中药外源性有害物质分析与研究.pdf

天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期中药外源性有害物质分析与研究王静（天津市药品检验研究院，天津300070）摘 要中药外源性有害物质已受到广泛关注，严重影响中药质量，危害人类健康。影响中药质量安全的因素主要包括真菌毒素、农药残留、重金属及有害元素三方面。本文针对以上三个方面分别对其毒理研究、现行标准、检验检测手段等进行归纳总结，并提出相关的建议与意见，为中药质量安全控制体系的完善与提升提供有益的参考。关键词中国药典2020年版；外源性有害物质；真菌毒素；农药残留；重金属及有害元素中图分类号：R917文献标识：A文章编号：1006-5687（2023）04-0073-06Analysis and study on exogenous harmful substances in Traditional Chinese medicineWang Jing（Tianjin Institute for Drug Control，Tianjin300070）ABSTRACT The exogenous harmful substances of traditional Chinese medicine have been widely concerned，seriouslyaffecting the quality of traditional Chinese medicine and endangering human health.The factors affecting the quality andsafety of traditional Chinese medicine mainly include mycotoxins，pesticide residues，heavy metals，and harmful elements.Inthis paper，the toxicological research，current standards，and testing methods of TCM were summarized respectively from theabove three aspects，and relevant suggestions and opinions were put forward to provide beneficial reference for improving andpromoting the quality and safety control system of TCM.KEY WORDSChinese Pharmacopoeia，2020 edition；exogenous harmful substances；mycotoxin；pesticide residues；heavy metals and harmful elements收稿日期：2022鄄08鄄27中药是中华民族五千多年的传统文化的瑰宝，是千百年医疗实践的结晶，也是世界优秀文化的精华。随着我国经济的迅猛发展，人民生活水平的不断提高，人们更加关注自身的健康问题，随之而来的中药30吕宇琛，王健庆.基于HOG-LBP特征的中药饮片图像识别 J.中国中医药信息杂志，2019，26（4）：106-110.31李涛，钟玉琴，曲明亮，等.基于高光谱成像技术的红景天品种神经网络模式识别方法 J.四川师范大学学报，2021，44（4）：547-553.32闫建伟，张乐伟，赵源，等.改进Retinanet的刺梨果实图像识别 J.中国农机化学报，2021，42（3）：79-82.33徐曼菲，吴志生，刘晓娜，等.从辨色论质谈中药质量评价方法 J.中国中药杂志，2016，41（2）：177-181.34谢树莹，周明，周金海.基于OpenCV的中药饮片“辨色”识别研究 J.时珍国医国药，2018，29（2）：510-512.35王凤梅.常见根茎类中药材数字图像的特征提取与识别 D.广州中医药大学，2019：33-40.36胡继礼，阚红星，丁桦，等.中药材微性状真伪自动识别系统设计与实现 J.电脑知识与技术，2016，12（36）：178-180.37陶欧，张燕玲，陈茜，等.基于灰度共生矩阵的中药饮片横切面图像纹理特征参数的提取 J.世界科学技术-中医药现代化，2014，16（12）：2531-2537.38贾伟，闫颖盈，温川飚，等.中药饮片切面纹理特征提取研究 J.成都中医药大学学报，2017，40（4）：1-6.39王亚杰，李一波，李殿起.基于纹理的中药材贝母显微图像的识别 J.计算机工程与设计，2004，25（10）：1676-1678.40李震.中药饮片特征提取和识别系统 D.哈尔滨：哈尔滨工业大学，2013：6-18.41 Kan H X，Jin L，Zhou F L.Classificayion of medicinal plant lesf imagebased on multifeature extractionJ.Pattern Recogn，2017，50（27）：581-587.42刘冰.基于广义多核学习的类椭球形中药材分类算法研究 D.成都：四川师范大学，2016：21-25.43郭超，焦淑珍，徐超，等.基于机器视觉技术的苦豆子颗粒外观质量评价研究 J.中国兽药杂志，2021，55（4）：27-37.44钱丹丹，周金海.基于计算机视觉的中药饮片检测与分级研究 J.时珍国医国药，2019，30（1）：204-205.45曾泽宇.基于计算机视觉的枸杞分级方法研究 D.兰州：兰州理工大学，2019：28-46.46龚丁禧，曹长荣.基于卷积神经网络的植物叶片分类 J.计算机与现代化，2014，30（4）：12-19.73天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期产品（药品、保健品、化妆品等）被广泛使用。我国是中药生产大国，但在中医理论体系中，中药的应用品种数不胜数，我国不仅常年出口中药材，同时还有约1/10的品种需要从印度尼西亚、缅甸、印度、加拿大等国进口1。由于人民对中药需求量的逐年增长，随之而来的中药安全性问题也越发受到人民的关注。尤其以真菌毒素、农药残留、重金属及有害元素为代表的外源性有害物质严重影响到药材的质量和用药安全，同时这也是影响我国出口药材被退回的重要因素之一2。外源性有害物质大多数难以表现出急性毒性，但却容易导致蓄积中毒。本文基于2020年版 中国药典，针对有代表性的真菌毒素、农药残留、重金属及有害元素三方面进行归纳总结及分析，为中药质量安全控制体系的建立及完善提供参考。1真菌毒素的分析与研究真菌毒素也称为霉菌毒素，是某些真菌产生的代谢产物，普遍存在于食品、农业和药品领域。目前发现的真菌毒素种类繁多，在中药材及饮片领域存在的主要的真菌毒素有黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、脱氧雪镰刀菌烯酮（呕吐毒素）、玉米赤霉烯酮、展青霉毒素等。这些真菌毒素对人类身体健康危害极大，能致畸、致癌、致突变。刘洋等3以体外培养人肝癌细胞（HepG2）为研究对象，用不同浓度的黄曲霉毒素B1（AFB1）和杂色曲霉毒素（ST）单独和联合作用于HepG2细胞，采用磺酰罗丹明B（SRB）法测定AFB1、ST对HepG2细胞的半数抑制浓度，并通过DNA受损程度等数据证明AFB1和ST两种真菌毒素均对人肝癌细胞有毒性作用，其联合毒性作用类型为加和作用。有研究表明4，呕吐毒素作用于人肾小管上皮细胞（HK2）之后，通过HK2细胞增殖试验，对细胞凋亡率和细胞乳酸脱氢酶（LDH）测定发现，呕吐毒素能显著抑制HK2细胞，会使HK2细胞发生形态学的改变，影响蛋白表达，对肾脏造成极大危害。黄洋等5通过将玉米赤霉烯酮、呕吐毒素和黄曲霉毒素B1联合作用于小鼠肝脏发现，三种毒素联合作用更能显著增加肝脏促炎因子的基因表达，进而引起肝脏功能受损。由此可见，真菌毒素对人体危害巨大，尤其以黄曲霉毒素最为代表性，严重损害人体肝脏等器官，应引起高度重视。中药材及饮片的真菌毒素产生，主要是从中药材的种植/养殖、采收到加工、储存、运输等环节产生的，部分药材因含有糖分、蛋白质、脂肪等成分，还会加剧毒素的产生，尤其是黄曲霉毒素的产生。污染后的真菌毒素难以彻底消除，会严重影响药材及饮片质量，造成真菌毒素超标。中国药典2020年版四部通则“2351真菌毒素测定法”针对黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A、玉米赤霉烯酮、呕吐毒素和展青霉素分别制定了相应的检测方法，同时还收载了多种真菌毒素的检测方法6。中国药典2020年版一部中共收载槟榔、土鳖虫等中药材及饮片共计24个品种需要检测黄曲霉毒素，与之前历版 中国药典 相比，还首次增加了薏苡仁的玉米赤霉烯酮的检测7。针对中药中常见的黄曲霉毒素，因其有荧光特性，多数情况下会采用高效液相色谱法-光化学衍生法测定中药材及饮片中的黄曲霉毒素B1、黄曲霉毒素B2、黄曲霉毒素G1、黄曲霉毒素G2。李本淳等8采用此法对杜仲叶中的黄曲霉成分进行测定，该方法操作简便，更能被接受。随着技术的发展，酶联免疫吸附法（ELISA）已普遍应用于食品药品中黄曲霉毒素含量测定，刘蕊等9采用ELISA法快速测定多种药材中黄曲霉毒素，因其具有高度特异性，且样品前处理简单，实现了不依赖于免疫亲和柱的前处理方法，该方法操作便捷，节约了成本。但以上方法很难做到从微量复杂组分中灵敏检测出目标物质，许晓辉等10采用高效液相色谱-串联质谱方法实现了既快速又灵敏的检测手段，因中药基质复杂，其在传统的提取方法上进行改进，采用QuEChERS-分散固相萃取的前处理方法，既省去繁琐且价格昂贵的免疫亲和柱，又能去除因动物药中油脂基质干扰带来的影响，该方法灵敏度高、操作简便、适用性强。食品、农业领域的不少学者对其他真菌毒素也进行了深入研究，张少波等11采用SW-2型时间分辨荧光免疫层析定量检测仪、玉米赤霉烯酮（ZEN）和呕吐毒素（DON）时间分辨荧光免疫层析定量检测卡，二联用，同时检测粮食中玉米赤霉烯酮和呕吐毒素含量。李洪波等12采用复合免疫亲和柱净化处理基质复杂的饲料，并通过超高效液相色谱串联质谱法同时测定样品中黄曲霉毒素B1、玉米赤霉烯酮和T-2毒素的含量。这些样品处理方法和检测手段值得药品领域借鉴。2农药残留的分析与研究目前，我国中药材栽培种植已成规模化，为减少病虫草害带来的经济损失，各种农药被广泛使用，随74天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期之而来的滥用农药现象普遍存在，导致中药材的农药残留量超标，势必会造成对人身体的危害。经查阅大量文献发现，地龙作为中药材，是一种土壤动物，在农田生态系统中起着关键作用，但由于土壤中农药残留过量，地龙体内农药残留也随之超标，其作为中药材被使用后，势必造成人类蓄积中毒13。杨彩霞等14通过大鼠模拟实验将类雌激素农药作用于雌性大鼠体内，导致雌性大鼠妊娠期胚胎发育异常，也可导致其他大鼠内分泌失调，不孕不育等情况发生。朱本占等15对氯代酚类和二硫代氨基甲酸类有机农药及无机农药进行汇总分析，这类农药均是较强致癌物质，进入人体后会造成严重机体损伤。中国药典2020年版四部通则中共收载33种农药残留标准，包括有机氯类、有机磷类、拟除虫菊酯类农药残留检测方法等6。通过严谨的限量标准，来反制中药种植源头的滥用农药现象。在该版 中国药典中共收载黄芪、人参等5种中药材及饮片农药残留量规定7。中国药典2020年版收载的农药种类仅限于在中药领域比较普遍存在的农药品种，但实际种植领域所使用的农药种类远远超过这些。针对中药领域常见的农药残留种类，很多学者开展相关检验检测，但是农药残留检测受中药本身基质效应影响很大，故而其前处理方式种类很多，对于在不具备质谱仪器的企业，气相色谱法和液相色谱法是最易获得的，是作为农药检测手段的首选方法。周国威等16采用固相萃取的前处理方法，采用乙腈提取荆芥，并将提取液通过石墨化碳/氨基固相萃取柱，用乙腈-甲苯（31）的溶剂进行洗脱处理。同时根据有机磷类农药特性，采用气相色谱-火焰光度检测器（GC-FPD）的方法检测荆芥中农药残留量。黄丽等17针对52种农药特性，分别采用GC-FPD和气相色谱-电子捕获检测器（GC-ECD）方法对样本进行检测，同样面临前处理方法的选择，经过筛选，最终确定采用乙酸乙酯提取，丙酮-石油醚（19）为洗脱剂，Florisil硅土小柱进行净化，此方法回收率得到很大提升。但是气相色谱法抗干扰性差，假阳性普遍偏高，李东坡等18针对吡虫啉和甲氨基阿维菌素苯甲酸盐成分采用QuEChERS的前处理方法，高效液相色谱-串联质谱技术检测金银花中这两种成分，此方法灵敏度高，准确性强。虞淼等19同样采用高效液相色谱-串联质谱技术，选取30种有代表性的有机磷农药针对浙8味（包括延胡索、白术、玄参、郁金、浙贝母、白芍、杭白菊、麦冬）进行检测研究，因同时要兼顾8味不同品种的药材，前处理尤为关键，传统的QuEChERS提取方法显然不能兼顾所有药材，研究者经过层层筛选，针对复杂成分，最终选取纳米材料二氧化锆（nano-ZrO2）和介孔分子筛（MCM-41）组合作为净化吸附剂，改良的QuEChERS前处理方法能有效去除浙8味中杂质和色素，8味药的30种有机磷农药回收率均较高，说明此方法可行，为多味药同时检测农残提供一定借鉴意义。也有研究者20将前处理进行改进，通过电子显微镜等检测技术对磁性萃取材料Fe3O4PLS进行表面特征扫描，分析研究其微观特性，最终制 备 了 磁 性 亲 水 亲 油 平 衡 萃 取 材 料Fe3O4PLS，无需有机溶剂预处理，借助外部磁场的磁性进行萃取，并借助高效液相色谱-串联质谱法进行检测，此种前处理方法比较新颖独特，为农药残留前处理方法开辟新思路。郑坤明21针对中药材水蛭进行73种农药残留分析，因水蛭主要含蛋白质和脂肪，基质影响较大，其在传统的QuEChERS提取方法中进行优化选择，最终选取N-丙基乙二胺（PSA）和C18两种净化剂加入到水蛭样品中，并采用气相色谱-串联质谱法进行检测，该方法同时测定73种农残，其回收率均在良好范围内，说明前处理的选择及优化非常重要。王红梅等22针对金银花药材中35种农药残留，在同样使用气相色谱-串联质谱的检测方法前提下，分别考查了QuEChERS提取方法、石墨化碳黑-氨基复合固相萃取（GCB-NH2）法和亲水亲油平衡材料固相萃取（HLB）法3种前处理方法，结果发现，QuEChERS提取方法较其他两种回收率高，但是操作繁琐；HLB法虽然操作简单，但回收率偏低；GCB-NH2法除色素效果佳，但对挥发油类物质不理想，且操作也相对繁琐。可见不同的药材选择前处理的方法受基质影响较大，需随品种而异。随着农药残留检测技术的进步，检测工作者追求更高效更广泛的检测手段，液相色谱-串联质谱、气相色谱-串联质谱这些方法虽然灵敏度高，靶向性强，但前提是适用于已知化合物的使用，此方法已不能满足研究者们的更高层次探究。曹依敏等23采用超高效液相色谱-四级杆/静电场轨道肼高分辨质谱（UPLC-Q-Orbitrap-HRMS）法快速筛查延胡索、黄连、黄柏中193种农药残留。此方75天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期法与三重四级杆串联质谱相比，其采用全扫描/数据依赖型二级扫描模式，可以同时获得目标物的母离子和碎片离子的精确质量等信息，具有更高分辨率和高质量精度。其样品前处理条件经过层层筛选最终选择阳离子交换吸附剂（MCX）、硅胶、N-丙基乙二胺（PSA）和C18作为净化填料，并考查了各填料的配比关系，最大化地避免基质干扰，兼顾193种农药检测。陈婷等24采用超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱法对180种农药进行TOF-Scan全扫描，并利用软件MassHunter Qualitative Analysis对结果进行定性分析，建立质谱库。通过优化的QuEChERS提取方法对香橼药材进行前处理，通过超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱法进行分析，实现了香橼药材中多种农药微量残留的非靶向筛查和定量分析。此方法具有高强灵敏度，检测结果准确可靠，避免了假阳性结果的出现，在农药残留检测领域有很高的应用前景。3重金属及有害元素的分析与研究重金属及有害元素主要包括铅（Pb）、镉（Cd）、砷（As）、汞（Hg）、铜（Cu）、钴（Co）、锡（Sn）等，随着人们对中药安全性的关注，中药中重金属及有害元素的问题也日益受到重视，如今，中药中重金属及有害元素已成为国内外普遍关注的中药安全性问题之一。重金属及有害元素在自然界中普遍存在，而中药大部分生长在自然界，受空气，土壤，水源等方面的影响，以及中药材在种植过程中农药使用不当的影响，以及有的植物本身易富集元素等特性25，势必会造成中药中重金属及有害元素蓄积。人们长期服用此类中药饮片，会导致蓄积中毒，严重危害人体健康。有研究表明26，将汞作用于大鼠心室肌组织，通过免疫组化法检测大鼠心室肌组织（Cx43）表达及分布变化发现，染毒组大鼠Cx43表达与对照组比较，明显降低很多；通过免疫组化法检测大鼠心室肌组织Ps368Cx43表达及分布变化发现，染毒组大鼠Ps368Cx43阳性表达不规则，与对照组比较，各染毒组Ps368Cx43表达明显降低。说明汞中毒具有心脏毒性，影响心室肌的电传导速度。陈红等27制备模拟汞中毒大鼠，通过监测对照组和氯化汞染毒组大鼠的海马深层核团立体定向脑电图（SEEG）、海马组织谷氨酸（Glu）含量以及谷氨酰胺合成酶（GS）活力，并经过统计学分析，最终发现，高、中、低染毒剂量组大鼠均有不同程度的海马SEEG特征显示，低剂量染毒组以波、波为主，中、高剂量染毒组以波、波为主。并且通过监测Glu值发现，染毒组大鼠海马组织Glu含量均显著增加，这些研究结果均显示汞中毒会导致中枢神经系统受到损伤。路艳清等28则以妊娠期大鼠为研究对象，分别模拟制备铅（Pb）中毒、镉（Cd）中毒及铅（Pb）+镉（Cd）中毒的妊娠期大鼠，通过监测三组染毒组与对照组相比较，分析大鼠血液及海马组织中Pb、Cd水平，并通过对新生大鼠相关指标进行监测，结果发现，Pb、Cd联合应用具有协同毒性作用，会影响新生大鼠认知能力。蔡战友等29采用彩色多普勒超声监测40多例砷中毒患者的心脏、血流动力学及心肌做功指数（Tei指数）等相关参数，积累了砷中毒造成心肌损伤的相关数据，为临床治疗提供有效指导。李英等30对慢性铜中毒方面进行了深入研究，通过建立铜中毒小鼠模型，对其睾丸酮含量进行检测，和睾丸质量进行监控发现铜中毒会引发睾丸肿大，影响生殖系统。中国药典2020年版四部通则2321项下中收载了铅、镉、砷、汞、铜5种重金属及有害元素的测定方法6，在 中国药典2020年版一部中共收载人参、昆布、紫雪散等36种中药材（饮片）及中成药重金属及有害元素检查，并规定了相应的限度指标7。针对中药中重金属及有害元素，很多学者开展了一系列研究，与真菌毒素和农药残留相比，重金属及有害元素的前处理和检测方法更单一一些，主要是中国药典 中的两大类检测手段（原子吸收分光光度法和电感耦合等离子体质谱法）。荆淑芹等31采用原子吸收分光光度法分别测定不同产地轮叶党参中的5种重金属及有害元素，样品经过微波消解处理后，采用 中国药典 中规定的石墨炉法测定铅、镉；火焰法测定铜；氢化物发生法测定砷；冷原子法测定汞。而张彬等32测定样品中的铅、镉、铜方法虽与 中国药典 方法一致，但砷、汞两种有害元素却采用原子荧光法测定，该实验同样得到满意结果。但是原子吸收分光光度法存在一定缺陷，不同的金属元素需要不同的提取方式及检测手段，操作相对繁琐复杂，电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法则能同时兼顾多种组分。蔡元元等33采用ICP-MS法，以锗、铟、铋为内标物质，测定谷精草中5种重金属及有害元素。此方法提高了测定效率，相较于原子吸收分光光度法准确度更高，更适合重金属及有害元素的痕量检测。朱雪妍等34则是对基础的ICP-MS法进行改进，针对薄荷中13种76天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期重金属及有害元素进行同时检测，内标物质选择氟化锂（6Li）、钪（Sc）、锗（Ge）、钇（Y）、铟（In）、铽（Tb）、铋（Bi），其回收率均在理想范围内，并通过对13种重金属及有害元素的测定结果进行不确定度评定，为检验数据提供更科学合理的依据。稀土元素适量摄取对人身体有益，但摄入过多也会造成对机体的危害35。薛利新等36同样采用ICP-MS法对甘肃产地的黄芪进行稀土元素、无机有益元素和部分重金属及有害元素的35种成分进行检测，结果发现，重金属及有害元素成分均未超标，稀土元素含量均较低，不会造成黄芪蓄积过多稀土元素损伤人体。除了 中国药典 中收载的两种检测手段，也有研究者尝试其他方式对重金属及有害元素进行研究。陈云等37在土壤监测方面尝试采用手持式X射线荧光光谱测定仪测定已挑选的地块和地块中铜（Cu）、铅（Pb）、镉（Cd）、砷（As）、汞（Hg）、镍（Ni）6种重金属及有害元素，并将测定结果同实验室测定结果进行比较，采用一元线性拟合等方式进行差异及相关性分析。通过结果比对发现，手持式X射线荧光光谱测定方法与实验室测定结果存在一定差距，但可作为现场重金属及有害元素初筛的一种手段。刘圣金等38针对矿物药（禹余粮）采用电感耦合等离子体发射光谱（ICP-AES）法测定铅（Pb）、镉（Cd）、铜（Cu）的含量，采用原子荧光分光光度法测定样品中砷（As）、汞（Hg）的含量。并通过对所测成分进行聚类分析，评价各地区禹余粮矿产资源质量优劣。目前，重金属及有害元素检测在中成药领域较真菌毒素和农药残留检测相对成熟一些，有的中成药中含有矿物药以及 中国药典 中易重金属及有害元素超标的中药材及饮片，故制成制剂后，其相关重金属及有害元素也会继续监测，以保证中成药的用药安全。栾洁等39针对含有牛黄和石膏的10批次中成药进行重金属及有害元素的检测，通过比较干灰化法消解、湿法消解、微波消解等前处理方法后，最终选取石墨消解法进行样品前处理，此方法简便易操作，且并不会造成交叉污染，并采用ICP-MS法进行测定。该检测手段灵敏度高，是复方制剂检测重金属及有害元素最常用的方法。康凯等40同样采用ICP-MS法测定生脉注射液中9种元素的残留量，通过对不同厂家及同厂家的不同批次样品测定结果进行SPSS统计分析，客观评价此药品质量。薛平等41从安全性角度出发，为客观评价益气维血片的整体质量，采用ICP-MS法对该制剂中10种重金属及有害元素进行检测。尹国浩等42同样采用ICP-MS的检测手段，对中成药保婴散中的铅、砷、镉、铜进行检测。其特殊之处在于制剂中含有朱砂，朱砂主要成分为硫化汞（HgS），为防止朱砂中的共存汞对检测系统的污染和干扰，研究者首次尝试采用干法灰化联合ICP-MS法，即马弗炉高温煅烧挥去汞元素，再采用ICP-MS法检测。此方法既消除了对精密仪器的损伤，又能避免汞元素对其他元素干扰，为此类药物的检测提供一条新思路。4结语本文对 中国药典2020年版中的真菌毒素、农药残留、重金属及有害元素残留进行了系统综述，以 中国药典 为主体的一系列标准体系的不断完善与提高，中药中的外源性污染物的残留检测已取得了明显改善，中药质量也逐步提高，但还存在一定的不足之处。目前，中药领域真菌毒素的研究较食品领域43-44和农业领域45-46还存在差距，现行 中国药典 中收载的真菌毒素种类少，仅黄曲霉毒素设定限量检查，且前处理方式比较单一，不能满足不同品种的中药材及饮片，针对存在风险的生粉入药的复方制剂未制定相应的检测手段。禁用农药多使用在中药材种植中，按照 中国药典 标准进行检测已不能满足对中药安全性的监控。农药残留的前处理受基质影响很大，导致农药残留检测中没有较统一的提取方法，且农残检测普遍存在着注重实验室检测方法研究，缺乏基础调研数据，其制定的限量指标存在一定局限性。现行 中国药典 中收载的重金属及有害元素的种类偏少，不能全面掌控药材质量，且仅有两种检测方法，局限性较大；对于动物药、海洋类中药材的限量研究存在不足。希望相关监管部门在今后的监管工作中加强中药外源性污染物的横向扩充及纵向延伸，为保证人民用药的安全性保驾护航。参考文献1于志斌，李得运，刘丽娜，等.20102019年药材进口贸易情况及法规标准体系分析.中国现代中药，2022，24（1）：147-152.2李得运，于志斌.2020年上半年中药材进出口贸易分析.中国现代中药，2020，22（10）：1592-1595.3刘洋，杜明，张根义.黄曲霉毒素B1与杂色曲霉素对HepG2细胞的联合毒性.食品与生物技术学报，2014，33（12）：1300-1306.4张百刚，李金亮，梁海荣，等.呕吐毒素对HK2细胞增殖及诱导凋亡蛋白表达的调节作用.现代食品科技，2022，38（6）：1-7.77天津药学TianjinPharmacy2023年第35卷第4期5黄洋，梁天增，邓发业，等.玉米赤霉烯酮、呕吐毒素及黄曲霉毒素B1联合作用对小鼠肝脏的影响.中国畜牧杂志，2023，59（2）：308-313.6中国药典 S.四部.2020：234-285.7中国药典 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