第七章-药品生产管理——中国药科大学PPT课件.ppt

第七章第七章 药品生产管理药品生产管理 1药品生产药品生产将原料加工制备成能供医疗用药品的过程。包括原料药的生产原料药的生产药物制剂的生产药物制剂的生产 生药的加工制造生药的加工制造 药用无机元素和无机化合物的加工制造药用无机元素和无机化合物的加工制造 药用有机化合物的加工制造药用有机化合物的加工制造2广义的药品生产管理包括与药品生产有关的广义的药品生产管理包括与药品生产有关的一系列要素与问题。一系列要素与问题。狭义的药品生产管理则仅指药品生产质量管狭义的药品生产管理则仅指药品生产质量管理。理。3 第一节第一节 药品生产管理的特点药品生产管理的特点一、药品生产的特点药品生产的特点（l）机械化、自动化程度要求高（2）生产设备具有较强的多用性（3）卫生要求严格（4）对生产条件有较高的要求4（5）产品有严格的质量基线要求（6）产品的生产及其内在质量检验的专业性较强（7）生产环节多、生产过程较为复杂（8）通常产生较多的“三废”（9）固定成本较高、规模经济性较强（10）产品的种类、规格、剂型繁多 5二、药品生产企业概念、性质及特点二、药品生产企业概念、性质及特点（一）生产企业概念、性质（一）生产企业概念、性质经济性 营利性独立性开放性 6（二）药品生产企业的特点（二）药品生产企业的特点（l）药品生产企业在讲求经济效益的同时必须比一般企业更加讲求社会效益；（2）在企业的开办条件及生产要求等方面受到更为严格的监督与管理；（3）负有质量自检的责任和不符合质量标准的药品不得出厂的义务；（4）负有对物料、中间产品和成品进行留样的责任和进行药品不良反应监测与报告的义务。7（二）药品生产企业的特点（二）药品生产企业的特点1、准入条件、准入条件人员条件人员条件 厂房、设施和卫生环境条件厂房、设施和卫生环境条件 质量控制条件质量控制条件 规章制度条件规章制度条件除严格按照以上除严格按照以上4条执行外，还应当符合国家制条执行外，还应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，防止重定的药品行业发展规划和产业政策，防止重复建设。复建设。8（二）药品生产企业的特点（二）药品生产企业的特点2、准入程序、准入程序9申办人申办人省级药监局省级药监局结束后结束后筹建筹建省级药监局省级药监局药品生产许可证药品生产许可证合格合格不合格不合格营业执照营业执照工商部门登记工商部门登记GMP证书证书申请申请GMP认证认证申请申请筹建筹建同意同意30日日10（二）药品生产企业的特点（二）药品生产企业的特点3 3、药品生产许可证管理、药品生产许可证管理（1）药品生产许可证分正本和副本，正、副本具有同等法律效力，有效期为5年。药品生产许可证由国家药品监督管理局统一印制。113 3、药品生产许可证管理、药品生产许可证管理（2）药品生产许可证应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。12药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址、有效期限。工商行政管理部门核发项目为：企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型。1314 三、三、药品生产管理的特点药品生产管理的特点质量第一，预防为主。企业内部的自觉管理与企业外部的有效推动、监督、检查相结合。执行强制性的质量标准。实行规范化的生产。15第二节第二节 药品生产药品生产管理的理论基础一、药品生产一、药品生产管理的经济学依据社会资源的有限性药品生产实现资源最优配置16二、药品生产二、药品生产管理的管理学依据系统原理系统原理 整体性原理整体性原理 动态性原理动态性原理 开放性原理开放性原理 环境适应性原理环境适应性原理 综合性原理综合性原理17整体性原理 以整体为主进行协调，局部服从整体，使整体效果为最优。局部利益必须服从整体利益；“整体大于各个孤立部分的总和”；重局部，轻全局，局部之间相互扯皮，会损坏全局利益。18动态性原理 这是说系统不可能保持静态而总是处于动态之中，稳定状态是相对的。这就要求管理活动要在坚持原则的基础上留有余地，掌握动态性观点，研究系统的动态规律，有助于预见系统的发展趋势，树立起超前观念，减少偏差，掌握主动，使系统向期望的目标顺利发展19开放性原理 任何有机系统都是耗散结构系统，只有当系统从外部获得的能量大于系统内部消耗散失的能量时，系统才能克服它而不断发展壮大。从理论上讲，管理过程实际上应该是一个增强有序化，消除不确定性和降低混乱度的过程。这就要求者必须意识到对外开放是系统的生命，只有不断与外界进行人、财、物、信息等要素的交流，才能维持系统的生命，进而实现可持续发展，绝对不能把本系统封闭起来与世隔绝地去搞管理。20环境适应性原理 系统不是孤立存在的，它要与周围事物发生各种联系这些与系统发生联系的周围事物的全体，就是系统环境，环境也是一个更高级的大系统。21综合性观点 综合性是指任何系统都是由其内部诸要素按一定方式构成的综合体，系统产生和形成于综合，并由此而使自己具有整体性质和功能。q系统的综合性观点就是要求一方面将系统的各部分、各方面和各种因素联系起来，考察其中的共同性和规律性，另一方面任何复杂的系统又都是可分解的，因此要求管理者既要学会把许多普普通通的东西综合为新的构思、新的产品，创造出新的系统，又要善于把复杂的系统分解为最简单的单元去加以解决。22人本原理人本原理1、尊重人、尊重人职工是企业的主体职工是企业的主体2、依靠人、依靠人职工参与是有效管理的关键职工参与是有效管理的关键3、发展人、发展人管理的核心是使人性得到完美的发展管理的核心是使人性得到完美的发展4、为了人、为了人管理是为人服务的管理是为人服务的23责任原理责任原理1、明确职责、明确职责 界限要清楚界限要清楚 内容有交叉内容有交叉 内容要具体内容要具体 落实到人落实到人2、职位设计和授权要合理、职位设计和授权要合理 责权要对等责权要对等 权利要一致权利要一致 责能要合理责能要合理3、奖励要分明、公正、公开、奖励要分明、公正、公开权限权限利益利益能力能力职责职责24效益原理效益原理1、概念、概念效果效果 效益效益 效率效率2、效益的追求、效益的追求 管理效益由经济效益体现管理效益由经济效益体现 主体管理思想是影响效益的重要因素主体管理思想是影响效益的重要因素 局部效益与全局效益的一致局部效益与全局效益的一致 长远的效益观长远的效益观 管理活动要以提高效益为核心管理活动要以提高效益为核心3、效益的评价、效益的评价 领导的评价领导的评价 群众的评价群众的评价 专家的评价专家的评价 市场市场的评价的评价25三、药品生产三、药品生产管理的法律依据p184-185四、药品生产四、药品生产管理的质量管理依据26第三节第三节 国内外国内外制药企业概况制药企业概况3.13.1国际制药企业规模国际制药企业规模 药厂数量（家）药厂数量（家）从业人员（万人）从业人员（万人）美国美国 933 16933 16日本日本 1252 171252 17欧洲八国欧洲八国 2705 352705 3527国外制药企业概况国外制药企业概况制药工业高速增长跨国药企兼并频繁医药市场集中度较高28国外制药企业概况国外制药企业概况2004年全球医药行业的总销售额达到了5500亿美元，2005年全球主要国家药品市场规模已达6020亿美元 2006年全球医药市场销售金额为6400亿美元预计2010年全球医药市场销售金额将达到7600亿美元。29全球全球500强内：制药企业共有强内：制药企业共有12家家 500强强500500强强国国 家家20032003年年营业营业收入收入利利 润润利润利润资产资产资产排序资产排序排排序序（百万（百万美元）美元）（百万（百万美元）美元）排序排序（百万（百万美元）美元）500强强行业行业内内500强强行业行业77PFIZER（辉辉瑞）瑞）美国美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强强生）生）美国美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛（葛兰兰素史克）素史克）英国英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华诺华）瑞士瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHE GROUP（罗罗氏）氏）瑞士瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）（默克）美国美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERS SQUIBB（施（施贵贵宝）宝）美国美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）（安万特）法国法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTT LABORATORIES（雅培）（雅培）美国美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利（阿斯利康）康）英国英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）（惠氏）美国美国15,8512,0511181231,031.902738433ELI LILLY（礼来）（礼来）美国美国12,5832,56196921,678.103351230前10位跨国制药公司：辉瑞、葛兰素史克、赛诺菲安万特、诺华、强生、阿斯利康、默克、罗氏、雅培、惠氏 2005年前10位制药公司全球市场药品销售额达2 639亿美元，占世界药品销售额的50。31国外制药企业概况国外制药企业概况北美、欧盟、日本是全球最大的三个药品市场，约占全球药品市场份额的87.7%。中国：2004年七大类医药商品销售总值达2571.7亿元。其中，药品类销售1762.5亿元 印度：2004年制药工业总产值为2690亿卢比（合59亿美元），323.23.2国内国内制药企业概况制药企业概况中国中国医药行业规模医药行业规模企业数量：5034家（2005年底）2005年：医药工业总产值4508亿元 2006年：医药工业总产值5536亿元 33500强强排名排名企业名称企业名称营业收入（万元）营业收入（万元）3838中国华源集团有限公司中国华源集团有限公司4,102,8714,102,8716161上海复星高科技（集团）有限公司上海复星高科技（集团）有限公司2,696,9212,696,9219898上海医药（集团）有限公司上海医药（集团）有限公司1,812,5381,812,538147147中国医药集团总公司中国医药集团总公司1,238,5711,238,571171171广州医药集团有限公司广州医药集团有限公司1,031,3771,031,377177177天津市医药集团有限公司天津市医药集团有限公司1,011,5111,011,511239239哈药集团有限公司哈药集团有限公司727,719727,719245245南京医药产业（集团）有限责任公司南京医药产业（集团）有限责任公司716,518716,518253253华北制药集团有限责任公司华北制药集团有限责任公司700,869700,869292292太极集团有限公司太极集团有限公司589,700589,700333333新华鲁抗药业集团有限责任公司新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070516,070458458东北制药集团有限责任公司东北制药集团有限责任公司349,594349,594459459重庆医药股份有限公司重庆医药股份有限公司349,121349,121466466天津药业集团有限公司天津药业集团有限公司344,422344,422469469杭州华东医药集团有限公司杭州华东医药集团有限公司339,566339,566474474江西省医药集团公司江西省医药集团公司334,178334,178485485巨化集团公司巨化集团公司322,027322,027中国企业中国企业500强中：医药企业共强中：医药企业共16家家 34中国医药行业特征发展迅速我国医药行业自1978年改革开放以来，以年均16.6的速度增长，成为国民经济中发展最快的行业之一，也高于世界主要制药国的发展速度。大而不强基本可以满足百姓用药需求，但缺少抗国际竞争能力医药行业发展中结构性矛盾依然比较突出。运行体系存在严重缺陷,自主创新能力弱大多数品种尚没有形成专业化、规模化生产。35第四节药品生产质量管理规范第四节药品生产质量管理规范及其认及其认证管理证管理Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of DrugsGood Manufacturing Practice for DrugsGMP 36GMP是是在在药药品品生生产产全全过过程程实实施施质质量量管管理理，保保证证生生产产出出优优质质药药品品的的一一整整套套系系统统、科科学学的的管管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。GMP是是 国国 际际 贸贸 易易 药药 品品 质质 量量 签签 证证 体体 制制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不不可可分分割割的的一一部部分分，是是世世界界药药品市场的品市场的准入证准入证。37一、一、GMP简介简介（一）（一）GMP制度的由来制度的由来 最早的最早的GMP是美国坦普尔大学是美国坦普尔大学6名教授提出名教授提出的，仅作为的，仅作为FDA内部文件。反应停事件后，内部文件。反应停事件后，美国国会于美国国会于1963年颁布为法令。年颁布为法令。381969年年,WHO建建议议各各成成员员国国的的药药品品生生产产采采用用药药品品GMP制制度度并并规规定定：出出口口药药品品必必须须按按药药品品GMP要要求求进进行行，定定期期监监督督检检查查及及出出具具符符合合药药品品GMP要求的证明。要求的证明。1975年年11月月WHO正正式式颁颁布布GMP。1977年年，又又再再次次向向成成员员国国推推荐荐GMP，并并确确定定为为WHO的的法规。法规。目目前前，全全世世界界已已有有100多多个个国国家家和和地地区区实实行行GMP管管理理制制度度。GMP是是行行之之有有效效的的科科学学化化、系统化的管理制度。系统化的管理制度。39GMPGMP的性质的性质 GMP制制度度是是药药品品生生产产全全面面质质量量管管理理的的一一个个重重要要组组成成部部分分，是是保保证证药药品品质质量量，并并把把发发生生差差错错事事故故、混混药药等等各各种种污污染染的的可可能能性性降降到到最最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。GMPGMP的中心指导思想的中心指导思想 任任何何药药品品的的质质量量形形成成是是生生产产出出来来的的，而而不不是是检检验验出出来来的的。因因此此，必必须须对对影影响响药药品品生生产产质量的因素加强管理。质量的因素加强管理。40（二）（二）GMPGMP分类分类1 1从从GMPGMP适用范围分适用范围分(1)(1)国际组织制定和推荐的国际组织制定和推荐的GMPGMP 如如WHOWHO的的GMPGMP，欧欧洲洲、自自由由贸贸易易联联盟盟的的GMPGMP，东南亚国家联盟的东南亚国家联盟的GMPGMP等。等。(2)(2)各国政府颁布的各国政府颁布的GMPGMP 如如中中国国、美美国国、日日本本等等许许多多国国家家均均制制定定颁颁布了本国的布了本国的GMPGMP。(3)(3)制药组织制定的制药组织制定的GMPGMP 如如美美国国制制药药工工业业联联合合会会、中中国国医医药药工工业业公公司、瑞典工业协会等制定的司、瑞典工业协会等制定的GMPGMP。412 2从从GMPGMP制度性质分制度性质分 (1)(1)作作为为法法律律规规定定、具具有有法法律律效效应应的的GMPGMP，如如美美国国、日日本本、中中国国等等国国家家，由由政政府府或或立立法法机机关关颁布的颁布的GMPGMP。(2)(2)作作为为建建议议性性的的规规定定，不不具具有有法法律律效效应应的的GMPGMP，如如我我国国医医药药工工业业公公司司于于19821982年年制制定定的的GMPGMP、WHOWHO的的GMPGMP。42（三）三）GMPGMP的特点和内容的特点和内容19821982年年，中中国国医医药药工工业业公公司司和和中中国国药药材材公公司司分分别别制制定定了了GMP(GMP(试试行行)、中中成成药药生生产产质质量量管管理理办办法法，这这是是我我国国制制药药工工业业组组织织制制定定的的GMPGMP，也是我国最早的也是我国最早的GMPGMP。19881988年，依法制定了我国法定的年，依法制定了我国法定的GMPGMP。19921992年，卫生部修订颁布了年，卫生部修订颁布了GMPGMP。19981998年，国家药品监督管理局修订颁布了年，国家药品监督管理局修订颁布了GMPGMP。20092009年，年，国家食品药品监督管理局征求意见稿国家食品药品监督管理局征求意见稿。43GMPGMP一般具有以下特点：一般具有以下特点：1 1GMPGMP的的条条款款仅仅指指明明了了要要求求的的目目标标，而而没没有有列列出如何达到这些目标的解决办法出如何达到这些目标的解决办法 各各企企业业应应结结合合本本厂厂生生产产实实际际制制定定各各种种文文件件化程序，才能保证贯彻实施。化程序，才能保证贯彻实施。442 2GMPGMP的条款是有时效性的的条款是有时效性的 因因为为GMPGMP条条款款只只能能依依据据该该国国、该该地地区区、现现有有一一般般水水平平来来制制定定，采采用用目目前前可可行行的的、有实际意义的方面作出规定。有实际意义的方面作出规定。GMPGMP条条款款均均需需定定期期或或不不定定期期修修订订，这这和和制制订订药药品品标标准准类类似似，对对目目前前有有法法定定效效力力或或约约束束力力或或有有效效性性的的GMPGMP，称称为为现现行行GMPGMP，或或者者现现版版GMPGMP。新新版版GMPGMP颁颁发发后后，前前版版GMPGMP即废止。即废止。453 3GMPGMP强调药品生产和质量管理法律责任强调药品生产和质量管理法律责任 凡凡开开办办药药品品生生产产企企业业，必必须须向向药药品品监监督督管管理理部部门门履履行行审审批批手手续续，其其产产品品质质量量严严格格按按GMPGMP的的要要求求，接接受受药药品品监监督督管管理理部部门的监督。门的监督。4 4GMPGMP强调生产过程的全面质量管理强调生产过程的全面质量管理 凡凡能能引引起起药药品品质质量量的的诸诸因因素素，均均须须严严格格管管理理，强强调调生生产产流流程程的的检检查查与与防防范范紧紧密结合，且以防范为主要手段。密结合，且以防范为主要手段。465 5重视为用户提供全方位，及时的服务重视为用户提供全方位，及时的服务 按按有有关关部部门门要要求求建建立立销销售售档档案案，并并对对用户信息反馈加以重视，及时解决。用户信息反馈加以重视，及时解决。47从专业性管理的角度，从专业性管理的角度，GMPGMP分两方面分两方面1.1.质量控制质量控制 对对原原材材料料、中中间间品品、产产品品的的系系统统质质量量控控制制，主主要要办办法法是是对对这这些些物物质质的的质质量量进进行行检检验，并随之产生了一系列工作质量管理。验，并随之产生了一系列工作质量管理。2.2.质量保证质量保证 对对影影响响药药品品质质量量的的，生生产产过过程程中中易易产产生生的的人人为为差差错错和和污污物物异异物物引引入入，进进行行系系统统严严格管理，以保证生产合格药品。格管理，以保证生产合格药品。48从硬件和软件系统角度，从硬件和软件系统角度，GMPGMP分为分为1.1.硬件系统硬件系统 主主要要包包括括人人员员、厂厂房房、设设施施、设设备备等等的的目目标标要要求求，这这部部分分涉涉及及必必需需的的人人财财物物的投入，以及标准化管理。的投入，以及标准化管理。2.2.软件系统软件系统 主主要要包包括括组组织织机机构构、组组织织工工作作、生生产产工工艺艺；记记录录、制制度度、方方法法、文文件件化化程程序序、培培训训等等。可可概概括括为为以以智智力力为为主主的的投投入入产产出。出。49 1998版 2009版版第一章 总则 总则第二章 机构与人员 质量管理第三章 厂房与设施 机构与人员第四章 设备 厂房与设施第五章 物料 设备第六章 卫生 物料与产品第七章 验证 确认与验证第八章 文件 文件管理第九章 生产管理 生产管理第十章 质量管理 质量控制与质量保证第十一章 产品销售与收回 委托生产与委托检验第十二章 投诉与不良反应报告 产品发放与召回第十三章 自检 自检第十四章 附则 术语50第一章第一章 总则总则制定药品制定药品GMPGMP的依据是药品管理法。的依据是药品管理法。药品药品GMPGMP是药品生产和质量管理的基本准则。是药品生产和质量管理的基本准则。药品药品GMPGMP的适用范围的适用范围指指药药品品制制剂剂生生产产全全过过程程，以以及及原原料料药药生生产产中中影影响响成成品品质质量量的的关关键键工工序序。关关键键工工序序主主要要指指精精制制、烘干、包装等工序。烘干、包装等工序。51第二章第二章 机构和人员机构和人员 1 1药药品品生生产产企企业业应应建建立立生生产产和和质质量量管管理理机构，各级机构和人员职责应明确。机构，各级机构和人员职责应明确。2 2企企业业主主管管药药品品生生产产管管理理和和质质量量管管理理负负责责人人应应具具有有医医药药或或相相关关专专业业大大专专以以上上学学历历，药药品品生生产产管管理理部部门门和和质质量量管管理理部部门门负责人不得互相兼任。负责人不得互相兼任。3 3有关生产、检验人员培训和考核规定。有关生产、检验人员培训和考核规定。52第三章第三章 厂房与设施厂房与设施 为为硬硬件件，对对药药品品生生产产过过程程的的质质量量、产产品品质质量量的的影影响响大大，是是药药品品生生产产企企业业建建立立质质量量管管理理体系，进行药品生产质量管理的基础。体系，进行药品生产质量管理的基础。1 1厂房设施总体设计与要求厂房设施总体设计与要求 对对药药品品生生产产企企业业厂厂址址选选择择、厂厂区区规规划划布布局局、厂房的设计要求必具有的设施等作出规定厂房的设计要求必具有的设施等作出规定。2 2药品生产洁净室药品生产洁净室(区区)规定规定 对药品生产洁净室对药品生产洁净室(区区)有关问题作出规定有关问题作出规定53(1)(1)药品生产洁净室药品生产洁净室(区区)空气洁净度空气洁净度 洁净室区空气洁净度划分为洁净室区空气洁净度划分为4 4个级别，个级别，100100级；级；1000010000级；级；100000100000级；级；300000300000级。级。54表表7-17-1洁净室（区）的空气洁净度级别表洁净室（区）的空气洁净度级别表 洁净度级别洁净度级别 尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立方米立方米 微生物最大允许数微生物最大允许数 0.5m m5m m浮游菌浮游菌/立方米立方米沉降菌沉降菌/皿皿100级级350005110000级级35000020001003100000级级35000002000050010300000级级105000006000010001555表表7-2 无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别表无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别表药品种类药品种类洁净级别洁净级别可灭菌小容量注射液可灭菌小容量注射液（50ml 50ml）浓配、粗滤：浓配、粗滤：100000100000级级 稀配、精滤、灌封：稀配、精滤、灌封：1000010000级级 可灭菌大容量注射剂可灭菌大容量注射剂（50ml50ml）浓配：浓配：100000100000级级 稀配稀配滤过滤过非密闭系统：非密闭系统：1000010000级级密闭系统：密闭系统：100000100000级级 灌封：局部灌封：局部100100级级 非最终灭菌的无菌药品及生物制非最终灭菌的无菌药品及生物制品品 配液配液不需除菌滤过：局部不需除菌滤过：局部100100级级需除菌滤过：需除菌滤过：1000010000级级灌封、分装，冻干、压塞：局部灌封、分装，冻干、压塞：局部100100级级轧盖：轧盖：100000100000级级 56表表7-3 非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别表非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别表 药品种类药品种类 洁净级别洁净级别 栓剂栓剂 除直肠用药外的腔道用药除直肠用药外的腔道用药 暴露工序：暴露工序：1010万级万级 直肠用药直肠用药 暴露工序：暴露工序：3030万级万级 口服液体口服液体药品药品 非最终灭菌非最终灭菌 暴露工序：暴露工序：1010万级万级 最终灭菌最终灭菌 暴露工序：暴露工序：3030万级万级 外用外用药品药品 深部组织创伤和大面积体表创面用药深部组织创伤和大面积体表创面用药 暴露工序：暴露工序：1010万级万级 表皮用药表皮用药 暴露工序：暴露工序：3030万级万级 眼用眼用药品药品 供角膜创伤或手术用滴眼剂供角膜创伤或手术用滴眼剂 暴露工序：暴露工序：1000010000级级 一般眼用药品一般眼用药品 暴露工序：暴露工序：1010万级万级 口服固体药品口服固体药品 暴露工序：暴露工序：3030万级万级 原料药原料药 药品标准中有无菌检查要求药品标准中有无菌检查要求 局部局部100100级级 其他原料药其他原料药 3030万级万级 57 空空气气洁洁净净级级别别不不同同的的相相邻邻房房间间之之间间静静压压差差，应应大大于于5 5帕帕，洁洁净净度度要要求求高高的的房房间间对对相相邻的洁净度要求低的房间呈相对正压。邻的洁净度要求低的房间呈相对正压。58(2)(2)洁净室区要求规定洁净室区要求规定 进进入入洁洁净净室室区区的的空空气气必必须须净净化化。应应定定期期消消毒毒，消消毒毒剂剂品品种种应应定定期期更更换换。温温度度应应控控制制在在181826 26，相相对对湿湿度度应应控控制制在在45456565。安安装装的的地地漏漏、水水池池不不得得对对药药品品产产生生污污染染；100100级级洁洁净净室室区区内内不不得得设设地地漏漏。1000010000级级洁洁净净室室区区使使用用的的传传输输设设备备不不得得穿穿越越较低级别区域。较低级别区域。59(3)(3)控制人流物流，防止交叉污染控制人流物流，防止交叉污染 不不同同空空气气洁洁净净级级别别的的洁洁净净室室区区之之间间人人员员及及物物料料出出入入，应应有有防防止止交交叉叉污污染染措措施施。洁洁净净室室区区内内的的人人员员数数量量要要严严格格控控制制，仅仅限限于于该该区区域域生生产产操操作作人人员员和和经经批批准准的的人人员员进进入入；不不得得化化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。(4)(4)洁净室区称量室洁净室区称量室 备备料料室室和和仓仓储储室室的的取取样样室室，空空气气洁洁净净级级别别应与生产要求一致。应与生产要求一致。603 3产品厂房设施规定产品厂房设施规定 生生产产青青霉霉素素类类等等高高致致敏敏性性药药品品必必须须使使用用独独立立的的厂厂房房与与设设施施，分分装装室室应应保保持持相相对对负负压压。生生产产-内内酰酰胺胺结结构构类类药药品品必必须须使使用用专专用用设设备备和和独独立立的的空空气气净净化化系系统统并并与与其其它它药品生产区域严格分开。药品生产区域严格分开。避避孕孕药药品品的的生生产产厂厂房房应应与与其其他他药药品品生生产产厂厂房房分分开开，独独立立的的专专用用空空气气净净化化系系统统。激激素素类类、抗抗肿肿瘤瘤类类化化学学药药品品生生产产应应避避免免与与其它药品使用同一设备和空气净化系统其它药品使用同一设备和空气净化系统。61 强强毒毒微微生生物物及及芽芽孢孢菌菌制制品品的的区区域域与与相相邻邻区区域域保保持持相相对对负负压压，并并有有独独立立的的空空气净化系统。气净化系统。中中药药材材和和脏脏器器制制剂剂的的制制剂剂生生产产，必必须须与与其其前前处处理理、提提取取、浓浓缩缩或或脏脏器器组组织织的洗涤处理，严格分开。的洗涤处理，严格分开。62第四章第四章 设备设备1总要求总要求 设设备备设设计计、选选型型、安安装装应应符符合合生生产产要要求求；易易清清洗洗、消消毒毒或或灭灭菌菌；便便于于生生产产操操作作和和维维修修、保保养养；并并能能防防止止差差错错和和减减少少污染。污染。用用于于生生产产和和检检验验的的仪仪器器、仪仪表表、量量具具、衡衡器器等等，其其适适用用范范围围和和精精密密度度应应符符合合生生产和检验要求，并有合格标志。产和检验要求，并有合格标志。2具体规定及管理规定具体规定及管理规定63与与药药品品直直接接接接触触的的设设备备表表面面，不不与与药药品品发发生生化学变化或吸附药品。化学变化或吸附药品。制制备备、储储存存和和分分配配纯纯水水、注注射射用用水水应应能能防防止止微微生生物物的的滋滋生生污污染染。其其储储罐罐和和输输运运管管道道的的材材料料应应无无毒毒、耐耐腐腐蚀蚀；安安装装避避免免死死角角、盲盲角角、定期清洗、灭菌。定期清洗、灭菌。与与设设备备连连接接的的主主要要固固定定管管道道应应标标明明物物料料名名称称和流向。和流向。生生产产设设备备应应有有明明显显状状态态标标志志，并并定定期期维维修修、保养和验证。保养和验证。检检验验设设备备要要定定期期检检验验。设设备备仪仪器器的的使使用用维维修修、保养均应作记录，并有专人管理。保养均应作记录，并有专人管理。64第五章第五章 物料物料1 1物料购入物料购入 应应从从符符合合规规定定的的单单位位购购入入。物物料料应应符符合合国国家药品、包装材料标准。家药品、包装材料标准。2 2物料储存规定物料储存规定 待待检检、合合格格、不不合合格格物物料料要要严严格格管管理理，分分别别存存放放，并并有有明明显显标标志志。应应按按物物料料质质量量性性能能、不不同同属属性性分分类类储储存存。特特殊殊管管理理药药品品及及易易燃燃、易易爆爆及及危危险险品品储储存存保保管管，应应严严格格执执行行国国家家有有关规定。关规定。65 物物料料应应按按规规定定使使用用期期储储存存，无无规规定定使使用用期期限限的的，其其储储存存一一般般不不超超过过3 3年年，期期满满后复验。后复验。3 3药品的标签、说明书管理药品的标签、说明书管理 标标笺笺说说明明书书的的内内容容、式式样样、文文字字必必须须与与国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局批批准准的的一一致致标标笺笺、说说明明书书应应有有专专人人保保管管，按按品品种种规格专柜存放，凭批包装指令发放。规格专柜存放，凭批包装指令发放。标标笺笺要要计计数数发发放放。发发放放、使使用用、销销毁应有记录。毁应有记录。66第六章第六章 卫生卫生1 1制定制度规程制定制度规程 药药品品生生产产企企业业应应有有防防止止污污染染的的卫卫生生措措施施，制制定定各各项项卫卫生生制制度度，并并由由专专人人负负责责。车车间间、工工序序、岗岗位位应应制制定定清清洁洁规规程程。药药品品生生产产人人员员应应有有健健康康档档案案，直直接接接接触触药药品品的的生生产产人人员员每每年至少体检一次。年至少体检一次。2 2生产区卫生规定生产区卫生规定 生生产产区区不不得得存存放放非非生生产产物物品品及及个个人人杂杂物物。生产中的废弃物应及时处理。生产中的废弃物应及时处理。更更衣衣室室、浴浴室室厕厕所所的的设设置置不不得得对对清清洁洁室室区区产生不良影响。清洁室区应定期消毒。产生不良影响。清洁室区应定期消毒。673 3对工作服的规定对工作服的规定 工工作作服服选选材材、式式样样及及穿穿戴戴方方式式应应与与生生产产操操作和洁净级别要求相适应，并不得混用。作和洁净级别要求相适应，并不得混用。无无菌菌工工作作服服必必须须包包盖盖全全部部头头发发、胡胡须须及及腰腰部，并能阻留人体脱落物。部，并能阻留人体脱落物。不不同同洁洁净净级级别别使使用用的的工工作作服服应应分分别别清清洗洗、整整理理，必必要要时时消消毒毒或或灭灭菌菌。100 100 000000级级以以上上区区域域的的洁洁净净工工作作服服应应在在洁洁净净室室区区内内洗洗涤涤、干干燥燥、整理。整理。68第七章第七章 验证验证证证明明任任何何程程序序、生生产产过过程程、设设备备、物物料料、活活动动或或系系统统确确实实能能达达到到预预期期结结果果的的有有文文件件证证明明的一系列活动。的一系列活动。药药品品生生产产验验证证；产产品品的的生生产产工工艺艺及及关关键键设设施施、设设备备验验证证；当当影影响响产产品品质质量量的的主主要要因因素素发发生生改变，及生产一定周期后，应进行再验证。改变，及生产一定周期后，应进行再验证。69第八章第八章 文件文件1 1药药品品生生产产企企业业生生产产管管理理和和质质量量管管理理应应有有制制度度和记录范围和记录范围2 2药品生产管理文件药品生产管理文件 生生产产工工艺艺规规程程；岗岗位位操操作作法法或或标标准准操操作作规规程；批生产记录。并明确上述文件的内容。程；批生产记录。并明确上述文件的内容。703 3药品质量管理文件药品质量管理文件 药药品品的的申申请请和和审审批批文文件件；物物料料、中中间间产产品品和和成成品品质质量量标标准准及及其其检检验验操操作作规规程程；产产品品质质量量稳稳定定性性考考察察；批检验记录。批检验记录。4 4文件的要求及文件管理制度文件的要求及文件管理制度71国家食品药品监督管理局的相关负责人通报了欣弗不国家食品药品监督管理局的相关负责人通报了欣弗不良事件的调查检验结果。经调查，安徽华源生物药业良事件的调查检验结果。经调查，安徽华源生物药业有限公司有限公司2006年年6月到月到7月生产的克林霉素磷酸酯葡月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。按照这个产品的国家批准的灭菌工艺，应该是按照这个产品的国家批准的灭菌工艺，应该是105度度30分钟的灭菌时间，而安徽华源生物药业公司在生产分钟的灭菌时间，而安徽华源生物药业公司在生产这个品种的时候，改变了灭菌温度，有这个品种的时候，改变了灭菌温度，有101度、度、102度、度、104度不等，灭菌时间也相应地缩短了度不等，灭菌时间也相应地缩短了1分钟、分钟、2分钟、分钟、3分钟、分钟、4分钟不等。分钟不等。血的教训血的教训72第九章第九章 生产管理生产管理1防止药品生产随意性防止药品生产随意性 生生产产工工艺艺规规程程、岗岗位位操操作作法法和和标标准准操操作作规规程程不得任意更改。不得任意更改。2.防止生产中药品被污染和混淆的措施防止生产中药品被污染和混淆的措施 生生产产前前应应确确认认无无上上次次生生产产遗遗留留物物。防防止止尘尘埃产生和扩散。埃产生和扩散。不不同同产产品品品品种种、规规格格的的生生产产操操作作不不得得在在同同一生产操作间同时进行。一生产操作间同时进行。防防止止物物料料、产产品品所所产产生生的的气气体体等等引引起起的的交交叉叉污污染染。生生产产操操作作间间、设设备备、容容器器应应有有状状态态标志。加强药材前处理管理。标志。加强药材前处理管理。733批生产管理批生产管理（1）定义）定义批（批（batch）在在规规定定限限度度内内，具具有有同同一一性性质质和和质质量量，并并在在同同一一连连续续生生产产周周期期中中生生产产出出来来的的一一定定数数量量的的药药品品为为一一批批。每每批批药药品品均均应应编编制制生生产产批批号。号。批号批号(batch number)用用于于识识别别“批批”的的一一组组数数字字或或字字母母加加数数字。用以追溯