药理学--胰岛素与口服降血糖药.ppt

第二十八章第二十八章 胰岛素与降血糖药胰岛素与降血糖药胰腺胰腺糖尿病的概念糖尿病的概念(Definition)因胰岛素分泌绝对不足因胰岛素分泌绝对不足和和(或或)胰岛素生物学效应降低胰岛素生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋白质、引起的以碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征。脂肪代谢紊乱为特征的综合征。慢性高血糖为其典型表现。慢性高血糖为其典型表现。胰岛素结构：型糖尿病型糖尿病 型糖尿病型糖尿病“三多一少三多一少”症状症状v 多饮多饮v 多食多食v 多尿多尿v 体重减轻体重减轻正常人正常人糖尿病人糖尿病人1、胰岛素作用不足、胰岛素作用不足2、胰岛素抵抗性（、胰岛素抵抗性（insulin resistance,IR）组织（主要为肝脏、肌肉、组织（主要为肝脏、肌肉、脂肪组织）对胰岛素生物脂肪组织）对胰岛素生物学效应降低或丧失，而产学效应降低或丧失，而产生的一系列病理和临床表生的一系列病理和临床表现。现。IR是是II型糖尿病的原发型糖尿病的原发性起病原因性起病原因3、肥胖、肥胖 外周靶组织细胞胰岛素受体外周靶组织细胞胰岛素受体数目减少数目减少胰岛素的作用胰岛素的作用 1.1.糖代谢糖代谢糖代谢糖代谢 来源减少，而去路增加来源减少，而去路增加来源减少，而去路增加来源减少，而去路增加 2.2.脂肪代谢脂肪代谢脂肪代谢脂肪代谢 促进脂肪合成，抑制脂肪分解促进脂肪合成，抑制脂肪分解促进脂肪合成，抑制脂肪分解促进脂肪合成，抑制脂肪分解 3.3.蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢蛋白质代谢 促进蛋白质合成、抑制蛋白质分促进蛋白质合成、抑制蛋白质分促进蛋白质合成、抑制蛋白质分促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解解解解 4.4.长时间作用长时间作用长时间作用长时间作用 n n胰岛素就像一把钥匙，开启胰岛素就像一把钥匙，开启葡萄糖进入细胞的大门葡萄糖进入细胞的大门 血糖的来源和去路血糖的来源和去路碳水化合物碳水化合物肝糖元的分解肝糖元的分解糖异生糖异生氧化供能氧化供能合成糖元合成糖元转变为脂肪、转变为脂肪、非必需氨基非必需氨基酸等酸等血糖血糖胰胰岛岛素素蛋白分解蛋白分解 脂肪分解脂肪分解酮体生成酮体生成酮血症酮血症酮酮 尿尿酸中毒酸中毒昏昏 迷迷脱水脱水体重体重(尿氮尿氮)口渴口渴多饮多饮高渗性利尿高渗性利尿多多 尿尿(尿糖尿糖)多多食食血血 糖糖饥饿感饥饿感能量不足能量不足糖氧化糖氧化葡葡 萄萄糖糖利利用用胰岛素缺乏时的三多一少症状胰岛素缺乏时的三多一少症状肾糖阈肾糖阈胰岛素的作用机制胰岛素的作用机制胰岛素的应用胰岛素的应用1.1.1.1.糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病经饮食控制或口服降血糖药物未能控制的经饮食控制或口服降血糖药物未能控制的经饮食控制或口服降血糖药物未能控制的经饮食控制或口服降血糖药物未能控制的NIDDMNIDDMNIDDMNIDDM。发生各种急性或严重并发症的糖尿病。发生各种急性或严重并发症的糖尿病。发生各种急性或严重并发症的糖尿病。发生各种急性或严重并发症的糖尿病。酮症酸血症酮症酸血症酮症酸血症酮症酸血症 高渗性昏迷高渗性昏迷高渗性昏迷高渗性昏迷 乳酸酸中毒乳酸酸中毒乳酸酸中毒乳酸酸中毒合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的糖尿病。糖尿病。糖尿病。糖尿病。经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒（DIABETIC KETOACIDOSIS，DKA）胰岛素分泌量胰岛素分泌量升糖激素分泌升糖激素分泌病理生理病理生理脂肪分解脂肪分解高血糖高血糖乙酰乙酰CoA草酰乙酸草酰乙酸 酮体酮体羟丁酸羟丁酸丙酮丙酮柠檬酸柠檬酸三羧酸循环三羧酸循环胰岛素作用严重缺乏胰岛素作用严重缺乏乙酰乙酸乙酰乙酸+糖尿病高血糖高渗综合征糖尿病高血糖高渗综合征利尿剂利尿剂口渴中枢受损口渴中枢受损 限制液体摄入限制液体摄入 脱水、低血钾脱水、低血钾应激激素分泌应激激素分泌胰岛素相对不足胰岛素相对不足高血糖高血糖渗透性利尿渗透性利尿血渗透压血渗透压乳酸酸中毒乳酸酸中毒定义：定义：体内无氧酵解的代谢产物，乳酸在血中升高体内无氧酵解的代谢产物，乳酸在血中升高造成的酸中毒。糖尿病患者由于各种原因导造成的酸中毒。糖尿病患者由于各种原因导致的乳酸酸中毒称为糖尿病乳酸酸中毒致的乳酸酸中毒称为糖尿病乳酸酸中毒诱因：诱因：糖尿病合并肝功能不全、肾功能不全、慢性糖尿病合并肝功能不全、肾功能不全、慢性心肺功能不全等缺氧性疾病心肺功能不全等缺氧性疾病糖尿病不恰当的服用苯乙双胍者，尤其是合糖尿病不恰当的服用苯乙双胍者，尤其是合并上述疾病时并上述疾病时糖尿病各种急性并发症合并脱水、缺氧时糖尿病各种急性并发症合并脱水、缺氧时2.2.其他其他 高钾血症高钾血症 纠正细胞内缺钾纠正细胞内缺钾 葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（通常称为合用（通常称为GIKGIK）药动学药动学n n 口服无效，被消化酶破坏，必须注口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药射给药n n 代谢快，代谢快，t1/2仅为仅为9-10分钟，分钟，但作但作用可维持数小时用可维持数小时n n 主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活n n延长胰岛素作用时间，制成中、长延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。效制剂。胰岛素胰岛素是如何分类的？是如何分类的？n n按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰按照来源可分为：动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物岛素类似物岛素类似物岛素类似物 n n按作用时间长短可分为：超短效胰岛素、短效胰按作用时间长短可分为：超短效胰岛素、短效胰按作用时间长短可分为：超短效胰岛素、短效胰按作用时间长短可分为：超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、预混胰岛素岛素、中效胰岛素、预混胰岛素岛素、中效胰岛素、预混胰岛素岛素、中效胰岛素、预混胰岛素不良反应不良反应l l低血糖反应低血糖反应l l过敏反应过敏反应l l胰岛素抵抗胰岛素抵抗l l局部反应局部反应治疗原则治疗原则型糖尿病：型糖尿病：l l普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法l l胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能患者的胰岛素分泌功能型糖尿病：型糖尿病：l l控制饮食控制饮食l l药物治疗药物治疗一、磺酰脲类一、磺酰脲类n n甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(tolbutamide)n n 氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)n n 格列本脲格列本脲(glibenclamide)n n 格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)n n 格列齐特格列齐特(gliclazipe)n n 格列喹酮格列喹酮(gliquidone)n n格列美脲格列美脲(glimepride)第二节第二节 口服降糖药口服降糖药药理作用药理作用对正常人与胰岛功能尚存的糖尿病患者对正常人与胰岛功能尚存的糖尿病患者均具有降血糖作用均具有降血糖作用uu刺激胰岛刺激胰岛 细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素uu增强胰岛素与靶组织及受体的结合增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力能力uu减慢肝脏对胰岛素的消除减慢肝脏对胰岛素的消除uu促进生长抑素释放，抑制胰高血糖促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素分泌素分泌 细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲类磺酰脲类+-ATP-ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化磷酸化+K+K+膜电位膜电位胰岛素胰岛素药动学药动学n n口服易吸收口服易吸收n n饭前给药，饭前给药，1-2次次/dn n血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率高n n肝肝内代谢，代谢物由内代谢，代谢物由肾肾排出。排出。n n可通过胎盘可通过胎盘磺脲类药物的种类及特点磺脲类药物的种类及特点临床应用临床应用n n 糖尿病糖尿病n n 胰岛功能尚存的胰岛功能尚存的型糖尿病且单用型糖尿病且单用饮食控制无效者（饮食控制无效者（至少有至少有30%正常正常细胞细胞）n n 对胰岛素耐受的患者，可减少胰岛对胰岛素耐受的患者，可减少胰岛素用量素用量不良反应不良反应n n消化道不适：消化道不适：1-3%（第一代）（第一代）n n增重增重n n皮肤及血液学反应：皮肤及血液学反应：0.1%n n肝损害肝损害n n较严重的不良反应是较严重的不良反应是持久性低血糖持久性低血糖，格列本脲最明显，甲苯磺丁脲、格列格列本脲最明显，甲苯磺丁脲、格列美脲少见。美脲少见。定期定期检查检查服药注意事项服药注意事项n n一般在饭前服用。一般在饭前服用。n n主要副作用是低血糖，老年人应特别注主要副作用是低血糖，老年人应特别注意。意。n n服用方法：餐前服用方法：餐前30分钟服用，每日分钟服用，每日1-2次次n n初治病人尽量不用或减少用此类药。初治病人尽量不用或减少用此类药。禁忌症：禁忌症：1.型及胰岛功能不全者型及胰岛功能不全者禁用禁用2.妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠3.肝肾功能异常禁用肝肾功能异常禁用4.磺胺类药物过敏者慎用磺胺类药物过敏者慎用基础和进餐时的胰岛素分泌模式基础和进餐时的胰岛素分泌模式10860789 10 11 12 123456789A.M.P.M.早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐7550250基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(mu/L)血糖血糖(mmol/L)时间餐后血糖餐后血糖餐时胰岛素分泌餐时胰岛素分泌餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 瑞格列奈、那格列奈瑞格列奈、那格列奈n n适应症：适应症：2型糖尿病型糖尿病n n禁用于禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者型糖尿病和胰岛素缺乏者n n肝肾功能异常者慎用肝肾功能异常者慎用n n妊娠哺乳禁用妊娠哺乳禁用,合并急性并发症禁用合并急性并发症禁用n n服用方法：餐时服用，每日服用方法：餐时服用，每日3次次n n副作用：低血糖、胃肠道反应副作用：低血糖、胃肠道反应二二.双胍类双胍类 二甲双胍（二甲双胍（metforminmetformin）对有无胰岛对有无胰岛细胞功能的糖尿病人细胞功能的糖尿病人均有效，均有效，对正常人则无影响对正常人则无影响。作用：作用：n n减少肠道葡萄糖吸收减少肠道葡萄糖吸收n n加强外周组织对葡萄糖的摄取利用加强外周组织对葡萄糖的摄取利用n n增加肝细胞对葡萄糖的摄取增加肝细胞对葡萄糖的摄取n n提高靶器官对胰岛素的敏感性提高靶器官对胰岛素的敏感性n n抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛素拮抗物的作用物的作用适应症：适应症：用于轻症，肥胖的用于轻症，肥胖的型糖尿病型糖尿病不刺激食欲不刺激食欲不刺激胰岛素分泌不刺激胰岛素分泌单独应用不引起低血糖单独应用不引起低血糖不良反应不良反应n n胃肠道反应胃肠道反应n n乳酸酸中毒（无氧酵解）乳酸酸中毒（无氧酵解）n n低血糖反应低血糖反应三三.胰岛素增效剂（噻唑烷二酮类）胰岛素增效剂（噻唑烷二酮类）罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性机制与激动过氧化物酶体增殖体机制与激动过氧化物酶体增殖体-激活受体激活受体（PPAR ）有关）有关临床应用临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人产生胰岛素抵抗的糖尿病病人型糖尿病型糖尿病 增重增重三三.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，减慢葡萄糖吸收水化合物的酶，减慢葡萄糖吸收不刺激胰岛素分泌，不引起低血糖不刺激胰岛素分泌，不引起低血糖由于糖在肠内滞留时间延长，导致细菌酵解由于糖在肠内滞留时间延长，导致细菌酵解产气增加，出现产气增加，出现肠道多气肠道多气、腹痛、腹泻、腹痛、腹泻各类各类OHAOHA的作用部位的作用部位磺酰脲类磺酰脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 肠肠道道高血糖高血糖肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉脂肪肌肉脂肪二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类2 2型糖尿病联合治疗法的目的型糖尿病联合治疗法的目的l l改善糖代谢改善糖代谢l l改善改善 细胞功能，延缓其衰退细胞功能，延缓其衰退l l减轻胰岛素抵抗状态减轻胰岛素抵抗状态l l延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率