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干燥综合征诊断与治疗干燥综合征诊断与治疗安徽省立医院风湿免疫科安徽省立医院风湿免疫科厉小梅厉小梅2013年7月27日干燥综合征干燥综合征(SS)SS患病率患病率约0.33%0.77%,全球全球发病率第二位的自身免疫病病率第二位的自身免疫病累及唾液腺、泪腺等外分泌腺，并累及肺、肝、累及唾液腺、泪腺等外分泌腺，并累及肺、肝、肾等内等内脏器官器官历历 史史l1888 Hadden1888 Hadden首先报道一例口干燥症妇女；首先报道一例口干燥症妇女；l1892 Mikulicz1892 Mikulicz发现一位农民肿大腮腺内有大量圆形细胞浸润；发现一位农民肿大腮腺内有大量圆形细胞浸润；l1925 Gougerot1925 Gougerot描述三例唾液腺和粘液腺萎缩病例；描述三例唾液腺和粘液腺萎缩病例；l1933 1933 瑞典眼科医师瑞典眼科医师Henrik SjHenrik Sj grengren提出提出sjsj grengrens syndromes syndrome；l19531953 MorganMorgan首次认为上述两种病理一致首次认为上述两种病理一致l1956 Block1956 Block将将SSSS分为原发性和继发性两种；分为原发性和继发性两种；l1980s 1980s 发现抗发现抗SSASSA抗体和抗抗体和抗SSBSSB抗体。抗体。l19951995Moutsopouios Moutsopouios 自身免疫性上皮炎自身免疫性上皮炎 干燥干燥综合征的合征的临床表床表现一般表一般表现：低热、乏力、昏睡、抑郁、认知功能下降和易怒可引 起劳累，生活质量下降。腺体表腺体表现：唾液腺、泪腺腺外表腺外表现：皮肤粘膜 关节肌肉 心脏 肺 消化道、胰腺 肾 神经系统 血液系统 淋巴系统 其他临床表床表现干燥综合症眼：干燥性角膜炎、干涩、异物摩擦感和烧灼感、视力模糊、畏光。鼻：鼻衄、鼻腔干燥结痂、黏膜萎缩、嗅觉不灵口：舌苔干燥、发粘有皱褶、口干、口臭、猖獗齿、唾液腺肿大、口腔溃疡、吞咽困难、味觉改变、反复念珠菌感染。咽喉：干燥疼痛皮肤干燥、常伴瘙痒、并因搔抓导致外伤；由于反复搔抓刺激，局部组织肥厚，色素沉着而出现苔藓化。特征皮肤损害：多形、光过敏等，这些损害与亚急性皮肤红斑狼疮患者在临床上所见到的是相同的，提示在pSS患者和SLE患者有相同的皮肤病变。其它皮肤病变：结节性红斑、网状青斑、血小板减少性紫癜、皮肤淀粉样变、环状肉芽肿、结节性血管炎、肉芽肿性脂膜炎。皮肤血管炎：小血管炎为主，危及生命的血管炎主要与冷球蛋白血症相关。雷诺现象关节痛少数患者有关节炎肌炎肺受累普遍，常见症状 支气管内膜干燥引起的干咳。反复感染、肺间质纤维化X线胸片表现为间质样变化。CT检查发现多数患者的肺段支气管壁增厚，少数患者肺野出现毛玻璃或细结节状改变。血气分析显示轻度低氧血症。食管干燥导致吞咽困难萎缩性胃炎肠吸收不良引起营养不良、腹泻、便秘胰腺：胰液减少、急慢性胰腺炎、亚临床型胰腺炎肝脏：慢活肝、原发性胆汁性肝硬化肾小管间质损害为主，多见肾小管酸中毒I型、肾性尿崩。氨基酸尿、肾性糖尿、有临床症状的肾小球肾炎少见。两型SS相关肾病（肾小管&肾小球）对临床预后的判断意义不同。小管间质性肾炎被认为是一种特殊的肾小管上皮炎这经常发生在年轻患者中，其特征是无痛性亚临床过程且不会发展为肾功能衰竭。相反急性肾小球肾炎被认为是严重的上皮外表现而且与冷球蛋白血症和补体减少症密切相关，出现于pSS晚期而且有较高的病死率。干燥综合征的血管炎或血管周围炎可能是肾小球损害的原因之一。神经系统周周围神神经系系统：受累多：受累多见，多，多水平、多灶性。水平、多灶性。单纯的感的感觉神神经病病(PSN)被被认为是是pSS特征特征性的神性的神经病并病并发症。症。中枢神中枢神经系系统：包括局部和弥：包括局部和弥散性缺陷。表散性缺陷。表现为多多发性硬化、性硬化、进行性痴呆、整合功能异常及行性痴呆、整合功能异常及类似于横断性脊髓炎的脊髓似于横断性脊髓炎的脊髓损伤。自主神自主神经：自律紊乱，包括括：自律紊乱，包括括间质性膀胱炎性膀胱炎样症状和自主性症状和自主性心血管异常。有交感神心血管异常。有交感神经和副和副交感神交感神经功能减退的征象。功能减退的征象。感音神感音神经性耳性耳聋(SHL)：听力：听力丧失失贫血血正常正常红细胞性、溶血胞性、溶血性性贫血血白白细胞减少胞减少淋巴淋巴细胞减少、胞减少、中性粒中性粒细胞减少、慢性粒胞减少、慢性粒细胞缺乏症胞缺乏症血小板减少血小板减少ESRESR增快增快高球蛋白血症高球蛋白血症淋巴系统淋巴淋巴组织增生，增生，可可发展展为为B细胞非霍奇金淋巴胞非霍奇金淋巴瘤瘤(NHL)，发病病率不超率不超过10，主要主要见于于pSS患患者。者。pSS患者也可出患者也可出现非非恶性的腺外性的腺外淋巴增生疾病，淋巴增生疾病，如假性淋巴瘤。如假性淋巴瘤。血液系血液系统 干燥干燥综合征的合征的诊断断标准准干燥综合征诊断标准的发展史干燥综合征诊断标准的发展史中国中国 19931993欧盟（第二次）欧盟（第二次）19961996日本（第二次）日本（第二次）19971997USUSUE 2001UE 2001国际国际 2002 2002 哥本哈根哥本哈根 19751975日本日本 19841984希腊希腊 1986 1986 美国加州美国加州 19861986欧盟（第一次）欧盟（第一次）19931993ACR标准准2012干燥综合征国际分类（诊断）标准干燥综合征国际分类（诊断）标准10RevisedInternationalClassificationCriteriaforSjgrensSyndrome,2002Focallymphocyticsialadenitis（FLS）11干燥综合征国际分类（诊断）标准干燥综合征国际分类（诊断）标准 还需要新需要新标准准吗？2002年出版了美欧（年出版了美欧（AECG）干燥干燥综合征合征修修订标准准以以2002年年SS为诊断断标准准现在已在已发表表1300篇文献篇文献这个个标准准被被广广泛泛应用用临床床和和基基础研研究究，也也证明明了了该标准准的的有效性和可行性有效性和可行性包括主包括主观和客和客观指指标 尤尤其其是是所所有有可可行行性性实验被被应用用时，该标准准具具有有高高度度灵灵敏敏性性和特异性和特异性 ShiboskiSC,etalArthritisCareRes2012;64:475-87.VitaliC,etal.AnnRheumDis2013:72:476-8.干燥综合征分标准的缺陷干燥综合征分标准的缺陷131、过于复杂，不利于临床实践、过于复杂，不利于临床实践2、含主观症状，客观性较差、含主观症状，客观性较差（如口干、眼干（如口干、眼干3个月以上）个月以上）3、部分客观指标重复性不好、部分客观指标重复性不好（如（如Schirmer试验、唾液流量）试验、唾液流量）ESSG 2002美国美国风湿病学会（湿病学会（ACR）干燥）干燥综合征分合征分类标准的形成准的形成 美国美国风湿病学会湿病学会诊断断标准：准：专家同意的方法：家同意的方法：SICCA组（干燥国（干燥国际合作合作联合合组）标准需要：准需要：o明确明确o易于易于应用用o特异性特异性高高o确立良好的客确立良好的客观实验o与疾病的系与疾病的系统性表性表现、眼部、眼部、口口腔特征具有明腔特征具有明显相关性。相关性。ShiboskiSC,etalArthritisCareRes2012;64:475-872012-ACR干燥综合征分类标准干燥综合征分类标准151 1、血清抗、血清抗SSASSA和和/或抗或抗SSBSSB抗体（抗体（+），或者类风湿因子阳性同时伴），或者类风湿因子阳性同时伴 ANA1 ANA1：320320；2 2、OSSOSS染色评分方法（染色评分方法（ocular staining scoreocular staining score）3 3分；分；3 3、唇腺病理活检示淋巴细胞灶、唇腺病理活检示淋巴细胞灶1 1个个/4mm/4mm2 2(4mm(4mm2 2 组织内至少有组织内至少有 50 50个淋巴细胞聚集个淋巴细胞聚集)。以上三项满足以上三项满足2 2项或项或2 2项以上，且除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病毒项以上，且除外颈、头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、感染、获得性免疫缺陷病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4IgG4相关疾病相关疾病，即可诊断为干燥综合征。，即可诊断为干燥综合征。角结膜染色角结膜染色16（刚果果红染色角膜）染色角膜）丽丝胺胺绿染色染色结膜膜荧光素染色光素染色角结膜染色角结膜染色-结膜染色结膜染色17OSS评分分标准中将每只眼分准中将每只眼分为鼻鼻侧结膜、膜、颞侧结膜、膜、角膜角膜三部分三部分I：其中鼻：其中鼻侧和和颞侧结膜按照膜按照睑裂区裂区结膜着染点的数膜着染点的数量量进行行评分：分：100330GdGdTotalGradeforThreeFields,Rangesfrom0-12,pereyeGd类风湿因子类风湿因子7272抗核抗体抗核抗体9292抗抗SSASSA8080抗抗SSBSSB40%40%抗线粒体抗线粒体2020抗甲状腺抗体抗甲状腺抗体5050抗唾腺管抗体抗唾腺管抗体3030抗着丝点抗体抗着丝点抗体1212免疫学异免疫学异常常下唇唾液腺活检下唇唾液腺活检2024/3/18 周一21灶性指数灶性指数（FS）分级分级反映灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎的程度反映灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎的程度0级：无淋巴细胞侵润级：无淋巴细胞侵润1级：小于级：小于1个灶个灶(0FS1)正常：正常：23（女）；（女）；9（男）（男）2级：大于级：大于1个灶个灶(1FS2)3级：大于级：大于2个灶个灶(FS2)22 SS患者的外分泌腺中的淋巴细胞浸润患者的外分泌腺中的淋巴细胞浸润对对 照照S SS S（大量淋巴细胞浸润）（大量淋巴细胞浸润）厉小梅，等厉小梅，等.中华医学杂志，中华医学杂志，2007.2007.S SS S（生发中心形成）（生发中心形成）鉴别诊断鉴别诊断l MSGMSG活检通常用来确诊活检通常用来确诊SSSS。导管外周的淋巴细胞浸润病。导管外周的淋巴细胞浸润病灶，才能确诊为灶，才能确诊为SSSS。若活检发现非特异性的散在的淋巴。若活检发现非特异性的散在的淋巴细胞浸润、纤维化或脂肪变性，则不能诊断细胞浸润、纤维化或脂肪变性，则不能诊断SSSSl病灶数超过病灶数超过1 1个，活检也并不总对个，活检也并不总对SSSS具有特异性。尸检和具有特异性。尸检和健康成人的标本健康成人的标本中有中有15%20%15%20%的标本病灶数超过。的标本病灶数超过。l血清学检查结果与活检发现的病灶数量相关，尤其是血清学检查结果与活检发现的病灶数量相关，尤其是ANAANA和和SSASSA抗体、抗体、SSBSSB抗体抗体 干燥干燥综合征的活合征的活动指数？指数？欧洲风湿病联盟（欧洲风湿病联盟（EULAREULAR）SSSS工作组工作组 干燥干燥综合征的治合征的治疗JAMA,July28,2010-Vol304,No.4JAMA,July28,2010-Vol304,No.4干燥干燥综综合征治合征治疗疗-目前尚无法根治干燥综合征治疗的现状干燥综合征治疗的现状1.目前没有治疗干燥综合征的评价标准目前没有治疗干燥综合征的评价标准2.各种局部的、系统的治疗疾病的药物都可以治疗各种局部的、系统的治疗疾病的药物都可以治疗SS3.主要证据依赖于非对照的临床研究和小样本的主要证据依赖于非对照的临床研究和小样本的RCT（随（随机对照试验）机对照试验）4.干燥综合征没有基于证据的治疗指南干燥综合征没有基于证据的治疗指南目前治疗方案主要基于目前治疗方案主要基于个人经验、专家观点、临床个人经验、专家观点、临床研究报道研究报道干燥综合征治疗干燥综合征治疗涎液和泪液的替代治涎液和泪液的替代治疗以改善症状；以改善症状；增增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪外分泌腺的残余功能，刺激涎液和泪液分泌；液分泌；系系统用用药改改变pSS的免疫病理的免疫病理过程，最程，最终保保护患者的外分泌腺体和患者的外分泌腺体和脏器功能。器功能。原原发性干燥性干燥综合征合征的的治治疗干燥治干燥治疗局部方法局部方法（4/D）其它干燥表其它干燥表现皮肤、鼻腔、阴道等皮肤、鼻腔、阴道等第第 一一 步步局局 部部 治治 疗机械、味觉刺激物（4/D）和和/或或唾液替代品（1+/B）第第 二二 步步系系 统 性性 治治 疗毛果云香碱西维美林（1+/A）N-乙酰半胱氨酸（1+/B）第第三三步步侵侵袭性性治治疗电刺激（1+/A）不含防腐不含防腐剂的人工泪液的人工泪液（1+/B）或或局部局部VitA/乙二醇乙二醇(2+/B)严重情重情况下况下局部局部0.05%CyA(1+/B)毛果云香碱毛果云香碱西西维美林美林（1+/A)植入材料植入材料(1+/B)N-乙乙酰半胱氨酸半胱氨酸（4/D）毛果云香碱毛果云香碱（1+/B）干眼症的治疗（干眼症的治疗（1 1）l激素滴眼激素滴眼不确定不确定l激素口服激素口服不清楚不清楚l环孢素滴眼环孢素滴眼有效有效l环孢素口服环孢素口服无效无效l毛果芸香碱毛果芸香碱有效有效l西维美林西维美林不确定不确定l羟氯喹羟氯喹不确定不确定l甲氨蝶呤甲氨蝶呤不确定不确定l来氟米特来氟米特无效无效l沙利度胺沙利度胺无效无效2024/3/18 周一33口干症的治疗（口干症的治疗（2 2）l激素口服激素口服不确定不确定l环孢素口服环孢素口服无效无效l毛果芸香碱毛果芸香碱有效有效l西维美林西维美林不确定不确定l羟基氯喹羟基氯喹不确定不确定l甲氨蝶呤甲氨蝶呤不确定不确定l硫唑嘌呤硫唑嘌呤无效无效l来氟米特来氟米特无效无效l沙利度胺沙利度胺无效无效l干扰素干扰素-不确定不确定l抗抗TNF不确定不确定l美罗华美罗华不确定不确定2024/3/18 周一34腺外腺外表表现肺肺危及生命危及生命关关节痛痛关关节炎炎支气管炎支气管炎 间质性性肾小管小管肾小球小球CNS周周围神神经病病变 共共济失失调HCQNSAIDsHCQ皮皮质类激素激素 MTXRTX吸入性吸入性治治疗皮皮质类激素激素AZAMPA/CyARTXH-K交交换皮皮质类激素激素CTXMPA/AZARTXIVIGRTX血血浆置置换甲甲强龙CTX血血浆置置换RTX一一线治治疗二二线治治疗三三线治治疗四四线治治疗血管炎血管炎干燥综合征的治疗干燥综合征的治疗2024/3/18 周一36l干燥症状的治疗干燥症状的治疗l免疫学异常的治疗免疫学异常的治疗l合并肺间质病变的治疗合并肺间质病变的治疗l合并肾小管酸中毒的治疗合并肾小管酸中毒的治疗l合并神经系统病变的治疗合并神经系统病变的治疗免疫学异常的治疗（免疫学异常的治疗（3 3）l口服激素口服激素有效有效l羟基氯喹羟基氯喹有效有效l甲胺蝶呤甲胺蝶呤不确定不确定l来氟米特来氟米特有效有效l硫唑嘌呤硫唑嘌呤无效无效l霉酚酸酯霉酚酸酯不确定不确定l英夫利昔单抗英夫利昔单抗无效无效l依那西普依那西普无效无效l利妥昔单抗利妥昔单抗有效有效2024/3/18 周一37干燥综合征合并症的治疗（干燥综合征合并症的治疗（4 4）l肺间质病变的治疗：肺间质病变的治疗：激素激素有效有效环磷酰胺环磷酰胺有效有效MMF、AZA不确定不确定l肾小管酸中毒的治疗肾小管酸中毒的治疗小剂量激素小剂量激素有效有效环磷酰胺环磷酰胺不确定不确定l神经系统病变的治疗神经系统病变的治疗激素（大或小剂量）激素（大或小剂量）有效有效环磷酰胺环磷酰胺不确定不确定美罗华美罗华不确定不确定IVIG不确定不确定2024/3/18 周一38SSSS预后预后并并发症：症：全身各系全身各系统血管炎。血管炎。间质纤维化、肺化、肺动脉高脉高压、肾衰、衰、隐匿性肝硬化等等匿性肝硬化等等 淋巴瘤淋巴瘤比正常人高比正常人高44倍倍患有干燥患有干燥综合征的女性如果合征的女性如果怀孕，新生儿患有新生儿孕，新生儿患有新生儿红斑性狼斑性狼疮并伴并伴有先天性心有先天性心脏传导阻滞阻滞(需要使用起搏器需要使用起搏器)的概率会相的概率会相对较高高早期早期诊断断 早期治早期治疗 定期随定期随访预后后 良好良好谢谢谢谢大大家家