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脂肪性肝病的治疗现状及展望
范建高 教授
上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心

脂肪性肝病(fatty liver disease, FLD)是遗传-环境-代谢应激相关疾病，为发达国家和富裕地区慢性肝病第一大病因，对人类健康和社会发展构成严重威胁。病理上FLD包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化三大类型，临床上则有酒精性与非酒精性之分。当前国人酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD) 患病率居高不下且呈女性化、少年化趋势，而非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)发病率不断攀高且起病亦趋低龄化，两者及其与慢性乙型肝炎并存者亦不少见。更为可怕的是，NAFLD不但与ALD相似，可致肝硬化、肝癌和肝功能衰竭，而且与2型糖尿病以及动脉硬化性心脑血管疾病关系密切。为此，FLD现已成为当代医学领域的新挑战，有关FLD的研究进展迅速。然而，迄今尚乏防治FLD的特效药物，现有对策主要为：“提高认识，综合防治，加强宣教，重在实施”。
1 治疗目标
ALD至今仍为欧美等发达国家肝病残疾和死亡的首要原因，且酒精滥用和酒精依赖还可泱及神经系统、生殖系统和优生优育。为此，ALD治疗的首要目标是终生戒酒或尽可能地减少饮酒量；其次为通过相关药物控制肝炎活动、阻止肝病进展；对于重症肝炎和失代偿期肝硬化患者则只能致力于防治并发症，旨在为挽救生命的肝移植赢得时间。此外，应将饮酒有害健康的普及教育和对戒酒治疗的依从性作为防治疾病的基本目标。
与ALD相比，NAFLD患者肝病通常呈良性经过，并发肝衰竭和肝硬化所需时间较长且发生概率较低。然而即使轻度脂肪蓄积亦可使肝脏对其他损肝因素更为敏感，且可影响慢性病毒性肝炎抗病毒治疗效果；最为重要的是对于超重和腹型肥胖者而言，脂肪肝的出现提示“恶性肥胖”。前瞻性研究显示，NAFLD的主要死因为2型糖尿病、心脑血管事件以及代谢综合征相关肿瘤，而肝病残疾和死亡仅见于部分非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)患者。为此，NAFLD治疗的首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和心脑血管事件；而逆转肝细胞脂肪变和防治症状性胆石症为其次要目标，附加要求为防治脂肪性肝炎、阻止肝病进展、减少肝硬化的发生。至于是否需严格禁酒或减饮(<20g/d)至今尚无定论，因少量饮酒可改善胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、增加血清高密度脂蛋白胆固醇水平，减少糖尿病和动脉粥样硬化的发生。
2 治疗原则
对FLD的处理包括基础治疗、针对肝病的药物治疗以及防治肝病并发症等方面，应遵循“早期干预、长期坚持，整体治疗与个体化用药相结合”的方案。改变生活方式以及治疗伴发病和相关危险因素是整体治疗的基本前提。成功的基础治疗可逆转单纯性脂肪肝及其伴随的全身病变，提高保肝药物治疗脂肪性肝炎的效果，并可防止肝移植术后FLD复发。
基础治疗适用于各种类型的FLD患者，具体措施包括①改变生活方式，通过健康宣教以及心理和行为修正治疗，做到“合理膳食、增加运动、节制饮酒、慎用肝毒药物以及避免接触肝毒物质”；②治疗原发疾病，对于中重度肥胖特别是合并冠心病的危险因素者，可短期应用奥利司他、西布曲明等减肥药物，以提高节食、锻炼的减肥效果；对于空腹血糖异常、糖耐量损害或2型糖尿病患者，可用二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZDs)改善IR，力争将空腹血糖降到5.6 mmol/L以下而糖化血红蛋白则需控制在7%以下；具有2个以上危险因素的高脂血症患者，可安全使用他汀、吉非罗齐、普罗布考等药物将血脂降至安全范围，一般无需加强肝酶监测。
基础治疗3～6月以上肝内脂肪沉积仍未缓解者需考虑：①FLD的病因或诱因没有去除且仍在起作用；②未能找到脂肪肝的真正病因；③已发生脂肪性肝炎和进展性肝纤维化。相应对策为：①重新考虑病因和诱因；②加强原发基础疾病的治疗；③联用保肝药物。对于基础治疗过程中，新发肝酶异常、黄疸、胆石症，应警惕药物源性肝胆损伤的发生，此时应及时停用相关可疑药物，必要时加用保肝药物。
保肝药物是药物干预的重要组分之一，旨在保护肝细胞、拮抗氧应激/脂质过氧化、抗炎、抗凋亡、抗纤维化，以提高单纯性脂肪肝防范“二次打击”能力，避免减肥和降血脂药物可能诱发的肝胆损伤，减轻甚至逆转脂肪性肝炎患者的肝内炎症、坏死及纤维化。鉴于FLD的自然病程尚不十分清楚，预示肝病进展的诸多危险因素亦末完全阐明，而保肝药物效果有限且长期用药的费用难以承受，故不可能对所有影像学发现的FLD患者均给予保肝药物治疗。究竟哪些患者需用保肝药物，应从循证医学角度根据最新临床试验结果综合考虑。
建议保肝药物用于以下类型FLD：①伴有肝功能异常(例如，血清ALT、AST、γ-GT持续增高)或肝活检提示脂肪性肝炎、肝纤维化；②脂肪性肝炎/进展性肝纤维化的高危人群，例如年龄>45岁、内脏性肥胖、血糖增高、高血压、高甘油三酯血症等多项指标并存者，即合并代谢综合征或2型糖尿病的中老年脂肪肝患者；③酒精性脂肪肝已戒酒3月或非酒精性脂肪肝基础治疗6月仍无效，或所采用的基础治疗有可能导致肝胆系统损伤，或隐源性脂肪肝有慢性肝病相关症象者。一般选用多烯磷酯酰胆碱、水飞蓟素、维生素E、熊去氧胆酸等1～2种保肝药物治疗半年至1年以上，或用至肝酶复常和(或)影像学脂肪肝消退为止。原则上不用或不单独使用五味子类仅仅只能降低血清转氨酶的各种中西药物。
终末期FLD需防治门脉高压和肝功能衰竭及其并发症，对于亚急性NASH并肝衰竭和终末期肝硬化患者，肝移植可能是挽救生命的唯一选择。但是如果不能有效控制体重和坚持戒酒，则移植后FLD极易复发。因此，肝移植前应争取将患者体重指数减至35kg/m2以下并需严格禁酒3～6月以上，移植后仍需继续坚持基础治疗。
3 治疗现状
当前FLD的治疗主要致力于去除或减轻导致肝损的两大因素--酒精滥用和肥胖。戒酒对于各型ALD的治疗及其生存率改善均至关重要,戒酒后1～2周肝脂肪变可消退，肝脏炎症损伤亦可在数月内缓慢恢复。然而部分中重度酒精性肝炎患者戒酒后肝脏损伤持续存在，其中25%的患者5年内进展为肝硬化。同样地，减肥亦非NAFLD理想的治疗措施。不伴有体重增加的NAFLD，节食和锻炼无助于脂肪肝的消退；而肥胖性脂肪肝减肥速度过快(成人每月体重下降大于5kg)有可能会导致肝内炎症和纤维化加剧。事实上更多的情况是难以长期坚持戒酒和有效减肥，而对于肥胖患者，单纯依靠控制糖脂代谢紊乱很少能使脂肪肝逆转；至今亦无戒断酒瘾或阻止酒精性肝损伤发生的特效药物，有些患者甚至出现戒酒药成瘾。 下面就2007年亚太地区NAFLD最新治疗指南进行解读。

3．1 改变生活方式
鉴于肥胖(特别是腹型肥胖)及其相关糖脂代谢紊乱与NAFLD关系密切[1，2]，通过节制饮食和增加运动等措施改变生活方式旨在达到一定程度的体重下降，以及治疗并存的肥胖症、血脂紊乱和糖尿病，现已被公认为是治疗NAFLD的一线措施和最为重要的治疗方法。[5]
3．1．1 饮食治疗：尽管通常推荐NAFLD患者接受低热量及低饱和脂肪酸饮食，但是至今尚不清楚膳食脂肪组成的改变对NAFLD患者肝组织学损伤有何影响。目前亦很少有实验研究涉及此领域，为此现有NAFLD患者的饮食方案亦不是来自动物实验结果。在缺乏相关证据情况下，推荐NAFLD患者接受糖尿病饮食或“健康心脏食谱”似应谨慎。现有的饮食干预措施包括控制总的热量摄入，膳食脂肪以不饱和脂肪酸为主并限制饱和脂肪酸摄入，碳水化合物以慢吸收的复合糖类和纤维素为主但需限制快吸收的碳水化合物 (高糖指数)的摄入。最近的一项荟萃分析表明,饮食指导确实可使肥胖症患者的体重有不同程度的下降，在3-12月的饮食干预试验中，体重指数(BMI)平均每月下降0.1单位(kg/m2)。然而在停止饮食干预后，患者体重往往逐渐反弹。
一项74例重度肥胖患者接受了详细的饮食评估和肝活检，结果显示：高碳水化合物摄入与肝组织学炎症程度严重呈正相关，而高脂肪摄入与肝组织学炎症程度轻微密切相关；并且未发现膳食总热量或蛋白摄入量与肝脂肪变、炎症和纤维化之间的相关性。果真如此的话，给NAFLD患者推荐低脂饮食实际上可能会加剧其肝组织学炎症损伤。另一项饮食调查显示，与性别、年龄相配的慢性丙型肝炎或健康对照者相比，男性NASH患者有更高的能量摄入。进一步给这些NASH患者实施旨在改善胰岛素抵抗的饮食指导，建议热量摄入40%–45% 来自碳水化合物(强调富含纤维的复合糖类)，35%–40%来自脂肪(以单不饱和脂肪和多不饱和脂肪为主)，15%–20%来自蛋白质。12月后再次肝活检显示，在15例NASH患者中有9例肝脂肪变和NASH积分较治疗前显著改善。另一项研究给10例NAFLD患者进行为期6月的节食疗法(每日减少热量摄入500 千卡)，结果显示血脂和肝功能生化指标改善，尽管平均体重只减少4%。与低脂饮食相比，低碳水化合物饮食(富含低糖指数饮食)在短期内降低BMI和改善胰岛素抵抗的效果更好，然而该研究未评估饮食干预对NAFLD的治疗效果。
最近开始有研究探讨单项饮食组分改变对NAFLD的影响。Oligofructans 是含有D-葡萄糖和D-果糖的短链低聚糖，存在于小麦、洋葱、大蒜和香蕉中，不容易被消化吸收。有研究报道7例NASH患者服用oligofructans 8周后，血清转氨酶和胰岛素水平较治疗前显著下降，治疗效果优于安慰剂对照组，但其对血脂紊乱改善作用不显著。一系列动物实验研究显示，富含棕榈油、鱼油、高纤维素的饮食均有助于NAFLD的治疗，而富含果糖饮食则无此效果。在复制NAFLD动物模型时，先高脂饮食数周再改为正常脂肪饮食的大鼠与持续高脂饮食大鼠的肝细胞脂肪变程度并无差异。提示肝脂含量增加似乎出现在高脂饮食早期，并且肝脏脂肪增加与饮食脂肪摄入的关系可能比体重增加更为紧密，人类结果如何有待进一步研究。
3．1．2 运动治疗：体育锻炼(有氧运动)对胰岛素抵抗和代谢综合征及其相关组分(肥胖、血脂紊乱、糖尿病)均大有益处，而所有这些均是NAFLD的危险因素。体育锻炼，在避免肌肉萎缩的前提下，通过选择性减少内脏脂肪而降低体重。锻炼对胰岛素抵抗的改善作用独立于BMI的下降，进而通过减少外周脂肪分解而影响脂肪肝的形成，抑制肝脏脂质合成和剌激脂肪酸氧化。众多研究显示，多数NAFLD患者只要有一定程度的体重下降往往就伴有肝脏生化指标和超声影像学改善，然而体重下降对肝组织学改变的影响鲜见报道，尽管节制饮食、增加运动以及纠正不良行为似乎可改善NAFLD患者的胰岛素敏感性和肝脏病变。来自日本的一项25例肥胖成人的对照研究显示，接受为期3月的改变生活方式治疗的15例患者BMI、转氨酶以及肝组织脂肪变程度均显著下降，而不作任何治疗的10例患者这些指标在观察期间无显著改变。
NAFLD的严重程度与患者的BMI呈正相关，而与其心肺适应性呈负相关。有研究显示中等强度的有氧运动可改善心肺适应性，并有助于促进NASH患者血清ALT恢复正常，而另15例未能坚持运动者则未观察到此种效果。为此，尽管至今尚无对照试验比较单纯体育锻炼与节食基础上的体育锻炼在减肥和改善NAFLD方面的治疗效果，但是长期坚持体育锻炼有助于防止体重反弹和促进血清ALT改善。
3．2 药物治疗
根据NASH的发病机制筛选有效防治NASH的药物是当前研究的热点，胰岛素增敏剂、抗氧化剂和抗炎治疗以及有可能减少肝脏脂质含量的药物在NASH防治中的作用及安全性引人关注。[5]

NAFLD的发病机制
3．2．1 胰岛素增敏剂：包括二甲双胍(改善肝脏胰岛素抵抗)、噻唑烷二酮(改善外周胰岛素抵抗)以及α-糖苷酶抑制剂(改善餐后血糖，用之治疗NAFLD的研究相对较少)。
多项非对照的临床试验显示，二甲双胍可显著降低NAFLD患者血清ALT水平。然而，很少有研究观察其对肝组织学的改善作用。最近的一项开放的有前后肝活检资料的随机对照试验显示，与基线水平相比，二甲双胍组部分病例肝脂肪变、炎症坏死及纤维化程度显著改善；但是二甲双胍组与维生素E组、安慰剂组在肝组织学改善方面均无显著差异。另有研究报道，24例接受二甲双胍治疗的NASH患者肝组织学改善率接近50%，所有肝组织学改善者均伴有体重下降，提示二甲双胍对NASH的治疗效果至少部分来自其副作用(胃肠道反应)和辅助减肥。
噻唑烷二酮(皮格列酮和罗格列酮)是过氧化酶增殖物激活受体γ的激动剂，主要通过作用于前脂细胞而改善胰岛素抵抗。现有的多项小型开放试验表明，噻唑烷二酮改善NASH患者血清转氨酶和肝组织学的结果令人鼓舞。最近一项为期6月的随机双盲安慰剂对照试验显示，皮格列酮能改善55例合并糖耐量异常的NAFLD患者的胰岛素敏感性及血糖水平；并且治疗组比对照组更多的出现肝脂肪变(65%对38%)和炎症坏死(85%对38%)的改善，但是两组之间肝纤维化的改善(46%对33%)没有显著差异。延长疗程能否观察到抗肝纤维化效果有待进一步研究。一项随机双盲安慰剂对照试验以摘要形式报道，罗格列酮治疗NASH的有效率接近50%，作用机制为改善胰岛素抵抗。该类药物的缺点主要为增加体重(治疗一年体重可增加4%)和潜在的增加心血管疾病危险性，以及治疗费用贵。为此，在推荐噻唑烷二酮用于NASH常规治疗之前，需认真考虑治疗费用、长期治疗的效果以及其他不良事件。
3．2．2 抗氧化及抗炎治疗：包括抗氧化剂(维生素E和/或维生素C，谷胱甘肽前体β-甜菜碱，静脉放血疗法以去除铁的不良影响)，针对肿瘤坏死因子α的抗炎药物(已酮可可碱、依那西普、英夫利昔单抗、反应停、misoprostil)，以及益生元和益生菌(预防肠道细菌过度生长，从而减少肠道内源性乙醇和内毒素的产生及其相关肝脏氧应激和炎症损伤)。此外，亦有研究探讨非特异性保肝药物(熊去氧胆酸)和Pancaspase 抑制剂(预防凋亡)等对NASH的治疗效果。
尽管许多小型开放试验显示这些药物可使血清ALT水平下降，甚至使肝组织学损伤减轻，然而至今尚无大样本长疗程的有安慰剂对照的随机试验证实某药对有NASH有肯定的疗效。一项有组织学证实的包括166例NAFLD患者的随机安慰剂对照试验显示，为期2年的熊去氧胆酸治疗在改善生化指标和组织学方面并不优于安慰剂组。另一项有关甜菜碱的大型对照试验亦显示药物的疗效并不优于安慰剂对照组。
3．2．3 他汀类降脂药物：鉴于目前针对NASH患者肝脏损伤的药物治疗效果有限，针对其并存疾病的治疗(包括药物治疗)就显得非常重要。多数NAFLD患者根据其基础疾病通常有使用减肥药、降糖药、降压药、以及降脂药等治疗的适应证；另一方面，NAFLD患者往往存在血清转氨酶异常和肝脏损伤，其对某些药物的处理能力下降，药源性肝脏损害的发生率有可能增加。为此临床医生往往因为NAFLD患者的肝酶增高而不敢使用他汀类药物降低血清低密度脂蛋白胆固醇。事实上，肝酶异常和肝功能不全并不是一回事，肝酶增高者使用标准剂量的他汀并不增加其肝脏毒性，他汀治疗中出现的肝功能异常通常是一过性无症状性孤立性转氨酶增高，并不代表存在他汀相关的显著肝脏损伤，他汀相关肝功能衰竭的发生率仅为1/1000000左右。为此目前认为他汀可安全用于NAFLD/NASH患者血脂紊乱的长期治疗且无需加强肝酶监测，他汀治疗中即使出现无症状性孤立性转氨酶轻度增加(小于120U/L)亦无需减量和停药。[6，7]
三、减肥手术
对于严重肥胖症患者，减肥手术是最为安全有效的治疗措施。减肥手术可显著减轻体重，进而改善糖脂代谢紊乱及其相关并发症。早期开展的空-回肠短路手术因使体重在短期内急剧下降导致肝脏炎症和纤维化加剧，现已不再应用。目前开展的胃成形术等减肥手术可使体重缓慢下降且不易导致营养不良及其相关并发症，合并NASH的患者在减肥手术后其肝脂肪变和炎症甚至纤维化程度显著改善。此外，减肥手术还可减轻和缓解肥胖相关的糖尿病、高血压、血脂紊乱、睡眠呼吸暂停综合征、胃食管返流症、退行性关节病变、静脉停滞、脑假瘤、尿失禁和不妊症等合并症。毫无疑问这些有希望的减肥手术将会更多地用于减肥药物治疗无效的重度肥胖症患者的处理。[5]
4 治疗展望
众多研究表明，即使是预后良好的单纯性脂肪肝，亦不能视为良性静止性病变。由于遗传易感性和适应性反应机制的影响(潜在的游离脂肪酸增高、线粒体能量储备消耗、解偶联蛋白(UCP)-2表达上调、凋亡蛋白表达以及肝星形细胞活化等)，其肝病仍可能呈低水平亚临床状态进展(沉默性脂肪性肝炎)，并可通过诱发全身炎症反应和代谢紊乱促进IR和代谢紊乱的发生及发展。为此，需通过改善IR、减少氧应激、提高肝细胞存活能力以及拮抗全身炎症反应等措施来防治FLD及其相关事件。除改变生活方式外，辅助性药物干预因人而异。目前认为减肥药的效果不仅限于减重，应从FLD与代谢综合征的相关联系方面去开发新药，以全面改善代谢紊乱，其中引人注目的有瘦素相关化合物、β3肾上腺素能受体激动剂、UCP-2调节剂、胃肠激素、过氧化酶体增殖物激活受体γ拮抗剂、脂肪酸氧化调节剂、羧肽酶抑制剂等。
为了更有效地治疗FLD，需进一步阐明其发病机制和自然史，并加强以下几方面的研究：①靶向抗氧应激和减轻脂质过氧化损伤；②下调细胞色素P450(CYP)2E1和CYP4A活性；③保护肝细胞能量储备；④拮抗炎性细胞因子介导的炎症和纤维化；⑤减少肝组织铁负荷，逆转肝脏成脂性改变、改善内皮细胞功能；⑥减少肝细胞凋亡，但促进肝星形细胞凋亡；⑦增强肠道粘膜屏幕功能，调节肠道菌群，减轻肠源性内毒素相关损伤；⑧促进肝细胞再生,阻止其异型增生和癌变；以及⑨包括饮食干预、改变生活方式在内的正规临床治疗试验。这些方面的研究可望开辟有效防治FLD的新途径。然而除非政策制定者、教育工作者、制药企业、雇主、学校与相关学科的临床及预防人员共同努力，全民提倡合理膳食和体育锻炼，并将节制饮酒作为一个文化规范，否则难以阻止FLD的流行以及减少FLD的危害。面对FLD的全球挑战，我们任重而道远。
总之，肥胖及其相关NAFLD在最近10年已成流行趋势，其对东西方人群的健康均已构成严重威胁。[2]为此，对于肥胖和糖脂代谢紊乱患者需通过肝酶检测和肝脏B超等检查明确有无NAFLD，而对NAFLD患者亦需加强代谢紊乱的监测及处理。尽管缺乏随机对照试验的结果，改变生活方式至今仍被认为是处理NAFLD及其相关的代谢紊乱的基本措施；最近的一些针对NASH患者肝病的小型临床试验虽已产生了令人鼓舞的结果，但在推荐用于NASH的常规治疗之前尚需积累更多的证据和临床安全性资料；NASH患者并存疾病的处理对于改善患者的预后非常重要，根据临床需要可安全使用他汀等药物；减肥药物治疗无效的重度肥胖症患者可考虑作减肥手术治疗。[3-7]
参考文献
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