MIBC的药物治疗ppt课件.ppt

肌层浸润性膀胱癌的药物治疗肌层浸润性膀胱癌的药物治疗万江厚万江厚吉西他滨在晚期膀胱癌的应用吉西他滨在晚期膀胱癌的应用膀胱癌围手术期化疗膀胱癌围手术期化疗膀胱癌概述膀胱癌概述概概 述述膀胱癌主要包括尿路上皮细胞癌、鳞膀胱癌主要包括尿路上皮细胞癌、鳞状细胞癌和腺癌，其中尿路上皮细胞状细胞癌和腺癌，其中尿路上皮细胞癌最常见，占膀胱癌的癌最常见，占膀胱癌的90%90%以上。以上。膀胱癌是我国泌尿外科最常见的恶性膀胱癌是我国泌尿外科最常见的恶性肿瘤，近年来部分城市发病率有增高肿瘤，近年来部分城市发病率有增高的趋势。的趋势。膀胱癌的发生是多因素、多步骤的病膀胱癌的发生是多因素、多步骤的病理变化过程，其中吸烟和长期接触工理变化过程，其中吸烟和长期接触工业化学产品是较明确的致病因素。业化学产品是较明确的致病因素。2014版中国泌尿外科诊疗指南膀胱癌的病理分期Ta：非浸润性乳头状癌。非浸润性乳头状癌。Tis：原位癌。原位癌。T1：肿瘤侵犯上皮下结缔组织。肿瘤侵犯上皮下结缔组织。T2：肿瘤侵犯肌层：肿瘤侵犯肌层：T2a:侵犯浅肌层；侵犯浅肌层；T2b:侵犯深肌层。侵犯深肌层。T3：肿瘤侵犯膀胱周围组织：肿瘤侵犯膀胱周围组织：T3a:显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织；显微镜下发现肿瘤侵犯膀胱周围组织；T3b:肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织（膀胱外肿块）。肉眼可见肿瘤侵犯膀胱周围组织（膀胱外肿块）。T4：肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和 腹膜腹膜 T4a：侵犯前列腺、子宫、阴道；侵犯前列腺、子宫、阴道；T4b：侵犯盆壁或腹膜。侵犯盆壁或腹膜。2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南膀胱癌的病理分期膀胱癌的病理分期非肌层浸润性膀胱癌非肌层浸润性膀胱癌 Ta Ta Tis T1Tis T1肌层浸润性膀胱癌肌层浸润性膀胱癌 T2 T2：（T2aT2a，T2bT2b）T3 T3：（T3aT3a，T3bT3b）T4 T4：（：（T4aT4a，T4bT4b）WHO1973WHO1973分级分级1 1级级2 2级级3 3级级WHO2004WHO2004分级分级PUNLMPPUNLMP低级别低级别高级别高级别WHO1973WHO1973分级分级乳头状瘤乳头状瘤尿路上皮癌尿路上皮癌1 1级，分化良好级，分化良好尿路上皮癌尿路上皮癌2 2级，中度分化级，中度分化尿路上皮癌尿路上皮癌3 3级，分化不良级，分化不良WHO2004WHO2004分级分级乳头状瘤乳头状瘤低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤低度恶性潜能尿路上皮乳头状瘤乳头状尿路上皮癌，低级别乳头状尿路上皮癌，低级别乳头状尿路上皮癌，高级别乳头状尿路上皮癌，高级别膀胱癌的病理分级2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南膀胱癌的病程进展膀胱肿瘤发展的危险因素最重要的是分级膀胱肿瘤发展的危险因素最重要的是分级、分期和原位癌。其中最分期和原位癌。其中最危险因素是（病理）分级危险因素是（病理）分级高级别肿瘤病人比低级别肿瘤病人更容易复发，而且更有可能发展高级别肿瘤病人比低级别肿瘤病人更容易复发，而且更有可能发展为为浸润浸润性和转移性肿瘤；性和转移性肿瘤；55%新诊断的膀胱尿路上皮癌是低级别新诊断的膀胱尿路上皮癌是低级别（或低度恶性潜能的）非肌层（或低度恶性潜能的）非肌层浸润浸润性癌，性癌，45%是高级别癌，而且，是高级别癌，而且，超过一半在诊断室已经有肌层超过一半在诊断室已经有肌层浸润浸润；在尿路上皮癌侵袭肌肉之前很少发生转移（淋巴结或血行）；在尿路上皮癌侵袭肌肉之前很少发生转移（淋巴结或血行）；几乎所有肌层几乎所有肌层浸润浸润的膀胱癌在初次出现时就已有深度的膀胱癌在初次出现时就已有深度浸润浸润；在有淋巴结阳性的病人，原发肿瘤的局部范围（包括淋巴结转移的在有淋巴结阳性的病人，原发肿瘤的局部范围（包括淋巴结转移的范围）强烈影响手术切除后的结果。范围）强烈影响手术切除后的结果。坎贝尔沃尔什泌尿外科学 第九版 郭应禄 周利群 主译 膀胱肿瘤发展的危险因素最重要的是分级，分期和原位癌。其中最危险因素膀胱肿瘤发展的危险因素最重要的是分级，分期和原位癌。其中最危险因素是（病理）分级；是（病理）分级；高级别肿瘤比低级别肿瘤患者更容易复发，而且更有可能发展为浸润性和转高级别肿瘤比低级别肿瘤患者更容易复发，而且更有可能发展为浸润性和转移性肿瘤；移性肿瘤；55%新诊断的膀胱尿路上皮癌是低级别（或低度恶性潜能的）非新诊断的膀胱尿路上皮癌是低级别（或低度恶性潜能的）非肌层侵润性癌，肌层侵润性癌，45%是高级别癌（超过一半在诊断时已经有肌层侵润）；是高级别癌（超过一半在诊断时已经有肌层侵润）；尿路上皮癌侵袭肌肉之前很少发生转移（淋巴结或血行）；尿路上皮癌侵袭肌肉之前很少发生转移（淋巴结或血行）；几乎所有肌层浸润的膀胱癌在初次就诊时就已有深度浸润；几乎所有肌层浸润的膀胱癌在初次就诊时就已有深度浸润；在淋巴结阳性的病例中，原发肿瘤的局部范围（包括淋巴结转移的范围）强在淋巴结阳性的病例中，原发肿瘤的局部范围（包括淋巴结转移的范围）强烈影响手术切除后的结果。烈影响手术切除后的结果。膀胱癌的预后膀胱癌的诊断策略2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南症状体征超声检查可疑膀胱癌膀胱镜检+病理活检尿脱落细胞学/标志物诊断性TUR及病理检查NMIBC（Ta/T1/Tis）MIBC（T2+NxMx）胸部X光上尿路检查CT/MR骨扫描（可选）PET-CT（可选）胸部X光上尿路检查按非肌层浸润性膀胱癌的治疗按肌层浸润性膀胱癌的治疗2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南非肌层浸润性膀胱癌的治疗TURBT低危NIMBC符合以下全部条件：原发，单发，Ta.G1（低级别），直径3cm，没有CIS中危NIMBC不符合低危和高危NIMBC高危NIMBC符合以下全部条件：T1期肿瘤 G3（高级别）肿瘤 CIS同时符合：多发、复发和直径3cm的Ta低级别（G1-2）肿瘤术后即刻膀胱灌注术后即刻膀胱灌注+诱导及维持灌注术后即刻膀胱灌注+诱导及维持灌注随访可疑复发TUR无复发NMIBCMIBC继续随访重新评估疾病进展风险重新进行灌注及随访评估全身情况按肌层浸润性膀胱癌的治疗多次复发的NMIBCCIS和T1G3肿瘤经TURBT及膀胱灌注治疗无效根治性膀胱切除术随访（按MIBC患者）BCG灌注治疗（单纯Tis患者）随访不完全缓解或进展TUR可根治性切除肿瘤 T2 T3 T4a根治性膀胱切除术新辅助化疗+根治性膀胱切除术保留膀胱的综合治疗随访随访高危病人辅助化疗（T3/T4/N+）复发或转移按“不可根治性切除”膀胱癌治疗挽救性手术按“不可根治性切除”膀胱癌治疗复发或转移肌层浸润性膀胱癌的治疗2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南不可根治性切除肿瘤 T4b 淋巴结无法切除 M+对症支持治疗（包括解除泌尿系梗阻、血尿及下尿路症状的处理、转移瘤相关症状的处理）姑息性膀胱切除术化疗和/或放疗姑息性膀胱切除术化疗和/或放疗影响因子复发进展肿瘤数目单发002733863肿瘤大小3cm003cm33既往复发率原发001/年221/年42T分期Ta00T114原位癌无00有16分级G100G210G325总分017023非肌层浸润性膀胱癌复发、进展风险因素评估复发评分复发评分1 1年复发概率年复发概率%5 5年复发概率年复发概率%复发风险程度复发风险程度01531低危142446中危59386210176178高危不同评分肿瘤复发、进展的可能性进展评分进展评分1 1年进展风险年进展风险%5 5年进展风险年进展风险%进展风险程度进展风险程度00.20.8低危2616中危713517高危14231745 低危NMIBC原发、单发、TaG1（低级别尿路上皮癌）、直径3cm，没有CIS。（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）中危NMIBC所有不包含在低危和高危分类中的NMIBC 高危NMIBC以下任何一项：T1期肿瘤G3（或高级别尿路上皮癌）CIS同时满足：多发、复发和直径3cm的TaG1G2（或低级别尿路上皮癌）非肌层浸润膀胱癌复发风险分组2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南吉西他滨在晚期膀胱癌的应用膀胱癌围手术期化疗膀胱癌概述肌层浸润性膀胱癌肌层浸润性膀胱癌肌层浸润性膀胱癌 1015%确诊时出现转移确诊时出现转移根治性膀胱切除术后根治性膀胱切除术后 50%会出现转移会出现转移 5年生存率为年生存率为3654%，T3T4患者患者5年生存率仅为年生存率仅为2535%局部进展性或转移性膀胱癌，化疗是重要的辅助治疗局部进展性或转移性膀胱癌，化疗是重要的辅助治疗 晚期膀胱癌的药物辅助治疗Hussain SA,James ND.The systemi c treatment of advanced andmetastatic bladder cancer.Lancet Oncol,2003,4,489 97 化疗是唯一能延长这些晚期患者的生存时间并改善其化疗是唯一能延长这些晚期患者的生存时间并改善其生活质量的治疗方法生活质量的治疗方法 可使多数患者的预计生存时间由可使多数患者的预计生存时间由3-6 3-6 个月延长至个月延长至 1 1 年左右少数病人可获得长期生存。年左右少数病人可获得长期生存。肌层浸润性膀胱癌的药物辅助治疗：肌层浸润性膀胱癌的药物辅助治疗：新辅助化疗新辅助化疗 辅助化疗辅助化疗MVAC方案 MVACMVAC方案是传统的标准化疗方案：方案是传统的标准化疗方案：甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂 疗效确切，各家公认。完全缓解率大约为疗效确切，各家公认。完全缓解率大约为20%20%。但其毒副反应大，不少病人难以耐受。超过但其毒副反应大，不少病人难以耐受。超过20%20%有中性粒细胞减少性发热，有中性粒细胞减少性发热，3-4%3-4%死于败血症。死于败血症。GC方案GCGC目前最常用的标准一线化疗方案：目前最常用的标准一线化疗方案：吉西他滨、顺铂吉西他滨、顺铂 疗效与疗效与MVACMVAC相同相同 但其毒副反应比但其毒副反应比MVACMVAC轻轻CMV方案方案CMVCMV方案方案顺铂、甲氨蝶呤、长春碱顺铂、甲氨蝶呤、长春碱可降低死亡风险可降低死亡风险16%16%提高提高1010年生存率年生存率6%6%新辅助化疗优点：优点：1、在最早的时间治疗微转移灶，此时微转移灶肿瘤负荷最小，效果、在最早的时间治疗微转移灶，此时微转移灶肿瘤负荷最小，效果 最好。最好。2、部分患者采用新辅助化疗可以无法手术的肿瘤降级，保留膀胱。、部分患者采用新辅助化疗可以无法手术的肿瘤降级，保留膀胱。3、相对于术后辅助化疗，患者的耐受性好。、相对于术后辅助化疗，患者的耐受性好。缺点缺点 1、由于临床分期和病理分期的差异，不适当实施化疗。、由于临床分期和病理分期的差异，不适当实施化疗。2、延迟了膀胱全切时间，对于化疗不敏感患者，由于化疗的副作用、延迟了膀胱全切时间，对于化疗不敏感患者，由于化疗的副作用 使患者的手术耐受差。使患者的手术耐受差。在确定肿瘤局部手术治疗前给与的化疗在确定肿瘤局部手术治疗前给与的化疗CMV+手术（491）单纯手术（485）P3年无疾病生存46%39%0.0193年生存率55.5%50.0%0.075中位生存期44月37.5月CMV方案新辅助化疗The Lancet,1999,354,(9178),:533540Table 1.Base-Line Characteristics of the Patients.*CystectomyM-VAC andTotalAloneCystectomyCharacteristic(N=307)(N=154)(N=153)Age-yrMedian636363Rage39-8439-8436-79Sex-no.(%)Male251(82)124(81)127(83)Female 56(18)30(19)26(17)Age and tumor stage-no.(%)65 yr and T2 61(20)35(23)26(17)65 yr and T3 or T4a111(36)52(34)59(39)65 yr and T2 61(20)26(17)35(23)65 yr and T3 or T4a 74(24)41(27)33(22)M-VAC方案新辅助化疗(SWOG8710)The new England journal of medicine 2003 8:859-866延长总生存The new England journal of medicine 2003 8:859-866P=0.06男性小于65岁T3期患者受益率最高NATURE CLINICAL PRACTICE UROLOGY 2006 12:675-679新辅助化疗Meta分析Practice Guideline Report#3-2-2(Version 2.2005)16项随机对照研究入选纳入3306例患者其中顺铂单药3项（376例）联合化疗13项(2930例）TrialAccrual PeriodDisease StageNo.Randomized(excluded)Local TherapyDrugs andDoses(mg/m2)NO.PlannedCyclesSingle-agent chemotherapyCUETO,Spain(39,50)1984-1989T2-T4a(Nx-2,M0)122(1)CystC-1003WMURG,UK(40,51)1984-1988T2-T4(Nx,M0)159(0)*RT 65 GyC-1003ABCSG,Australia(40)1985-1988T2-T4(Nx,M0)96(0)*RT 55-65 GyC-1002Combination chemotherapyNordicl(41,52)1985-1989T1G3-T4a(Nx,M0)325(14)RT 20 Gy thencystCAC-70A-302SWOG 8710/Intergroup0080(18)1987-1998T2-T4a(N0,M0)317(10)cystMVACM-30-d1,15,22V-3-d2,15,22A-30-d2C-70-d23GISTV,Italy(42)1989-1992T2-T4(N0,M0)171(18)cystMVECM-30-d1,15,22V-3-d2,15,22E-40-d2C-70-d23InternationalCollaborationOf Triallsts(43,53)1989-1995T2G3-T4a(N0-x,M0)976(0)cyst,RT,or RTThen cystCMVC-100-d2M-30-d1,8V-4-d1,83DAVECA 89-01,Denmark(17)1989-1993T2-T4b(Nx-3,M0)33cystCMC-100M-2503分析结果化疗方案HRP值绝对受益总生存单用顺铂新辅助化疗1.15（0.90-1.47）0.26-5%含铂联合新辅助化疗0.87（0.78-0.97）0.0165%总体新辅助化疗0.91（0.83-1.01）0.0843%无疾病生存单用顺铂新辅助化疗1.14（0.83-1.55）0.42-5%含铂联合新辅助化疗0.81（0.74-0.90）0.00017%总体新辅助化疗0.84（0.76-0.93）0.0013%以铂为基础的联合化疗有益Practice Guideline Report#3-2-2(Version 2.2005)新辅助化疗后保留膀胱手术？新辅助化疗后保留膀胱手术？新辅助化疗可以判断肿瘤对化疗的敏感性新辅助化疗可以判断肿瘤对化疗的敏感性新辅助化疗有新辅助化疗有30%-40%的患者可以降期到的患者可以降期到pT0化疗敏感的患者和长期生存相关化疗敏感的患者和长期生存相关这部分患者是否可以保留膀胱：这部分患者是否可以保留膀胱：TURBT或膀胱部分切除术？或膀胱部分切除术？保留膀胱手术不影响患者总生存保留膀胱手术不影响患者总生存JCO.1998.16(4):1298-1301111例例T2-3N0MO患者经过新辅助化疗：患者经过新辅助化疗：60（54%）例患者降达到了）例患者降达到了T0。60例例 T0患者：患者：43例保留膀胱（例保留膀胱（28例例TURBT，15例膀胱部分切除）；例膀胱部分切除）；17例膀胱全切。例膀胱全切。43例保留膀胱（例保留膀胱（TURBT和部分切除）患者：和部分切除）患者：24例（例（56%）复发，存活）复发，存活32（74%)例。例。25（58%）例患者保留膀胱功能。）例患者保留膀胱功能。1717例膀胱全切患者例膀胱全切患者:存活存活11（65%）例。）例。Clinical stage prior to M-VACnClinical stage after M-VACT0TaCisT1T2T3aT3bRef T224140142111 T3a29111371303 T3b26112433012 T4840020002 Total874038166428新辅助化疗46%患者降到pT0Annals of Oncology,1999 10:1301-1305.保留膀胱患者生存期Annals of Oncology,1999 10:1301-1305.nENDAliveMedianFollow-upFive-yearsurvivalTURB alone2418(43%)30(71%)54+moths(8+-109+)69%Partialcystectomy298(62%)8(62%)80+months(16-107+)69%Radicalcystectomy2615(47%)20(63%)32months(7-21+)53%Total8741(47%)58(67%)47+months(6-105+)a64%104例肌层浸润性膀胱癌患者接受M-VAC新辅助化疗3周期化疗前n化疗后RefT0TaCisT1T2T3aT3bT237213143122T3a33121381314T3b26112433012T4840020002合计10448681774410新辅助化疗反应率Cancer 2003 97(7)1644-1652Cancer 2003 97(7)1644-1652保留膀胱手术的生存期研究结果研究结果Cancer 2003 97(7)1644-1652104例患者经过例患者经过3个周期新辅助化疗，个周期新辅助化疗，79例患者降到例患者降到T1T1以以下，下，48例达到了例达到了T0。52例患者例患者TURBT,TURBT,13例膀胱部分切除，例膀胱部分切除，39例膀胱全切。例膀胱全切。52例例TURBTTURBT患者，患者，5年生存率年生存率69%，44%患者保留膀胱患者保留膀胱。39例膀胱全切患者，例膀胱全切患者，5 5年生存率年生存率38%。总结总结新辅助化疗可以延长总生存时间、无疾病生存时间。新辅助化疗可以延长总生存时间、无疾病生存时间。新辅助化疗可以选用新辅助化疗可以选用M-VAC、GC方案。方案。新辅助化疗敏感的患者可以进行保留膀胱手术。新辅助化疗敏感的患者可以进行保留膀胱手术。辅助化疗辅助化疗肿瘤局部手术后给与的化疗肿瘤局部手术后给与的化疗优点：优点：在病理分期明确有转移证据情况下，进行系统化疗，提高了治在病理分期明确有转移证据情况下，进行系统化疗，提高了治疗疗 的疗效，减少局部复发或远处转移复发的可能性。患者可获得的疗效，减少局部复发或远处转移复发的可能性。患者可获得 良好的效果。良好的效果。缺点缺点：1、等待病理结果证实有转移再给予系统化疗可能会延误治疗等待病理结果证实有转移再给予系统化疗可能会延误治疗 2、术后影像学检查看不到病变，难以评价肿瘤化疗的效果。、术后影像学检查看不到病变，难以评价肿瘤化疗的效果。3、术后并发症干扰辅助化疗的完成。、术后并发症干扰辅助化疗的完成。辅助化疗辅助化疗 适应症：适应症：膀胱切除术患者术后病理淋巴结阳性或切缘阳性膀胱切除术患者术后病理淋巴结阳性或切缘阳性 pT3-4 术后采用辅助化疗术后采用辅助化疗4-6周期周期辅助化疗对于患者生存期的改善不如新辅助化疗辅助化疗对于患者生存期的改善不如新辅助化疗StudystagesNo&treatmentSkinner et al.(1991)9pT3-4 or N+,M091(44CISCA;47 Cystectomy alone)Stockle et al.(1992)10pT3b-4a or N+49(26 M-VAC/M-VEC;23 observation)Studer et al.(1994)13T1(G2)-t477(37 cisplatin;40 observation)Freiha et al.(1996)15pT3b-4,any N,M050(25 CMV immediately after cystectomy;25 CMV at relapse)Bono et al.(1997)14T2-T4a,N0,M083(48 CM;35 cystectomy)Otto et al.(2001)15T3,N1-2,M0108(55 M-VEC;53 observation)Lehmann et al.(2005)16pT3-4a and/or N+327(163 CM;164 M-VEC)目前完成的辅助化疗研究目前完成的辅助化疗研究Annals of Oncology2006，17:129132Meta分析结果分析结果Annals of Oncology2006，17:1291326个随机对照研究个随机对照研究 498例患者例患者总生存时间：总生存时间：HR=0.75（95%Cl:0.60-0.96）P=0.003减少死亡风险减少死亡风险25%无疾病生存时间：无疾病生存时间：HR=0.69（95%Cl:0.53-0.89）P12周 Karnofsky 评分70 ：GCG 1000mg/m2 d1 d8 d15Cisplatin 70mg/m2 d2每28天为一周期 n=203 ：MVACMTX 30mg/m2 d1 15 22VLB 3mg/m2 d2 15 22ADM 30mg/m2 d2DDP 70mg/m2 d2每28天为一周期 n=202随机分组直至疾病进展或不可耐受的毒性；最多不超过6个周期主要终点：总生存 OS次要终点：无进展生存 PFSAnnals of Oncology:v118-v122,2006期、开放式、随机对照期、开放式、随机对照无进展生存（无进展生存（PFS）相似）相似Annals of Oncology:v118-v122,2006GC7.7monMVAC8.3monP=0.41五年总生存（OS）相似Annals of Oncology:v118-v122,2006GC14monMVAC15.2monP=0.66Table 3.Maximum Toxicity Grades*World Health Organization Toxicity GradesGC(%of patients)MVAC(%of patients)Toxicity3434Hemoatologic Anemia Thrombocytopenia NeutropeniaNonhematologic Mucositis Nausea/vomiting Alopecia Infection Diarrhea Pulmonary Hemorrhage Constipation Hemorrhage State of consciousness Fever23.528.541.21.022.010.52.03.02.54.51.52.00.503.528.529.90000.500.50000015.57.717.117.719.254.29.97.82.62.32.62.13.13.12.112.965.24.21.61.05.20.53.100.500.50*Incidence 2%of patients.副反应表现副反应表现 GC优于优于MVACAnnals of Oncology:v118-v122,2006结论结论 吉西他滨吉西他滨/顺铂顺铂(GC)方案对比甲氨蝶呤方案对比甲氨蝶呤/长春花碱长春花碱/阿霉阿霉素素/顺铂顺铂(MVAC)方案：方案：总生存和无进展生存相似，总生存和无进展生存相似，但但是是在不良反应方面优势明显（在不良反应方面优势明显（MVAC毒性较大，有毒性较大，有34%致致死率）死率），结果支持结果支持GC方案为晚期膀胱癌一线化疗首选方案。方案为晚期膀胱癌一线化疗首选方案。Annals of Oncology:v118-v122,20062011版美国版美国NCCN指南指南2011版欧洲版欧洲EAU指南指南2014版中国版中国CUA指南指南2010版美国版美国AUA指指南南权威指南推荐权威指南推荐指南一致推荐：指南一致推荐：吉西他滨/顺铂（GC）方案为晚期膀胱癌化疗一线首选方案资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看