓塞高危患者)，应进行预防性抗凝。预防，应进行预防性抗凝。预防性抗凝应贯穿性抗凝应贯穿整个住院期间整个住院期间。对高危肿瘤。对高危肿瘤患者预防性抗凝延至患者预防性抗凝延至4周周。高危肿瘤高危肿瘤非住院患者非住院患者进行进行VTE的预防性治疗：的预防性治疗：骨盆手术后患者骨盆手术后患者有有VTE既往史的肿瘤患者包含下列危险因素既往史的肿瘤患者包含下列危险因素麻醉时间麻醉时间2小时小时晚期肿瘤晚期肿瘤卧床休息卧床休息4天天患者年龄患者年龄60岁岁对于接受高凝化疗方案的患者，也应考虑预防对于接受高凝化疗方案的患者，也应考虑预防性抗凝性抗凝肿瘤相关VTE治疗抗凝禁忌？出血风险？PESI评分临床、肿瘤评估影像检查实验室检查溶栓:u-PA,rt-PA手术：栓子切除（导管或手术）LMWH首选首选UFH,Fondaparinux可选可选DVT3-6月月PE 6-12月月VKA:INR2抗凝禁忌抗凝失败栓子位置（静脉）:腘，腓肠，股，骶，盆腔，下腔，肺适时评适时评估估抗凝治抗凝治疗疗溶栓溶栓手术手术IVC滤器滤器NCCN-2010ASCO-2007中国肿瘤患者VTE治疗推荐一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗可选普通肝素（可选普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠），或低分子肝素皮下注射或磺达肝癸钠如选华法林长期用药，应有至少如选华法林长期用药，应有至少5-7天过渡期，联用抗凝药物天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2DVT肿瘤患者应接受肿瘤患者应接受3-6个月以上的低分子肝素或华法林治疗个月以上的低分子肝素或华法林治疗合并合并PE的患者应接受的患者应接受6-12个月以上的治疗个月以上的治疗下列情况推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：下列情况推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTE的预防治疗的预防治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗肿瘤进展或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗小结肿瘤患者是肿瘤患者是VTE高危人群高危人群肿瘤患者肿瘤患者VTE发生率有上升趋势发生率有上升趋势VTE的发生增加患者死亡的发生增加患者死亡全面评估患者全面评估患者VTE风险风险规范预防、治疗规范预防、治疗VTE平衡平衡VTE防治的获益和风险防治的获益和风险减少不良事件提高患者生存质量延长患者生存时间 山山东大大学学齐鲁医医院院妇科科