多发性硬化药物治疗研究进展.ppt

多发性硬化临床治疗进展目 录CONTENTS1234概念急性期治疗缓解期治疗中医治疗1概念一种中枢神经脱髓鞘疾病 多发性硬化是一种中枢神经系统和免疫有关的脱髓鞘疾病，导致视神经病变、平衡失调、肢体无力、智力减退、失语、甚至是瘫痪，严重危害患者健康，降低其生活质量。国内缺乏近年有关多发性硬化的流行病学调查，香港地区在2002年的发病率为0.77/10万，低于全球水平，在欧美地区，其发病率高达30/10万人，首发症状最常见的是视神经损害，活动性障碍及残疾。1概念发病机制未明 一些观点认为，外周血中髓鞘特异性的 T细胞激活，借助黏附分子透过血脑屏障进入中枢神经系统，在抗原提呈细胞(APC)的作用下，再次激活并分Th1 型细胞因子 y干扰素和肿瘤坏死因子-，同时与外周血 B 细胞分泌的自身抗体共同参与中枢神经系脱髓鞘病变。这在实验性自身免疫性脑脊髓炎模型(EAE)中得到了部分证实。随着 MS反复发生，可导致不可逆的神经损伤和功能残疾。反反复复，迁延不愈。2急性期治疗甲基维生素B12糖皮质激素免疫球蛋白糖皮质激素是治疗多发性硬化的首选药物，能抑制炎症反应，减轻水肿。规律的激素治疗可以改善患者长期预后。但是长期用药可以导致高血压、青光眼、白内障、骨质疏松和糖尿病等不良反应。故要糖皮质激素多用于多发性硬化的急性期。IVIg含有抗特异型抗体，可通过多种途径对免疫系统进行调节，中和循环系统的髓鞘蛋白的自身抗体；结合到B细胞的表面受体，减少抗体的生产，封闭巨噬细胞Fc受体，抑制巨噬细胞吞噬髓鞘，从而达到治疗的目的。虽然血浆置换可清除循环中特异性免疫活性物质和淋巴细胞，但是血浆置换的效果欠佳。因此血浆置换并不是多发性硬化急性发作的治疗首选，当其它治疗方法效果不佳时，才建议尝试血浆置换。血清维生素B12水平与MS具有相关性，维生素B12的缺乏可能在MS的病理过程中发挥作用。我国已有医生用大剂量甲基维生素B12作为免疫抑制治疗急性期多发性硬化的辅助治疗。血浆置换疗法在多发性硬化发病初的3个月内采用IVIG治疗患者效果显著，但是对缓解期患者的疗效甚微。有研究发现加强应用免疫球蛋白可以有效降低多发性硬化症的复发率，并可以有效减少糖皮质激素的用量。缓解期治疗3-又称MS的疾病修正治疗缓解期的治疗旨在延缓疾病进展，促进神经组织的修复，延长缓解期时间，防止或减少功能残疾，故又称为 MS 的疾病修正治疗目前经批准的疾病修正治疗药物分别为：4种干扰素（IFN-）制剂、醋酸格拉替雷（GA）、芬戈莫德、米托蒽醌（MA）、那他珠单抗（NA）、特立氟胺（TFN）、富马酸二甲酯（DMF）。3缓解期治疗一线用药：IFN-制剂与GA 1.IFN-是一种由淋巴细胞、单核细胞产生的细胞因子，是一种免疫调节剂，可对免疫反应的多个环节进行调控：（1）IFN-可以影响树突状细胞的抗原提呈功能;同时也可改变CNS内APCs(单核细胞、小胶质细胞)的功能，减少其将髓鞘特异性抗原提呈给T细胞，避免激活T细胞而产生免疫应答。（2）T细胞是IFN-主要的作用位点，IFN-可促使Th1细胞向Th2细胞转换;增加调节性T细胞的数量，抑制Th17细胞的分化;诱导Th17细胞凋亡，从而对免疫反应起到负性调控作用。同时可以减少促炎因子的产生，如肿瘤坏死因子、IL-17，增加抗炎因子的产生。另外INF-可降低对血脑屏障具有破坏作用的基质金属蛋白内切酶(MMP)的活性，保护血脑屏障的完整性，从而阻止T细胞进人CNS。3缓解期治疗接上（3）IFN-对B细胞的作用，一方面降低B细胞MHC-II类分子表达，减弱其抗原提呈作用;另一方面增加抗炎因子IL-10,TGF-的分泌。（4）体外试验发现，IFN-还可干扰CD4+T细胞氧化磷酸化基因的表达及线粒体的功能，从而减少细胞内ATP的产生，干扰细胞的能量代谢。INF-常见不良反应包括注射部位的刺激症状、流感样症状、白细胞减少、肝酶升高、产生抗INF-中和抗体(Nabs)。Nabs会影响治疗效果，故抗体阳性者，需考虑换药。3缓解期治疗醋酸格拉替雷（GA）GA是由谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸等氨基酸残基组成的多聚混合物，其可对机体固有免疫和适应性免疫的多个环节进行调节:(1)GA可与其他抗原肤竞争性结合APCs表面的MHCII类分子，从而改变APCs细胞（如树突状细胞、单核细胞）功能，抑制T细胞活化。(2)适应性调节性T细胞(iTreg)主要分泌IL-10,TGF-，这两种细胞因子皆以发挥免疫抑制作用见长。GA可以增加iTreg含量。(3)GA可诱导Th1细胞向Th2细胞转变，改变Th1/Th2细胞之间的平衡。同时经GA治疗的患者在外周血中可产生GA特异性T细胞，该细胞可穿过血脑屏障，进入CNS，分泌抗炎因子。(4)GA在重塑B细胞的功能、调节抗体和细胞因子的分泌方面发挥了独特的作用。(5)GA可诱导产生多种神经营养因子，可以起到营养神经细胞和神经胶质细胞，改善突触的可塑性，达到神经保护与促进髓鞘再生的作用。GA常见的不良反应是注射部位的刺激反应;注射后全身反应，如血管扩张、胸闷等。通常这些反应多轻微，极少需要处理或停药缓解期治疗3米托蒽醌(MA)是一种蒽环类抗肿瘤药物。MA可与细胞的DNA发生交叉连接，导致DNA链断裂，同时也可抑制DNA拓扑异构酶-II(TOPO-II)，抑制DNA的损伤修复，干扰DNA的结构和功能。基于其对细胞的这种非特异抑制作用，在MS患者中，可用于抑制T、B细胞和巨噬细胞的增殖。同时MA也具有免疫抑制作用，通过增加Treg的数量，调节外周血T淋巴细胞和可溶性炎症细胞因子(如IL-2、INF-y、TNF-a)的水平，从而到达抑制炎症反应和髓鞘损伤的作用。那他珠单抗(NA)MS的发病环节中，攻击髓鞘抗原成分的自身免疫细胞经活化后高表达整合素a41(VLA-4)，而血管内皮细胞高表达VLA-4的受体即VCAM-1，继而两者结合，T细胞进人CNS，引发一系列炎症反应。那他珠单抗作用机制复杂，但最主要的机制还是直接抑制淋巴细胞进人CNS到达炎症反应部位，从而防止病灶的形成。免疫抑制剂(米托蒽醌、那他珠单抗)缓解期治疗3鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种生物信号分子，与5种G蛋白偶联受体亚体(S1PR1-5)结合，具有多种生物活性，如免疫调节、炎症诱导等。芬戈莫德是非选择性的S1PR拮抗剂，可与淋巴细胞表面S1PR1结合，改变淋巴细胞的迁移，阻止淋巴细胞从淋巴结中释放，降低外周血中淋巴细胞的数量，同时可防止自身反应性T淋巴细胞进人CNS。特立氟胺是2012年经FDA批用于缓解期的新型口服药物，是抗类风湿关节炎药物来氟米特的一种活性代谢产物。二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)是嘧啶从头合成过程中的一种关键酶。特立氟胺能够竞争性结合DHODH的辅酶Q10结合位点，可逆性抑制DHODH的活性，从而阻断嘧啶核苷酸的合成，致使DNA合成障碍，因此抑制了自身反应性淋巴细胞的增殖。富马酸二甲酯（DMF）是2013年经FDA批准的另一种新型口服药物，是一种延胡索酸甲醋，早期曾用于银屑病的治疗。DMF治疗MS的机制目前不明，可能与其激活转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)有关。Nrf2是细胞防御氧化应激反应的重要转录因子，它可与抗氧化反应元件(ARE)结合，上调抗氧化蛋白的合成，增强细胞抗氧化能力。故DMF具有潜在的细胞，特别是神经细胞的保护作用。口服的DMTs(芬戈莫德、特立氟胺、富马酸二甲酯)3造血干细胞治疗造血干细胞移植治疗(HSCT)的原理是通过免疫重建，使多发性硬化对中枢神经系统免疫耐受，以达到治疗目的。虽然造血干细胞移植术比其它治疗方法更能改善患者的临床症状和MRI,但是造血干细胞移植术风险很大，若治疗或护理小当患者具有很高的病死率。因而造血干细胞移植只有在其他治疗手段无效的情况下才考虑应用。手术方式一般采用自体外周血干细胞移植(APBSCT)，因其操作简单，并发症少，造血和免疫恢复快。缓解期治疗4中医治疗中医治疗 中医理论体系根据多发性硬化的临床表将其多归属疹证、痹证、风痱、暗痱、眩晕、青盲、痉证、虚损、郁证和视瞻昏渺等，与肝、肾、脾三者的关系极为密切，病位位于心、脑、骨髓、筋脉、肌肉和耳目。患者主要分为湿热浸淫型、风痰瘀痹型、瘀血阻络型、气虚血瘀型、肝肾亏损型、脾胃虚损型和肾阳亏虚型等七型。研究指出采用专方专药(二黄汤、固髓通络汤、肌萎灵汤)等方法，中医药治疗MS的总有效率多数在85%以上。4展望展望 随着第一种DMTs(IFN-)1963年批准用于临床以来，DMT已经过了40余年的变迁和演变。目前国内尚无国产自主研发的DMTs上市，国家食品药品监督管理局(CFDA)先后批准引进了INF-1(利比)和INF-1b(倍泰龙)。但因治疗费用昂贵，在我国使用率低。虽然MS治疗药物种类较多，但是仍缺乏比较成熟的治疗方案。随着对DMTs药物作用机制的研究深入，更高效、更专一的治疗药物，将会是MS治疗的新选择。T H E END