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药物不良反应Adverse drug reaction本章要点掌握药物不良反应的定义和种类熟悉药物不良反应的影响因素熟悉药物不良反应的研究方法掌握药物不良反应的预防策略和措施了解药物不良反应的流行特征、报告和监测反应停反应停反应停反应停海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形海豹样畸形二硝基酚二硝基酚二硝基酚二硝基酚白内障白内障白内障白内障乙烯雌酚乙烯雌酚乙烯雌酚乙烯雌酚阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌阴道腺癌过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素过氨基甙类抗生素 耳聋耳聋耳聋耳聋蝮蛇抗栓酶致出血蝮蛇抗栓酶致出血环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎尼达尔加心律平致皮肤反应尼达尔加心律平致皮肤反应环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜一、基本概念药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除了意向性和意外性过量用药、用药不当所致的不良反应。药物不良事件(adverse drug event,ADE)药物治疗期间所发生的任何不利的临床事件，该事件并非一定与该药有因果关系。包含临床新出现的偶然事件及不良反应药药物不良反物不良反应应和和药药物不良事件的比物不良事件的比较较药物不良反应药物不良反应 药物不良事件药物不良事件反应性质反应性质有害、非期望的反应，不可避免有害、非期望的反应，不可避免不利的临床事件，部分可避免不利的临床事件，部分可避免用法用量用法用量正常用法、用量正常用法、用量不强调与用法、剂量的关系不强调与用法、剂量的关系因果关系因果关系有因果关系有因果关系未必有因果关系未必有因果关系用药行为用药行为不包括药物滥用和治疗错误不包括药物滥用和治疗错误包括常规使用、滥用、误用、包括常规使用、滥用、误用、药物相互作用等引起的各种不药物相互作用等引起的各种不良后果良后果药品质量药品质量合格药品合格药品合格或不合格药品合格或不合格药品风险责任风险责任不属医疗纠纷，不承担赔偿责任不属医疗纠纷，不承担赔偿责任其中一部分属医疗纠纷其中一部分属医疗纠纷不良反应的类型及特点类型 A型（量变型）B型（质变型）剂量相关性 有 无可预见性 有 无发生频率 高 低死亡率 低 高预防 调整剂量 避免用药治疗 调整剂量 停止用药 表现 过度作用 副作用 特异质反应 毒性作用 继发反应 变态反应 后遗效应 首剂效应 撤药反应 C型不良反应 是与药品本身的药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后是与药品本身的药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后发生。发生。特点：发生率高，药物和不良反应之间没有明确的时间关系，用药特点：发生率高，药物和不良反应之间没有明确的时间关系，用药复杂，潜伏期较长，难以预测。复杂，潜伏期较长，难以预测。ADR发生的原因发生的原因药物方面药物方面药物方面药物方面药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹药物杂质：如胶囊的染料常引起固定性药疹 药物的污染：污染药可引起严重的药物的污染：污染药可引起严重的药物的污染：污染药可引起严重的药物的污染：污染药可引起严重的ADR ADR ADR ADR 药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡药物的剂量：用量过大发生中毒反应，甚至死亡剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同剂型的影响：同种药物不同剂型吸收不同，引起反应不同药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同药物的质量问题：不同厂家技术差别、药质不同、反应不同 药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症药理作用：长期用激素，出现类肾上腺皮质功能亢进症ADR发生的原因发生的原因机体方面机体方面机体方面机体方面种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见种族差别：异丁苯酸在英国多发肝损伤，在日本少见性别：药物性皮炎男女比率为性别：药物性皮炎男女比率为性别：药物性皮炎男女比率为性别：药物性皮炎男女比率为32323232年龄：年龄：年龄：年龄：60606060岁以下发生岁以下发生岁以下发生岁以下发生ADRADRADRADR为为为为6.3%6.3%6.3%6.3%，60606060岁以上者为岁以上者为岁以上者为岁以上者为15.4%15.4%15.4%15.4%个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，个体差异：巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，但个别产生兴奋。但个别产生兴奋。但个别产生兴奋。但个别产生兴奋。病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。血型：口服避孕药引起血栓症血型：口服避孕药引起血栓症血型：口服避孕药引起血栓症血型：口服避孕药引起血栓症A A A A型较型较型较型较OOOO型高型高型高型高营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。ADR发生的原因发生的原因给药方法影响给药方法影响给药方法影响给药方法影响误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。给药途径：口服药引起消化道反应。给药途径：口服药引起消化道反应。给药途径：口服药引起消化道反应。给药途径：口服药引起消化道反应。用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。减药或停药：激素停药发生的反跳现象。减药或停药：激素停药发生的反跳现象。减药或停药：激素停药发生的反跳现象。减药或停药：激素停药发生的反跳现象。ADR发生的原因发生的原因药物相互作用药物相互作用并用药种类并用药种类 ADRADR发生率发生率 5 5种种 4.2%4.2%610610种种 7.4%7.4%11151115种种 24.2%24.2%16201620种种 40%40%2121种以上种以上 45%45%用药种类与用药种类与用药种类与用药种类与ADRADRADRADR发生率发生率发生率发生率控制药物不良反应的环节临床一线 识别药物不良反应 报告药物不良反应药物不良反应信息的收集、分析和反馈环节药品注册监督机构（含药物不良反应监测机构）分析药物不良反应信号 向临床一线通报制药企业 收集不良反应报告 调查不良反应原因 采取必要措施 药物不良反应流行病学研究方法描述性研究：暴露与结局同时存在描述性研究：暴露与结局同时存在横断面研究：三间分布、提供线索横断面研究：三间分布、提供线索生态学研究：群体为单位生态学研究：群体为单位分析性研究分析性研究病例对照研究：回顾性，结局病例对照研究：回顾性，结局 暴露暴露队列研究：前瞻性，暴露队列研究：前瞻性，暴露 结局结局实验性研究：前瞻性，暴露实验性研究：前瞻性，暴露 结局结局ADR研究的设计原则所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定应当尽量使用客观和定量的指标加以描述出示药品包装，查阅病历及原始处方必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度一、明确定义药物暴露一、明确定义药物暴露二、明确定义异常结局疾病发生的时间明确定义研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例考虑疾病的严重程度三、注意控制混杂因素 药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。四、正确使用统计分析方法 各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。五、谨慎地解说研究结果 观察性研究中不可避免地存在一些偏性，这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。药物不良反应的预防策略与措施1.合理用药：高危人群、抗生素合理用药：高危人群、抗生素2.加强药物不良反应的报告和监测3.加强药品包装管理4.加强宣传教育合理用药抗生素篇自青霉素发明以来,没有哪种药物像抗生素那样挽救了无数人的生命,但现在,也没有哪种药物因不合理应用而像抗生素那样为人们所诟病。学者们揭示的抗生素不良反应可能只是冰山一角。我国的情况则更不乐观,所要做的工作更多、更艰巨。合理用药抗生素篇美国因药物不良反应而急诊就诊的患者中,近1/5与应用抗生素有关;不良反应急诊就诊率为10.5次/1万个抗生素门诊处方某市某月统计处方大约有100万张，其中抗生素处方有约43万张。报告药物不良反应243例,其中抗生素占不良反应121例,占到50%。我国抗生素药物不良反应比例为5.7例/万张处方。药物不良反应排行国外1.心脑血管药物2.抗肿瘤药物3.抗生素4.抗炎药5.激素国内1.抗生素2.激素3.抗炎药4.抗肿瘤药物5.心脑血管药物抗生素滥用原因分析无指征应用抗生素不合理应用抗生素联用抗生素对药物不良反应知晓率低经济利益驱动社会风俗习惯其他合理用药抗生素篇大多数抗生素不良反应的急诊就诊是过敏反应(78.7%),6.1%因不良反应严重而住院接受治疗。在抗生素不良反应的急诊就诊估计次数中,一半与青霉素类和头孢菌素类抗生素相关,分别占急诊就诊总次数的36.9%和12.2%。在常用的处方抗生素中,磺胺类和克林霉素与急诊就诊发生率相关最密切。与其他类别的抗生素相比,磺胺类的中重度过敏反应发生率较高(1.9%对4.3%),磺胺类和氟喹诺酮类的神经和精神障碍发生率较高(0.5%对1.4%)。合理用药抗生素篇抗生素不合理应用可引起细菌耐药,从而给公众健康带来严重威胁,这已引起各方的重视。专家认为：抗生素近80%是过敏反应,只能通过减少对抗生素的应用而减少药物不良反应。尽可能减少不必要的抗生素使用,哪怕只是将抗生素使用的比例降低很少一点,对于病人个体,就可以直接使药物不良反应发生危险大大降低。合理用药没有真正“安全的安全的”有生物活性的药物，只有“安全的安全的”医生。Harold A.Kaminetzsky,1963希望我们共同努力,让抗生素不再因不合理应用而蒙尘。药物不良反应的预防策略与措施1.合理用药：高危人群、抗生素2.加强药物不良反应的报告和监测加强药物不良反应的报告和监测3.加强药品包装管理4.加强宣传教育药物不良反应的监测药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。药物新的和罕见的不良反应的重要方法。监测报告系统监测报告系统国家药品不良反应监察中心国家药品不良反应监察中心 药物不良反应专家咨询委员会药物不良反应专家咨询委员会 省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心监测方法自发呈报系统自发呈报系统医院集中监测医院集中监测处方事件监测处方事件监测记录联结记录联结队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究自发呈报系统(Spontaneous reporting system)由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责由国家或地区设立专门的药物不良反应监察中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。呈报的药物不良反应报告，并反馈相关信息。优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报优点是简单易行、监测覆盖面大，不足之处在于有漏报现象。现象。监测方法医院集中监测（hospital intensive monitoring）医院集中监测系指定有条件的医院集中监测系指定有条件的医院医院，报告不良反应和对，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。药品不良反应进行系统监测研究。监测方法处方事件监测（prescription-event monitoring）反反应应停停事事件件后后，由由英英国国统统计计学学家家David David FinneyFinney首首先先提提出出并并在在英国实施的英国实施的,其中其中PEMPEM中的中的“事件事件”被确定为：被确定为：(1)ADR(1)ADR的症状；的症状；(2)(2)怀疑为怀疑为ADRADR的症状；的症状；(3)(3)发现症状而到医院就诊；发现症状而到医院就诊；(4)(4)病历上记载的病历上记载的“发热、皮疹、血压、贫血倾向、黄发热、皮疹、血压、贫血倾向、黄疸疸”等等 监测方法记录联结（recorded linkage）又称为自动记录数据库，是指通过一种独特方式把分散又称为自动记录数据库，是指通过一种独特方式把分散在不同数据里的在不同数据里的相关信息相关信息（如出生、婚姻、住院史等）联结（如出生、婚姻、住院史等）联结起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。起来，以发现与药物有关的不良事件的方法。监测方法比较成熟大型数据库和记录联结系统Puget Sound团体健康合作组织数据库（Group Health Cooperative of Puget Sound）南北加州Kaiser Pesmante数据库（Northern and Southern California Kaiser Permante）Saskatchewan卫生计划数据库（Saskatchewan Health Plan）医疗补助收费库（Medicaid billing database）医疗数据库（Medibase）监测方法队列研究（cohort study）监测方法病例对照研究（case-control study）药物不良反应的预防策略与措施1.合理用药：高危人群、抗生素2.加强药物不良反应的报告和监测3.加强药品包装管理加强药品包装管理4.加强宣传教育1、感冒通：警惕出血性不良反应（血尿）；、感冒通：警惕出血性不良反应（血尿）；2、龙胆泻肝制剂：当心肾损害；、龙胆泻肝制剂：当心肾损害；3、阿斯咪唑片：引起过敏发应和心血管系统反应；、阿斯咪唑片：引起过敏发应和心血管系统反应；4、酮康唑片：肝损害；、酮康唑片：肝损害；5、安乃近（片、安乃近（片、针）：引起虚脱性休克；针）：引起虚脱性休克；6、甲紫溶液：可能致癌、甲紫溶液：可能致癌、有体外诱导细胞突变作用；有体外诱导细胞突变作用；7、脑蛋白水解物注射液：寒战、高热、皮疹和过敏、脑蛋白水解物注射液：寒战、高热、皮疹和过敏 性休克；性休克；8、噻氯匹啶片：引发再生障碍性贫血：、噻氯匹啶片：引发再生障碍性贫血：9、氯氮平片：、氯氮平片：（）骨髓功能，降低粒细胞：（）骨髓功能，降低粒细胞：国家近期公布的重点ADR监测的药物10、右旋糖酐、右旋糖酐40：过敏性休克、肺水肿：过敏性休克、肺水肿：11、甘露聚糖肽注射液：皮疹、寒战、发热、胸闷、呼吸困难、甘露聚糖肽注射液：皮疹、寒战、发热、胸闷、呼吸困难;12、葛根素注射液：过敏性皮疹、哮喘、休克：、葛根素注射液：过敏性皮疹、哮喘、休克：13、穿琥宁注射液：药疹、血管性刺痛、胃肠不适、呼吸困难、穿琥宁注射液：药疹、血管性刺痛、胃肠不适、呼吸困难、寒战、发热、过敏性休克、血小板减少：寒战、发热、过敏性休克、血小板减少：14、参脉注射液：过敏性休克和呼吸困难；、参脉注射液：过敏性休克和呼吸困难；15、胃复安（片、胃复安（片、针）：锥体外反应（震颤、针）：锥体外反应（震颤、共济失调）；共济失调）；16、鱼腥草注射液：红斑腥皮疹、全血细胞减少；、鱼腥草注射液：红斑腥皮疹、全血细胞减少；17、安痛定注射液：血细胞减少、过敏性休克等；、安痛定注射液：血细胞减少、过敏性休克等；18、碘化油胶丸：头痛头晕、低热、恶心、腹痛；、碘化油胶丸：头痛头晕、低热、恶心、腹痛；19、卡马西平片：多型性红斑型药疹等。、卡马西平片：多型性红斑型药疹等。20、阿米卡星注射液（丁安卡那）：听力下降、阿米卡星注射液（丁安卡那）：听力下降、血尿、过敏性休克、心跳骤停等血尿、过敏性休克、心跳骤停等21、林可霉素注射液（洁霉素）：致患者出现呼、林可霉素注射液（洁霉素）：致患者出现呼吸困难。吸困难。22、环丙沙星注射液：皮肤损害、静脉炎、精神、环丙沙星注射液：皮肤损害、静脉炎、精神异常、消化系统症状等。异常、消化系统症状等。24、克林霉素注射液（林可霉素衍生物）：皮肤、克林霉素注射液（林可霉素衍生物）：皮肤损害、呼吸困难、消化系统症状等。损害、呼吸困难、消化系统症状等。1.1.关节壮骨丸：肝损害；关节壮骨丸：肝损害；2.2.双黄连注射液：过敏、白细胞减少；双黄连注射液：过敏、白细胞减少；3.3.喹诺酮类：中枢神经系统发应（诱发癫痫大发作）喹诺酮类：中枢神经系统发应（诱发癫痫大发作）4.4.莪术油注射液：过敏性休克；莪术油注射液：过敏性休克；5.5.心得安片：诱发肝性脑病；心得安片：诱发肝性脑病；6.6.七叶皂甙钠：急性肾功能不全、呼吸困难；七叶皂甙钠：急性肾功能不全、呼吸困难；7.7.促红细胞生长素：可致单纯性红细胞再生性贫血促红细胞生长素：可致单纯性红细胞再生性贫血8.8.清开灵注射液：剥脱性皮炎、高热、寒战清开灵注射液：剥脱性皮炎、高热、寒战文献报道较多的存在ADR的药物