风湿科常用药物ppt课件.ppt

风湿病常用药物风湿病常用药物 辅助性用药（辅助性用药（NSAIDs/COX-2NSAIDs/COX-2、激素、止痛药等）、激素、止痛药等）合成合成DMARDsDMARDs（sDMARDssDMARDs）csDMARDscsDMARDs：MTXMTX、LEFLEF、SSZSSZ、HCQHCQ环孢素、米诺环素、肌内金制剂等环孢素、米诺环素、肌内金制剂等 tsDMARDstsDMARDs：托法替尼（：托法替尼（Jak3/1Jak3/1抑制剂），及其他新型药物抑制剂），及其他新型药物 生物制剂（也称生物制剂（也称bDMARDsbDMARDs）3/18/20243/18/20242 2新指南中的新指南中的RA治疗药物有所增加治疗药物有所增加国外国外RA治疗药物种类简介治疗药物种类简介作用机制作用机制药物（通用名）药物（通用名）TNFi阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普、塞妥珠单抗、戈利木单抗 生物类似药非TNFiCTLA-4-Ig阿巴西普抗-CD20单抗利妥昔单抗抗-IL-6R单抗托珠单抗IL-1抑制剂阿那白滞素DRAFT活动性活动性AS的治疗推荐的治疗推荐3/18/20243/18/2024Ward MM et al.Presented at ACR Ward MM et al.Presented at ACR 2014.2014.3 3NSAIDs无优先药物持续应用物理治疗主动优于被动陆上优于水中缓慢起效药物（SSZ，帕米膦酸盐）若TNFi禁忌或有外周关节疾病疾病仍活动非TNFi类生物制剂TNFi禁忌局部GC局部GC若2个关节时考虑；不经常用局部GC避免足跟、膝盖、四头肌外周关节炎附着点炎孤立骶髂关节炎强烈推荐酌情推荐酌情不推荐强烈不推荐限定条件TNFi无优先药物疾病仍活动其它TNFi复发性虹膜炎炎症性肠病应用IFX或ADA应用单抗类TNFi定期监测疾病活动度指标、CRP或ESR无监督的背部锻炼，团体或个体的自我管理教育，跌倒评估/咨询全身性糖皮质激素若外周复发、IBD或妊娠时可考虑稳定性稳定性AS的治疗推荐的治疗推荐3/18/20243/18/2024Ward MM et al.Presented at ACR Ward MM et al.Presented at ACR 2014.2014.4 4强烈推荐酌情推荐酌情不推荐强烈不推荐限定条件NSAIDs按需应用NSAIDs及TNFi缓慢起效药物及TNFi物理治疗TNFi单药治疗TNFi单药治疗定期监测疾病活动度指标、CRP或ESR无监督的背部锻炼，团体或个体的自我管理教育，跌倒评估/咨询髋关节置换术眼科医师治疗选择性脊柱截骨术在专业中心可考虑AS伴晚期髋关节炎重度脊柱后凸急性虹膜炎复发性虹膜炎在家接受局部GC治疗相对依那西普，优选阿达木单抗或英夫利西单抗相对依那西普，优选阿达木单抗或英夫利西单抗DRAFT炎症性肠病单抗类单抗类TNFi优选于依那西普优选于依那西普无优先NSAIDs 常用常用常用常用cDMARDscDMARDs的作用机制的作用机制的作用机制的作用机制药物药物免疫抑制作免疫抑制作用用抗血小板作抗血小板作用用抗高血脂作抗高血脂作用用抗细胞异常增抗细胞异常增生作用生作用抗病毒、抗病毒、真菌作用真菌作用HCQ弱弱有有有有有有有有MTX强强无无无无有有无无LEF强强无无无无有有无无SSZ弱弱无无无无无无有有吴东海，王国春主编。临床风湿病学。113-151艾得辛（艾拉莫德片）【适应症】活动性类风湿关节炎【用法用量】口服。一次25mg（1片），饭后服用，一日2次，早晚各1次。【用药方案】单用；或者联合其它DMARDs艾拉莫德结构式艾拉莫德结构式艾拉莫德-小分子的抗风湿新药通用名：艾拉莫德片分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37生产企业：先声药业有限公司商品名：艾得辛产品类别：1.1类新药（未在国内外上市的药品，全球首发上市药品）艾拉莫德，又名艾拉莫德，又名T-614T-614或或iguratimodiguratimod，是一种新型的缓，是一种新型的缓解病情的抗风湿药物（解病情的抗风湿药物（Disease Modified Anti-Disease Modified Anti-rheumatoid Drugsrheumatoid Drugs，简称，简称DMARDsDMARDs），适应症为类风湿，适应症为类风湿性关节炎。性关节炎。小 结l艾得辛，不只是传统DMARDsl从机理上可以有效抑制免疫球蛋白、抑制炎性因子l疗效明确，起效迅速，/期临床证实4-6周起效，有效率与MTX相当l安全性更好，主要不良反应肝酶升高等发生率显著低于MTXl除了传统DMARDs的特点外，艾得辛还可以促进成骨细胞分化，促进骨重建。甲氨蝶呤是最常用的小分子甲氨蝶呤是最常用的小分子DMARDs类风湿关节炎治疗指南推荐甲氨蝶呤作为传统DMARDs的核心药物，处方医生也是将甲氨蝶呤作为首选，基于以下的理由：给药方便，副作用小，价格便宜，有效率高2010年传统DMARDs在1-4线治疗中各类药物使用的比例Rheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity注：“/”表示未制定该疾病治疗部分指南国内外多种风湿疾病治疗管理指南推荐国内外多种风湿疾病治疗管理指南推荐MTX甲氨蝶呤在风湿病治疗中的专家共识（中国版）.医学参考报风湿免疫频道,2009年1月15日A3版（有修改）MTX使用注意事项使用注意事项使用使用MTX前评估不良反应前评估不良反应的危险因素（如饮酒等的危险因素（如饮酒等）。）。联合联合至少每周至少每周5mg叶酸叶酸口服口服。开始或剂量开始或剂量增加时增加时，每，每1-1.5个月个月检测检测1次肝肾功能和血象。用药次肝肾功能和血象。用药剂量及剂量及各项各项指标稳定后，可延长检测间隔到每指标稳定后，可延长检测间隔到每1-3个个月月1次。次。当当转氨酶水平增高到正常上限的转氨酶水平增高到正常上限的3倍以上，需立即停药，待转氨酶水平恢复倍以上，需立即停药，待转氨酶水平恢复正常后，重新开始使用小剂量甲氨蝶呤治疗。但如果转氨酶水平持续高于正正常后，重新开始使用小剂量甲氨蝶呤治疗。但如果转氨酶水平持续高于正常上限的常上限的3倍以上，需调整甲氨蝶呤用量倍以上，需调整甲氨蝶呤用量。如如使用甲氨蝶呤未出现任何不良反应，则可长期使用。使用甲氨蝶呤未出现任何不良反应，则可长期使用。朗润甲氨蝶朗润甲氨蝶呤片简明呤片简明处方资料处方资料【药品名称】甲氨蝶呤片（Methotrexate Tablets）【产品规格】2.5mg/片。【包 装】药用聚乙烯塑料瓶包装，16片/瓶/盒；100片/瓶/盒。【有 效 期】24个月【贮藏方法】遮光，密封保存。【批准文号】国药准字H22022674【生产企业】通化茂祥制药有限公司不良反应、禁忌、注意事项等详见说明书关平关平来氟米特片来氟米特片 河北万岁医药集团有限公司河北万岁医药集团有限公司 关平关平来氟米特原料及片剂，将5-甲基异恶唑4-甲酰氯与4-（三氟甲基）苯胺缩合而成，制成片剂。通用名：来氟米特商品名：关平英文名：LeflunomideTablets主要成分为来氟米特，其化学名为N（4三氟甲基苯基）5甲基苯恶唑4甲酰胺分子式：C12H9F3N202作用机理作用机理口口口口服服服服后后后后，来来来来氟氟氟氟米米米米特特特特迅迅迅迅速速速速代代代代谢谢谢谢为为为为活活活活性性性性代代代代谢谢谢谢物物物物A771726A771726A771726A771726，通通通通过过过过A771726A771726A771726A771726发发发发挥挥挥挥免免免免疫疫疫疫调调调调节节节节作作作作用用用用：A A771726771726，这这这这一一一一代代代代谢谢谢谢产产产产物物物物具具具具有有有有两两两两个个个个主主主主要要要要作作作作用用用用：抑抑抑抑制制制制吡吡吡吡啶啶啶啶核核核核苷苷苷苷酸酸酸酸的的的的合合合合成成成成和和和和干干干干扰扰扰扰酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸的的的的磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化。A A771726771726还还还还可可可可抑抑抑抑制制制制二二二二氢氢氢氢乳乳乳乳清清清清酸酸酸酸脱脱脱脱氢氢氢氢酶酶酶酶，这这这这是是是是尿尿尿尿苷单磷酸盐合成中的关键酶。苷单磷酸盐合成中的关键酶。苷单磷酸盐合成中的关键酶。苷单磷酸盐合成中的关键酶。河北万岁医药集团有限公司河北万岁医药集团有限公司 作用机理作用机理来来来来氟氟氟氟米米米米特特特特的的的的抗抗抗抗风风风风湿湿湿湿作作作作用用用用包包包包含含含含了了了了几几几几种种种种作作作作用用用用机机机机制制制制。该该该该药药药药能能能能明明明明显显显显减减减减弱弱弱弱多多多多种种种种细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子（ILIL2 2，ILIL3 3，ILIL4 4，ILIL5 5，TNFTNFa,GM-CSFa,GM-CSF）的的的的活活活活性性性性，但但但但不不不不能能能能完完完完全全全全抑抑抑抑制制制制细细细细胞胞胞胞因因因因子子子子的的的的产产产产生生生生。它它它它还还还还能能能能抑抑抑抑制制制制炎炎炎炎症症症症细细细细胞胞胞胞粘粘粘粘附附附附于于于于内内内内皮皮皮皮，抑抑抑抑制制制制酪酪酪酪氨氨氨氨酸酸酸酸激激激激酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性。最最最最后后后后，可可可可能能能能是是是是最最最最重重重重要要要要的的的的，来来来来氟氟氟氟米米米米特特特特可可可可抑抑抑抑制制制制吡吡吡吡啶啶啶啶全全全全程程程程生生生生物物物物合合合合成成成成，进进进进而而而而直直直直接接接接抑抑抑抑制制制制淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞和和和和B B细细细细胞胞胞胞的增殖。的增殖。的增殖。的增殖。河北万岁医药集团有限公司河北万岁医药集团有限公司 说明书说明书不良反不良反应应 河北万岁医药集团有限公司河北万岁医药集团有限公司 【不良反应】主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(ALT和AST)升高、脱发、皮疹等。在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率 3的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及MTX治疗组中发现，其中来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中应加以注意。说明书说明书禁忌禁忌 河北万岁医药集团有限公司河北万岁医药集团有限公司 【禁忌症】对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。【儿童用药】对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不要使用本品。说明书说明书注意事注意事项项 河北万岁医药集团有限公司河北万岁医药集团有限公司 【注意事项注意事项】（1）临床试验发现来氟米特可引起一过性的ALT升高和白细胞下降，服药初始阶段应定期检查ALT和白细胞。检查间隔视病人情况而定。（2）严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用药后每月检查ALT，检测时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现ALT升高，调整剂量或中断治疗的原则：如果ALT升高在正常值的2倍(80UL以内，继续观察。如果ALT升高在正常值的2-3倍之间(80-120UL)，减半量服用，继续观察，若ALT继续升高或仍然维持80-120UL之间，应中断治疗。如果ALT升高超过正常值的3倍(120UL)，应停药观察。停药后若ALT恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人ALT不会再次升高。说明书说明书注意事注意事项项 河北万岁医药集团有限公司河北万岁医药集团有限公司 【注意事项注意事项】（3）免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。（4）如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：若白细胞不低于3.0109L，继续服药观察。若白细胞在2.0109L一3.0109L之间，减半量服药观察。继续用药期间，多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0109L，中断服药。若白细胞低于2.0109/L，中断服药。建议粒细胞计数不低于1.5109/L。（5）准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）。（6）在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。MTXMTX疾病活动度高中低246且246否有病程(月)预后不良指征LEFLEFMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXMTXLEFLEFHCQHCQLEFLEFMINMINMINMINSSZSSZMTX+HCQMTX+HCQHCQ+SSZHCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+HCQ+SSZMTX+LEFMTX+LEFMTX+HCQMTX+HCQSSZSSZ非生物制剂DMARD治疗建议ArthritisRheum2008,59:762-784非生物制剂非生物制剂DMARD治疗治疗（ACR2008）抑制剂作用靶点类别细胞因子靶向抑制剂英夫利昔单抗TNF嵌合型单克隆抗体依那西普TNF,淋巴毒素可溶性TNF受体阿达木单抗TNF人源单克隆抗体高利单抗TNF人类单克隆抗体赛妥珠单抗TNF人源化单抗的聚乙二醇化片段阿那白滞素IL-1重组人IL-1受体拮抗剂托珠单抗IL-6受体人源单克隆抗体淋巴细胞靶向抑制剂阿巴西普T细胞胞(CD80/86)重组融合蛋白利妥昔单抗B细胞胞(CD20)嵌合型单克隆抗体生物制剂是目前公认用于治疗生物制剂是目前公认用于治疗RA的主要的主要方法方法表中所列为欧盟认证的表中所列为欧盟认证的RARA生物制剂生物制剂http:/www.ema.europa.euhttp:/www.ema.europa.eu安佰诺安佰诺-空间结构与原研产品一致空间结构与原研产品一致1.安佰诺产品说明书 2.内部检测数据n空间结构决定了生物制剂的稳定性空间结构决定了生物制剂的稳定性n糖谱决定了生物制剂的活性及代谢周期糖谱决定了生物制剂的活性及代谢周期n同时决定了与同时决定了与TNFaTNFa结合的强度结合的强度主要从三个维度确认：1、空间结构2、糖谱3、TNF结合能力2323安佰诺TNFR结合力及Fc结构域测定安佰诺安佰诺：TNFaTNFa结合力与原研产品高度相似结合力与原研产品高度相似表面等离子共振（表面等离子共振（BiacoreBiacore）安佰诺安佰诺TNFaTNFa结合力结合力恩利恩利TNFaTNFa结合力结合力安佰诺安佰诺FcFc结构域结构域恩利恩利FcFc结构域结构域安佰诺与恩利在安佰诺与恩利在TNFaTNFa亲和力高度亲和力高度一致、一致、FcFc结构域高度一致结构域高度一致辅料全进口确保安佰诺辅料全进口确保安佰诺 高品质高品质辅料组成辅料组成含量（剂）含量（剂）来源来源生产要求生产要求质量标准质量标准甘露醇甘露醇40mg40mgMerckKGaA（德国默克公司）（德国默克公司）GMP:IPEC-PQGEP、BP、USP、JP、FCC、E421蔗糖蔗糖10mg10mgEP、BP、JP三羟甲基氨基甲烷三羟甲基氨基甲烷1.2mg1.2mgEP、BP、USPn安佰诺安佰诺的辅料和原研药完全相同，的辅料和原研药完全相同，分别为蔗糖、甘露醇、分别为蔗糖、甘露醇、TrisTris缓冲液缓冲液n安佰诺安佰诺的三个辅料全为进口辅料（德国默克公司），三种辅料均执行的三个辅料全为进口辅料（德国默克公司），三种辅料均执行GMPGMP标准标准，产品，产品除了符合中国药典除了符合中国药典外外（TrisTris缓冲液无中国药典标准），还符合各主要国家药典（见表缓冲液无中国药典标准），还符合各主要国家药典（见表1 1）n安佰诺安佰诺将甘露醇、蔗糖、三羟甲基氨基甲烷来源（将甘露醇、蔗糖、三羟甲基氨基甲烷来源（Merck KGaAMerck KGaA）、质量标准列入安佰）、质量标准列入安佰诺制造与检定规程诺制造与检定规程n本品的主要辅料蔗糖和甘露醇含量列入制剂质量标准（本品的主要辅料蔗糖和甘露醇含量列入制剂质量标准（COACOA），），TrisTris缓冲液列入中控指缓冲液列入中控指标，标，而而其它同类产品其它同类产品的蔗糖和甘露醇含量未列入的蔗糖和甘露醇含量未列入COACOAII II期临床试验期临床试验IIIIII期临床试验期临床试验393393例例RARA患者：患者：随机接受安佰诺随机接受安佰诺 +MTX+MTX、安佰诺安佰诺、或、或MTXMTX治疗治疗III-1III-1：360360例例RARA患者：患者：随机接受安佰诺随机接受安佰诺 +MTX+MTX或安慰或安慰+MTX+MTX治疗治疗1212周，周，III-2III-2：240240例例RARA患者：患者：使用安佰诺使用安佰诺 +MTX+MTX开放治疗开放治疗1212周周180180例例ASAS患者：患者：随机接受安佰诺随机接受安佰诺 或益赛普或益赛普治疗治疗1212周周180180例例PsPs患者：患者：随机接受安佰诺随机接受安佰诺 或益赛普或益赛普治疗治疗1212周周安佰诺安佰诺-民族品牌中民族品牌中n最大最大样本量样本量RCTRCTn唯一唯一经过三个适应症验经过三个适应症验证证n唯一唯一具有与同类产品头具有与同类产品头对头对比验对头对比验n唯一唯一具有影像学改善证具有影像学改善证据的据的II II期期RARA试验试验国产生物制剂最大的国产生物制剂最大的RCTRCT研究研究证实安佰诺证实安佰诺 安全、有效安全、有效来源1巨噬细胞、T细胞、B细胞、角化细胞、内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞、系膜细胞、骨髓基质细胞巨噬细胞、T细胞、自然杀伤细胞血液及滑膜液中的水平中性粒细胞迁移2+在RA中的作用2,3局部作用中性粒细胞募集T细胞增殖和分化B细胞增殖和抗体生成通过促进VEGF生成血管翳破骨细胞活化炎症细胞活化、细胞因子释放、内皮细胞黏附分子表达滑液成纤维细胞增殖、胶原合成引起T细胞凋亡、T细胞受体功能障碍全身作用急性期蛋白生成（+）生成铁调素导致贫血（+）促进CVD发生引起骨质疏松症HPA轴失调（疲乏或抑郁）（+）急性相蛋白生成（+）促进CVD发生HPA轴失调（疲乏或抑郁）（+）IL-6IL-6来源广泛，在来源广泛，在RARA致病过程中致病过程中作用明显作用明显仅供内部使用仅供内部使用1.S.Akira et al.,FASEB J 1990;4(11):2860-2867.2.JM.Dayerl,E.Choy,Rheumatology 2010;49:15-24.3.E.Choy,Rheumatology(Oxford)2012;51(5):3-11.TNF-IL-61.Jean-Michel Dayer et al.,Rheumatology 2010;49:1524.2.Toshio Tanaka et al.,Cold Spring Harb Perspect Biol.2014;6(10):1-16.3.Stephanie Hennigan et al.,Therapeutics and Clinical Risk Management 2008:4(4):767775.4.I.S.Camilla Svensson.Arthritis Research&Therapy 2010;12:145-146.5.David A.Walsh,Daniel F.McWilliams,Nat Rev Rheumatol 2014;10:581-592.关节炎症2关节肿胀2B细胞1生成类风湿因子等自身抗体3关节破坏1RANKL1血管翳形成1内皮细胞1滑膜细胞1血管通透性增加2破骨细胞激活1骨吸收1VEGF1IL-61中性粒细胞1巨噬细胞1T细胞1疼痛5sIL-6R4痛觉神经、外周及脊髓感觉神经致敏痛觉纤维激活4IL-6在引起RA关节病变中发挥着重要作用仅供内部使用仅供内部使用反映疾病活动性，是骨侵蚀的独立预测因子6心血管疾病风险7生活质量8骨折风险9反映疾病活动性4临床意义死亡风险10急性期蛋白1,2（CRP1、ESR3）生成铁调素（铁稳态改变）1贫血1,5急性期应答1血小板1血小板增多症1下丘脑-垂体-肾上腺轴1疲乏和情绪问题1全身性骨质疏松症1炎症1心血管风险11.Jean-Michel Dayer et al.,Rheumatology 2010;49:1524.2.Kay et al.,Arthritis Research&Therapy 2014;16:1-10.3.武建国,临床检验杂志 2013;31(7):481-483.4.姚茹冰等,中国微循环 2005;9(2):117-118.5.Susanne van Santen et al.,ARTHRITIS&RHEUMATISM 2011;63(12):36723680.6.Mller B et al.,Ann Rheum Dis 2013;0:16.7.Pieranna Fietta et al.,Acta Biomed 2009;80:177-186.8.陈乐锋等,中华风湿病学杂志2015;19(2):115-118.9.Avouac et al.,Arthritis Care&Research 2012;64(12):18711878.10.Ernest Choy et al.,Rheumatology 2014;53:2143-2154.IL-61IL-6在RA患者全身炎症反应中发挥着重要作用仅供内部使用仅供内部使用因此，拮抗因此，拮抗因此，拮抗因此，拮抗IL-6IL-6可能带来可能带来可能带来可能带来RARA病情的全面改善病情的全面改善病情的全面改善病情的全面改善1.FiresteinGS.Nature2003;423:356361;2.ChoyE,etal.NEnglJMed2001;344:907916.3.SmolenJS,etal.Lancet2007;370:18611874.4.SmolenJS,etal.NatRevDrugDisc2003;2:473488.5.NakaT,etal.ArthritisRes2002;4(Suppl3):S233S242.巨噬细胞巨噬细胞IL-18IL-15软骨软骨骨骼骨骼RANKLFGFTGFIL-8成纤维细胞成纤维细胞铁调节蛋白IL-17干扰素T细胞细胞sTNFR,TNF-IL-10,IL-1,IL-18,IL-IRB细胞细胞肝脏肝脏类风湿因子IL-6破骨细胞破骨细胞软骨细胞软骨细胞炎症炎症关节破坏关节破坏贫血血/急性期反急性期反应雅美罗雅美罗 的作用机制的作用机制l l大量临床研究结果证明，雅美罗大量临床研究结果证明，雅美罗 为为DMARDDMARD疗效不佳的中疗效不佳的中重度活动性重度活动性RARA患者带来显著临床获益患者带来显著临床获益1-61-6全面全面缓解关解关节炎症炎症快速快速显著改善著改善临床症状体征床症状体征抑制影像学抑制影像学进展展改善身体机能改善身体机能强效改善系效改善系统表表现急性期反急性期反应物恢复正常水平物恢复正常水平显著升高血著升高血红蛋白水平蛋白水平改善改善长期生活期生活质量量雅雅美美罗罗l关节肿胀和压痛l腱鞘炎/滑囊炎l骨及软骨破坏l关节畸形l运动范围受限等关节炎症关节炎症系统性表现系统性表现l乏力l贫血l骨质疏松l心血管疾病风险增加l恶性肿瘤风险增加1.史群等.中华内科杂志.2013;52(4):323-329.2.GenoveseMC,etal.ArthritisRheum.2008;58(10):2968-2980.3.SmolenJS,etal.Lancet.2008;371:987-997.4.FleischmannRMet.al,JRheumatol2013;40:113265.YusufYetal,Ann Rheum Dis 2012;71:1982056.KremerJMetalArthritisRheum2011;63:609-21狼狼疮治治疗药物物现状：状：标准治疗标准治疗标准治疗标准治疗(standardofcare,SOC)(standardofcare,SOC)：基于小样本观察和：基于小样本观察和：基于小样本观察和：基于小样本观察和开放研究开放研究开放研究开放研究 FDAFDA批准的治疗药物：阿司匹林批准的治疗药物：阿司匹林批准的治疗药物：阿司匹林批准的治疗药物：阿司匹林(1948)(1948)，HCQ/CQHCQ/CQ和皮和皮和皮和皮质激素质激素质激素质激素(1955)(1955)大多数药物适应症外使用：大多数药物适应症外使用：大多数药物适应症外使用：大多数药物适应症外使用：NSAIDsNSAIDs、静脉、静脉、静脉、静脉MPMP、CTXCTX、MMFMMF、MTXMTX、AZAAZA等等等等 FDAFDA唯一基于唯一基于唯一基于唯一基于RCTRCT研究批准的治疗药物：研究批准的治疗药物：研究批准的治疗药物：研究批准的治疗药物：Belimumab(2011)Belimumab(2011)MMF vs CTX 疗效相当死亡率死亡率终末肾终末肾肾性复发肾性复发完全肾性完全肾性缓解缓解MMF 安全性更高卵巢衰竭脱发白细胞减少腹泻MMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但对性腺的安全性更好；MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效更好，且有更少的白细胞减少。难治性难治性LNCD20单抗（Rituximab）钙调磷酸酶抑制剂（Anticalcineurin）环孢素环孢素他克莫司他克莫司他克莫司作用机制他克莫司环孢素亲环素蛋白钙调蛋白磷酸酶活化T细胞核因子蛋白去磷酸化他克莫司作为钙调磷酸酶抑制剂，选择性抑制T细胞内的钙依赖性信号传递系统，阻断参与免疫反应的效应细胞。靶向治疗靶向治疗狼疮肾炎药物的新选择狼疮肾炎药物的新选择药物药物治疗机制治疗机制Abetimus(LJP394)Reducesanti-dsDNAantibodiesbycross-linkinganti-dsDNAsurfaceimmunoglobulinonBcellsandbindstocirculatingantibodiesRituximabBindstotheCD20antigen,andkillsBcellsbycomplement-mediatedlysis,FcR-dependentantibodydependentcell-mediatedcytotoxicityandapoptosisEpratuzumabTargetstheCD22antigenonBcellsandhasdepletingeffectRiplizumabandIDEC-31TargetsCD40LandpreventscostimulationLeflunomideSelectiveinhibitorofdenovopyrimidinesynthesisandofT-cellproliferation.Itinhibitsnuclearfactor(NF)kB,requiredfortheactivationofgenesforvariousinflammatorycytokinesInfliximabandetanerceptSelectivecytokineantagonists,actsagainstTNF-BelimumabDirectedagainstB-lymphocytenaturalimmunestimulatororBlySanddepletesBcellsAbataceptandbelatacept(CTLA4-Ig)AntagonizesCD28-dependentcostimulation肾上腺皮质激素分类肾上腺皮质激素分类按合成激素的结构分类 人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素氢化可的松（皮质醇、可的索）氢化可的松（皮质醇、可的索）人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素醋酸可的松醋酸可的松(cortisoneacetate)(cortisoneacetate)可的松可的松(cortisone,(cortisone,考的松考的松,皮质素皮质素)醋酸泼尼松醋酸泼尼松(prednisoneacetate,(prednisoneacetate,强的松强的松)泼尼松龙泼尼松龙(prednisolone,(prednisolone,强的松龙强的松龙,氢化泼尼松氢化泼尼松)甲基泼尼松龙甲基泼尼松龙(methylprednisolone,(methylprednisolone,甲基强的松龙甲基强的松龙,甲强龙甲强龙)曲安西龙曲安西龙(triamcinolone,(triamcinolone,去炎松去炎松)曲安奈德曲安奈德(triamcinoloneacetonide,(triamcinoloneacetonide,曲安缩松曲安缩松)地塞米松地塞米松(dexamethasone,(dexamethasone,氟美松氟美松)倍他米松倍他米松(betamethasone)(betamethasone)帕拉米松帕拉米松(paramethasone)(paramethasone)氟西奈德氟西奈德(fluocinoloneacetonide,(fluocinoloneacetonide,氟轻松氟轻松,肤轻松肤轻松)等等与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2 2、5 5、7 7倍倍糖皮质激素的药代动力学糖皮质激素的药代动力学吸收：口服强的松吸收：口服强的松50-90%50-90%被吸收被吸收,食物延缓其达峰食物延缓其达峰代谢与排泄：糖皮质激素代谢与排泄：糖皮质激素 肝肝 羟基化羟基化 肝肝结合反应结合反应尿中排出尿中排出半衰期及生物效应：半衰期及生物效应：半衰期生物效应持续可的松90分钟8-12小时强的松3-4小时12-36小时强的松龙2-3小时12-36小时甲基强的松2-3小时12-36小时地塞米松2-5小时36-72小时肾内源性内源性内源性内源性糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素可的松C11位羟化糖皮质激素活性外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构无需肝脏代谢活化亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5糖皮质激素受体在机体内的广泛分布，通过多种活化因素对机体多种器官系统产生影响6增加感染风险,动脉粥样硬化,糖尿病,高血压,体重增加,机体脂肪重新分布,肌病,骨质疏松症,骨折风险增加,白内障,抑郁,皮肤变薄/瘀斑糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素(GCs)(GCs)通过多种机制发挥免疫调节作用通过多种机制发挥免疫调节作用通过多种机制发挥免疫调节作用通过多种机制发挥免疫调节作用 示意图引自：示意图引自：1.BaschantU,etal.NatRevRheumatol2012;8:645655;1.BaschantU,etal.NatRevRheumatol2012;8:645655;2.DaSilvaJA,etal.AnnRheumDis2006;65:285293;3.vanderGoesMC,etal.ClinExpRheumatol2011;29:S116S120;2.DaSilvaJA,etal.AnnRheumDis2006;65:285293;3.vanderGoesMC,etal.ClinExpRheumatol2011;29:S116S120;4.denUylD,etal.ClinExpRheumatol2011;29:S93S98;5.DaSilvaJA.ClinExpRheumatol2011;29:S99S103;4.denUylD,etal.ClinExpRheumatol2011;29:S93S98;5.DaSilvaJA.ClinExpRheumatol2011;29:S99S103;6.StrehlC,etal.ClinExpRheumatol2011;29:S13S18;7.O6.StrehlC,etal.ClinExpRheumatol2011;29:S13S18;7.O SheaJJ,etal.NatRevRheumatol2013;9:173182.SheaJJ,etal.NatRevRheumatol2013;9:173182.糖皮质激素分化,迁移,表达抗原产生IgG产生细胞因子形成骨组织活化,产生细胞因子T细胞B细胞树突状细胞成骨细胞破骨细胞巨噬细胞=抑制作用 赛能原研硫酸羟氯喹赛能原研硫酸羟氯喹LevyR,VilelaV,CataldoM,etal.Hydroxychloroquine(HCQ)inlupuspregnancy:double-blindandplacebo-controlledstudy.Lupus.2001;10:401-4疼痛侵犯多器官、多系统疼痛侵犯多器官、多系统疼痛侵犯多器官、多系统疼痛侵犯多器官、多系统4343Sinatra R.J Pain Symptom Manage 2002;24:S18S27.骨科常见疼痛的处理专家建议;中华骨科杂志 2008;28(1):78-80影响神经系统（失眠、焦虑）影响神经系统（失眠、焦虑）影响呼吸功能（高碳酸血症、缺氧、肺不影响呼吸功能（高碳酸血症、缺氧、肺不张）张）增加心脏负担（心动过速、心肌缺血）增加心脏负担（心动过速、心肌缺血）外周血管收缩外周血管收缩疼痛和炎症是上述疾病共有特征疼痛和炎症是上述疾病共有特征炎症是产生疼痛的主要原因炎症是产生疼痛的主要原因花生四烯酸花生四烯酸组织损伤组织损伤组织损伤组织损伤2-42-4促炎细胞因子促炎细胞因子(IL-6、IL-1、TNF-等等)PGsPGE2激活激活激活激活催化催化催化催化组织损伤后局部后局部组织产生炎症介生炎症介质(PGs(PGs和和细胞因子胞因子)PGsPGs和和细胞因子胞因子导致中枢和外周疼痛敏化致中枢和外周疼痛敏化NSAIDs有效控制疼痛和炎症有效控制疼痛和炎症14-19COCO2 2H HCOX-1COX-1COX-1COX-1“结构型结构型结构型结构型”COX-2COX-2COX-2COX-2“诱导型诱导型诱导型诱导型”前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素NSAIDsNSAIDs保保护胃粘膜胃粘膜疼痛和疼痛和发热肾脏花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸花生四烯酸血小板血小板炎症炎症14.WallaceJL.AmJMed.1999;107(suppl6A):11S17S;15.HinzB,etal.JPharmacolExpTher.2002;300:367375;16.VanegasH,etal.ProgNeurobiol.2001;64:327363;17.FurstDE.AmJMed.1999;107:18S26S;18.VaneJR,etal.AnnuRevPharmacolToxicol.1998;38:97120;19.FungHB,etal.ClinTher.1999;21:11311157.如何选择如何选择NSAIDsNSAIDs血药浓度达峰时间血药浓度达峰时间血药浓度达峰时间血药浓度达峰时间和半衰期和半衰期和半衰期和半衰期达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间半衰期半衰期半衰期半衰期依托考昔依托考昔1 1 22 22塞来昔布塞来昔布2 23 38 81212双氯芬酸钠双氯芬酸钠 (缓释缓释)2 24 41 12.3 2.3 双氯芬酸钠双氯芬酸钠(控释控释)5.3;6.055.3;6.052.3;6.752.3;6.75双氯芬酸钾双氯芬酸钾(速释速释)1/31/31 11