多重耐药菌的治疗策略.ppt

多重耐多重耐药菌的治菌的治疗策略策略 济宁市第一人民医院宁市第一人民医院ICU 谢颖光光“超级细菌超级细菌”n n20102010年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌NDM-1NDM-1，抗药性极强可全球蔓延抗药性极强可全球蔓延n n但需要澄清的是，该研究不是发现了新的但需要澄清的是，该研究不是发现了新的“超级细菌超级细菌”，也不是说发现了新的耐药机制也不是说发现了新的耐药机制n nNDM-1NDM-1即即新德里金属新德里金属新德里金属新德里金属-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶-1-1，可以通过质粒在细菌，可以通过质粒在细菌间传播的产酶基因，其结果是该研究中的大肠杆菌和肺炎间传播的产酶基因，其结果是该研究中的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌除对替加环素、黏菌素之外的所有抗菌药物都耐克雷伯菌除对替加环素、黏菌素之外的所有抗菌药物都耐药药何谓何谓MDR、PDR和和XDR？n n多重耐药（多重耐药（多重耐药（多重耐药（MDRMDR），是指细菌对正常有活性的下述五类抗菌药物中是指细菌对正常有活性的下述五类抗菌药物中的两类或两类以上耐药：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，的两类或两类以上耐药：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，-内酰胺内酰胺/内酰胺酶抑制剂，抗假单胞菌氟喹诺酮以及氨基糖苷类内酰胺酶抑制剂，抗假单胞菌氟喹诺酮以及氨基糖苷类n n泛耐药（泛耐药（泛耐药（泛耐药（PDRPDR），是指对以下药物均不敏感，包括：抗假单胞菌头孢是指对以下药物均不敏感，包括：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，哌拉西林菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，哌拉西林/他唑巴坦，环丙沙星和左氧他唑巴坦，环丙沙星和左氧氟沙星氟沙星n n超级耐药（超级耐药（超级耐药（超级耐药（XDRXDR），对以下所有药物不敏感：抗假单胞菌头孢菌素，对以下所有药物不敏感：抗假单胞菌头孢菌素，抗假单胞菌碳青霉烯，哌拉西林抗假单胞菌碳青霉烯，哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸，氨克拉维酸，氨苄西林苄西林/舒巴坦，环丙沙星，左氧氟沙星，氨基糖苷，替加环素和多舒巴坦，环丙沙星，左氧氟沙星，氨基糖苷，替加环素和多粘菌素粘菌素n n根据上述定义，根据上述定义，“超级细菌超级细菌”不应该被称作不应该被称作“超级耐药细超级耐药细菌菌”（XDRXDR），应该叫），应该叫“泛耐药革兰阴性杆菌泛耐药革兰阴性杆菌”（PDRPDR）n n迄今国内已经公开报道的迄今国内已经公开报道的3 3株株NDM-1NDM-1的菌株，的菌株，2 2株来自于宁株来自于宁夏的新生儿的粪肠球菌，夏的新生儿的粪肠球菌，1 1株来于福建晚期肺癌宿主的鲍株来于福建晚期肺癌宿主的鲍曼不动杆菌，并非英国人研究的肠杆菌科细菌曼不动杆菌，并非英国人研究的肠杆菌科细菌n n由此提示：由此提示：NDM-1NDM-1的传播或自身产生可以跨越种属，因此的传播或自身产生可以跨越种属，因此更加可怕更加可怕细菌耐药机制细菌耐药机制n n在正常情况下，由染色体介导的耐药性，耐药菌在正常情况下，由染色体介导的耐药性，耐药菌往往有一定缺陷，但质粒介导产生耐药菌与敏感往往有一定缺陷，但质粒介导产生耐药菌与敏感菌一样，迅速生长繁殖，并可在正常人和体弱者菌一样，迅速生长繁殖，并可在正常人和体弱者中引起感染。无论质粒或染色体介导的耐药性，中引起感染。无论质粒或染色体介导的耐药性，一般只发生与少数细菌中，难于与占压倒优势的一般只发生与少数细菌中，难于与占压倒优势的敏感菌竞争，故其危害性不大；只有当敏感菌因敏感菌竞争，故其危害性不大；只有当敏感菌因抗菌药物的选择性作用而被大量杀灭后，耐药菌抗菌药物的选择性作用而被大量杀灭后，耐药菌才得以大量繁殖而成为优势菌，并导致各种感染才得以大量繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。因此，的发生。因此，细菌耐药性的发生和发展是抗菌细菌耐药性的发生和发展是抗菌细菌耐药性的发生和发展是抗菌细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。由于选择作用而发生的耐药由于选择作用而发生的耐药由于选择作用而发生的耐药由于选择作用而发生的耐药Sanders CC,Sanders WE.J Infect Dis 1986;154:792-800自发性突变发生于缺乏药物选择的敏感菌群内，药物治疗药物治疗由于经过药物治疗敏感菌株已灭绝，突变菌株被选择,在治疗过程中，耐药性逐渐出现临床表现.耐药克隆株在曾经敏感的菌群内生长,常见多重耐药菌常见多重耐药菌n nMRSA-耐甲氧西林金黄色葡萄球菌n nVRE-耐万古霉素的肠球菌n nESBLs-超广谱内酰胺酶n nMDR-AB多重耐药鲍曼不动杆菌全国医院感染监测网全国医院感染监测网 迎战细菌耐药迎战细菌耐药我们应该怎么办？我们应该怎么办？n n用机关枪打鸟或用牛刀杀鸡的时代已经过去用机关枪打鸟或用牛刀杀鸡的时代已经过去n n抗感染需要：瞄准器、激光制导炸弹抗感染需要：瞄准器、激光制导炸弹MRSA？ESBL？VRE？PDR-AB?如何治疗？如何治疗？遭遇超级细菌，珍视抗菌药物遭遇超级细菌，珍视抗菌药物n n在这样一个空前的高度耐药的时代，临床医生如在这样一个空前的高度耐药的时代，临床医生如何获得感染患者治疗的成功？可期待的新药物几何获得感染患者治疗的成功？可期待的新药物几乎不在视线当中，尤其针对泛耐药革兰氏阴性杆乎不在视线当中，尤其针对泛耐药革兰氏阴性杆菌；诊断方法的质的突破仍然在很遥远的明天菌；诊断方法的质的突破仍然在很遥远的明天n n因此，重任只能落在临床医生的肩头：因此，重任只能落在临床医生的肩头：珍视所有珍视所有珍视所有珍视所有抗菌药物并合理用药抗菌药物并合理用药抗菌药物并合理用药抗菌药物并合理用药降阶梯治疗降阶梯治疗n n20012001年年3 3月在比利时布鲁塞尔召开的第月在比利时布鲁塞尔召开的第2121届急诊医学及加强届急诊医学及加强监护国际研讨会上首次提出了抗生素选择的降阶梯治疗监护国际研讨会上首次提出了抗生素选择的降阶梯治疗（de-escalation therapyde-escalation therapy）的策略）的策略n n从理论上说，降阶梯治疗是合理的，但是在现实的重症感从理论上说，降阶梯治疗是合理的，但是在现实的重症感染病人诊治中，大多最终难以获得明确的病原学诊断。因染病人诊治中，大多最终难以获得明确的病原学诊断。因此也就出现了给药容易停药难，为求此也就出现了给药容易停药难，为求“保险保险”予广覆盖初予广覆盖初始抗菌治疗但最终无法降阶梯始抗菌治疗但最终无法降阶梯n n国内某家知名医院调查显示：入住国内某家知名医院调查显示：入住ICUICU的重症肺部感染病的重症肺部感染病例，例，60%60%以上初始抗菌治疗联合使用超广谱抗以上初始抗菌治疗联合使用超广谱抗-杆菌抗生杆菌抗生素和抗素和抗GG抗生素，部分还联合广谱抗真菌药物，而能成抗生素，部分还联合广谱抗真菌药物，而能成功实现降阶梯的还不到功实现降阶梯的还不到10%10%n n由此导致有限医疗资源浪费，病人经济损失，并加剧细菌由此导致有限医疗资源浪费，病人经济损失，并加剧细菌耐药发展耐药发展n n如何避免“广覆盖”，又不降低治疗成功率，把握有效治疗和过度用药的平衡，是重症感染初始经验性抗感染治疗的策略一、缩小目标病原体的范围，是初始经验一、缩小目标病原体的范围，是初始经验性抗生素选择之关键性抗生素选择之关键n n初始经验性治疗抗生素的选择首先要基于感染源、感初始经验性治疗抗生素的选择首先要基于感染源、感染途径和特殊病原体的危险因素的综合考虑，并根据染途径和特殊病原体的危险因素的综合考虑，并根据当地细菌耐药情况和病原流行情况作出修正当地细菌耐药情况和病原流行情况作出修正n n如如COPDCOPD患者下呼吸道可有流感嗜血杆菌、肺炎链球患者下呼吸道可有流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、铜绿假单胞菌等慢性定植，此时抗菌药物的经验菌、铜绿假单胞菌等慢性定植，此时抗菌药物的经验选择应结合以往慢性定植菌的培养和药敏结果选择应结合以往慢性定植菌的培养和药敏结果n n从感染途径分析，误吸是最特殊、最常见的重症肺部从感染途径分析，误吸是最特殊、最常见的重症肺部感染危险因素，细菌以胃肠道定植的肠杆菌科细菌为感染危险因素，细菌以胃肠道定植的肠杆菌科细菌为主主二、何时需要覆盖葡萄球菌？二、何时需要覆盖葡萄球菌？n n深部呼吸道分泌物涂片直接镜检对经典病原菌的快速初步深部呼吸道分泌物涂片直接镜检对经典病原菌的快速初步诊断有很大价值，国际上已列为提高痰液病原学检测可靠诊断有很大价值，国际上已列为提高痰液病原学检测可靠性必做项目。当涂片检到可疑细菌，可根据其细菌形态、性必做项目。当涂片检到可疑细菌，可根据其细菌形态、排列和染色性，大致可以初步推定菌属排列和染色性，大致可以初步推定菌属/种种n n如镜检见到中性粒细胞周围排列成葡萄状的革兰阳性球菌如镜检见到中性粒细胞周围排列成葡萄状的革兰阳性球菌时，是初始经验治疗需覆盖葡萄球菌的重要证据，否则，时，是初始经验治疗需覆盖葡萄球菌的重要证据，否则，基本上可排除葡萄球菌感染的可能基本上可排除葡萄球菌感染的可能 纤支镜下采集下呼吸道分泌物纤支镜下采集下呼吸道分泌物痰集器痰集器自创转换接头自创转换接头纤支镜下采集下呼吸道分泌物纤支镜下采集下呼吸道分泌物集痰器与纤支镜连接，并接负压吸引集痰器与纤支镜连接，并接负压吸引采集标本采集标本三、肺部抗感染何时需要覆盖真菌？三、肺部抗感染何时需要覆盖真菌？n n免疫功能低下、入住免疫功能低下、入住ICU ICU、使用广谱抗生素、长期应用激、使用广谱抗生素、长期应用激素素都是侵袭性肺部真菌感染的危险因素，但是都是侵袭性肺部真菌感染的危险因素，但是“见风见风就是雨就是雨”是错误的，有了危险因素不等于就会发生真菌感是错误的，有了危险因素不等于就会发生真菌感染，我们不应为了染，我们不应为了“保险保险”而随意使用抗真菌药物而随意使用抗真菌药物n n即使痰标本、甚或经气管插管的深部吸引标本培养或镜检即使痰标本、甚或经气管插管的深部吸引标本培养或镜检有念珠菌的病原学依据，也大多不需针对性抗念珠菌治疗。有念珠菌的病原学依据，也大多不需针对性抗念珠菌治疗。因为因为已有足够的尸检病例资料表明念珠菌肺炎是罕见甚至已有足够的尸检病例资料表明念珠菌肺炎是罕见甚至已有足够的尸检病例资料表明念珠菌肺炎是罕见甚至已有足够的尸检病例资料表明念珠菌肺炎是罕见甚至不存在的不存在的不存在的不存在的。肺部真菌感染最常见的是曲霉，只有患者存在。肺部真菌感染最常见的是曲霉，只有患者存在以上危险因素之一，并经规范抗菌治疗无好转，且有真菌以上危险因素之一，并经规范抗菌治疗无好转，且有真菌肺部感染可疑影像学表现时，才有必要选用抗真菌药物肺部感染可疑影像学表现时，才有必要选用抗真菌药物 四、不要过度依赖抗菌药物四、不要过度依赖抗菌药物 n n影响抗菌疗效的因素很多，如引流、营养状态、药物组织影响抗菌疗效的因素很多，如引流、营养状态、药物组织浓度等，即使早期给予浓度等，即使早期给予“广覆盖广覆盖”，但如果以上影响因素，但如果以上影响因素没得以纠正，再加强抗生素也是徒劳的没得以纠正，再加强抗生素也是徒劳的n n鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等是大多数综合性医院的常见耐药菌。菌等是大多数综合性医院的常见耐药菌。但培养阳性不等但培养阳性不等但培养阳性不等但培养阳性不等于感染，耐药性越高、致病力越弱于感染，耐药性越高、致病力越弱于感染，耐药性越高、致病力越弱于感染，耐药性越高、致病力越弱，故该类菌通常仅为定，故该类菌通常仅为定植菌污染或感染灶的伴随菌，不需要目标性抗菌治疗，真植菌污染或感染灶的伴随菌，不需要目标性抗菌治疗，真正的感染病原体由于留取标本前已广泛使用了抗菌药，导正的感染病原体由于留取标本前已广泛使用了抗菌药，导致不能被检出。因此，首次用药前、改药前要采送病原学致不能被检出。因此，首次用药前、改药前要采送病原学检查，但对检测结果应作出正确解读，要结合临床征象、检查，但对检测结果应作出正确解读，要结合临床征象、影像学、实验室指标等，决定是否要抗菌治疗，避免被微影像学、实验室指标等，决定是否要抗菌治疗，避免被微生物检验报告牵着鼻子走，慎用生物检验报告牵着鼻子走，慎用“大万能大万能”类的终极处方类的终极处方 多重耐药菌的抗生素选择多重耐药菌的抗生素选择n n1.MRSA-1.MRSA-万古霉素万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、替考拉宁、利奈唑胺n n19971997年日本首先报告了对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄年日本首先报告了对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌球菌(VISA)(VISA)n n20022002年年0707年在北美地区先后共确定年在北美地区先后共确定9 9株耐药的金黄色葡萄株耐药的金黄色葡萄球菌球菌(VRSA)(VRSA)目前我国尚无耐万古霉素的目前我国尚无耐万古霉素的MRSA报道报道国内葡萄球菌对万古霉素保持国内葡萄球菌对万古霉素保持国内葡萄球菌对万古霉素保持国内葡萄球菌对万古霉素保持 敏感率敏感率敏感率敏感率全国主要抗生素对葡萄球菌属敏感率监测(Mohnarin)2008(n=10409)(n=5981)肖永红，王 进，赵彩云等，20062007年Mohnarin细菌耐药监测,中华医院感染学杂志2008,18(8):1051-10562.VRE-耐万古霉素的耐万古霉素的肠球菌球菌3.ESBLs-产超广超广谱内内酰胺胺酶n n大肠埃希菌、克雷伯菌大肠埃希菌、克雷伯菌大肠埃希菌、克雷伯菌大肠埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其产的研究最多，其产ESBLsESBLs率率也最高也最高n n应结合药敏试验和临床表现严重性，确定抗菌药物治疗方案应结合药敏试验和临床表现严重性，确定抗菌药物治疗方案n n对轻至对轻至中度感染患者，首选复方中度感染患者，首选复方-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂；内酰胺酶抑制剂；次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗次选氨基糖苷类与头霉素类抗菌药物联合治疗n n治疗效果不佳者，换用碳青霉烯类抗菌药物；对严重的产治疗效果不佳者，换用碳青霉烯类抗菌药物；对严重的产ESBLsESBLs肠杆肠杆菌科细菌感染，以及医院发生产菌科细菌感染，以及医院发生产ESBLsESBLs肠杆菌科感染，可以首选碳青肠杆菌科感染，可以首选碳青霉烯类抗菌药物或联合治疗方案霉烯类抗菌药物或联合治疗方案铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌n n铜绿假单胞菌感染多为医院感染，多重耐药铜绿假单胞菌感染多为医院感染，多重耐药n n对产对产ESBLsESBLsESBLsESBLs铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗，可以选择复方铜绿假单孢菌的抗菌药物治疗，可以选择复方-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂治疗（推荐药物为哌拉西林内酰胺酶抑制剂治疗（推荐药物为哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸）、氨基糖苷类联合头霉克拉维酸）、氨基糖苷类联合头霉素类抗菌药物（推荐药物阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、素类抗菌药物（推荐药物阿米卡星、妥布霉素、头孢西丁、头孢美唑等），或碳青霉烯类抗菌药物（推荐药物为亚胺头孢美唑等），或碳青霉烯类抗菌药物（推荐药物为亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）培南、美罗培南、帕尼培南）n n对亚胺培南、美洛培南耐药的铜绿假单胞菌，可以选择环对亚胺培南、美洛培南耐药的铜绿假单胞菌，可以选择环丙沙星或抗假单胞氨基糖苷类抗生素（检测敏感）丙沙星或抗假单胞氨基糖苷类抗生素（检测敏感）MDR-ABMDR-AB多重耐药鲍曼不动杆多重耐药鲍曼不动杆菌菌n n鲍曼不动杆菌是常见的条件致病菌，它广泛分布鲍曼不动杆菌是常见的条件致病菌，它广泛分布于医院环境中，在高危人群中可引发严重的感染。于医院环境中，在高危人群中可引发严重的感染。易表现为多重耐药性，又因其生命力强，可长期易表现为多重耐药性，又因其生命力强，可长期在医院内定植，易造成感染的爆发流行在医院内定植，易造成感染的爆发流行 n n19981998年台湾国立大学医院分离出对目前常规检测年台湾国立大学医院分离出对目前常规检测的药物全耐药的不动杆菌，称之为泛耐药菌的药物全耐药的不动杆菌，称之为泛耐药菌（PDR-AbPDR-Ab），自此这一菌株在全球迅速增加），自此这一菌株在全球迅速增加对于非多重耐药的不动杆菌，如何选择药物？对于非多重耐药的不动杆菌，如何选择药物？n n当细菌对包括碳青酶烯类等多种抗生素敏感时，应尽量避免选择碳青酶烯类药物MDR-ABMDR-AB的治疗选择的治疗选择n n这部分患者长期住院、应用多种抗生素，常存在混合这部分患者长期住院、应用多种抗生素，常存在混合感染，且广泛耐药。在制定决策前，必须要区分是定感染，且广泛耐药。在制定决策前，必须要区分是定植还是感染，所以决定治疗的时机是尤其重要的，它植还是感染，所以决定治疗的时机是尤其重要的，它将直接影响治疗的效果将直接影响治疗的效果n n目前越来越多的研究指出：真正对不动杆菌起作用的目前越来越多的研究指出：真正对不动杆菌起作用的成分是舒巴坦，但不建议单独选用舒巴坦成分是舒巴坦，但不建议单独选用舒巴坦n n可选用氨苄西林可选用氨苄西林/舒巴坦，头孢哌酮舒巴坦，头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦n n多种联合用药可能对部分多重耐药株有效，如氟喹诺多种联合用药可能对部分多重耐药株有效，如氟喹诺酮类与氨基糖苷类，亚胺培南与氨基糖苷类或利福平，酮类与氨基糖苷类，亚胺培南与氨基糖苷类或利福平，静注多粘菌素静注多粘菌素E E也有疗效也有疗效n n当前细菌耐药日益严重，我们选择药物不仅要考当前细菌耐药日益严重，我们选择药物不仅要考虑疗效问题，同时还要考虑诱导耐药及对整体耐虑疗效问题，同时还要考虑诱导耐药及对整体耐药趋势的影响药趋势的影响n n细菌耐药是与抗生素的广泛应用密切相关的。目细菌耐药是与抗生素的广泛应用密切相关的。目前的大量研究显示，应用碳青霉烯类药物是产生前的大量研究显示，应用碳青霉烯类药物是产生MDR-AbMDR-Ab的独立危险因素。所以我们在治疗感染的独立危险因素。所以我们在治疗感染的同时，必须考虑到抗生素导致的细菌耐药，尽的同时，必须考虑到抗生素导致的细菌耐药，尽可能选择有效且低诱导耐药的药物可能选择有效且低诱导耐药的药物 预防抗菌药物耐药的预防抗菌药物耐药的1212项措施项措施预防传播预防传播合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物有效的诊断和治疗有效的诊断和治疗预防感染预防感染Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance in Healthcare Settings12 12 遏制医务工作者传播遏制医务工作者传播11 11 隔离患者隔离患者9 9 严格掌握万古霉素应用指证严格掌握万古霉素应用指证1 1 接种疫苗接种疫苗2 2 拔除导管拔除导管6 6 专家会诊专家会诊7 7 治疗感染，而非污染治疗感染，而非污染3 3 针对性病原治疗针对性病原治疗8 8 治疗感染，而非寄殖治疗感染，而非寄殖4 4 控制抗菌药物应用控制抗菌药物应用5 5 应用当地资料应用当地资料10 10 及时停用抗菌药物及时停用抗菌药物建建 议议n n没有一种抗生素能完全避免耐药问题n n尽量减少不必要的使用n n尽量避免使用广覆盖的品种n n使用抗生素不能取代良好的感染控制措施谢谢！