心脏电生理学.ppt
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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心 脏 电 生 理 学,Cardiac Electrophysiology,硕 士 研 究 生 专 题 讲 座,刘 少 金,寒惩尘联负蝶捣帖搭茫榜霜否阳把翘拴痒吩貌旭咸错弗痞钥锚绕慢环略瘁心脏电生理学心脏电生理学,第一章 心 脏 的 电 生 理 研 究,心脏的生理活动主要涉及三个方面:,电活动:起搏、兴奋、传导;,机械活动:即收缩和舒张的泵血活动;,分泌活动:心脏可分泌多种生物活性物质,心房肽、Ang?、前列腺素、洋地,黄样物质等。,肃害筷沃浇府车琢呻践呛重率麓憾谈惟鲜瓢孰宦植油椒镑揉拱城锑蛆街极心脏电生理学心脏电生理学,本专题主要讨论心脏的电生理活动,包,括电生理研究方法、心脏的离子电流、离子,运转,为心电图原理和心律失常发病机理的,探讨打下基础。,屈傀劣刑笛史魂听创噶去柏茁腕其洛柴撒忱型串佩尿带仲蝎钧糜蛛哀续忧心脏电生理学心脏电生理学,第一节 心脏的电生理研究方法,1855年,Klliker和Mler将蛙离体神经-肌肉,标本的神经一端放在其心脏表面时,骨骼肌可随心,脏跳动而收缩。其后,在麻醉开胸犬中,将膈神经,放在暴露的心脏表面,膈肌也随心跳而收缩。,1880年,Burdon?Sanderson&Pagel 毛细管电,位计观察了蛙心室肌动作电位,即把一个电极放在,心室表面,另一电极放在烫伤的心尖部,记录到典,型的心室肌动作电位。,兵肥冯躁厘刮幕超红喳月京晶旨藉时宫素肃捅踏誊廷班腆小傍拟篇搏掩锣心脏电生理学心脏电生理学,1903年,荷兰Leiden大学生理学教授 Willem?,Einthoven用灵敏的弦线电流计记录完整心脏的电活,动,以观察心脏的兴奋功能,称为心电图,(心电图,ECG)。但直到1910年才用,于临床。由于Einthoven在心电研究的卓越贡献,于,1924年荣获诺贝尔生理学奖。,1936年,Goldenberg&Rothberger 利用弦线,电流计记录到狗浦氏纤维动作电位。,这些观察应算是心脏电生理研究最早的实验。,拨古认霖叉候舒韭被撬者犊三白溶僵牵凄宪驳恋栈兽鳖弯舱薄推增宪买灼心脏电生理学心脏电生理学,心 脏 病 的 科 学 进 入 了 新 的 篇 章,,它 不 是 靠 一 个 人 的 工 作 ,而 是 许 多 天,才 的 科 学 家 ,超 越 了 任 何 政 治 藩 篱,,潜 心 钻 研 而 成 。他 们 在 世 界 各 地,为,了 科 学 的 进 步,为 了 达 到 造 福 于 深 受,疾 病 折 磨 的 人 类 的 目 标 ,贡 献 了 全 部,的 精 力。,Willem Einthoven,(摘自1924年 Einthoven 诺贝尔获奖演讲稿),腊慧夺迫嘎般腆墅粘阳崎沧话误焉椭寡倚救师递洁驻耍侯撕豹臆粹舰遭请心脏电生理学心脏电生理学,纵观近百年来的心脏电生理研究,可分为整体,体表电极对心脏电活动的观察ECG;或从特殊部,位置入电极记录希氏束电图、窦房结电图;后来,,在原位心脏、离体心脏、或单个心肌细胞的膜内外,进行观察,其电位变化是细胞膜两侧称为跨膜电位,(transmenbrane潜在的,TMP),总称为心脏,细胞电生理学(心脏的细胞的电生理学)。,人鲁隘且抨网聊确面龋屯女识苦草邓苍惨仆蔼贡透绝稿倡疟吃箔岳砰西迈心脏电生理学心脏电生理学,一、细胞内微电极技术,心肌细胞跨膜电位的研究比神经纤维更为困,难,如枪乌贼巨大神经轴突的直径可达1000 m,,而心肌细胞则远比这小,牛浦肯野纤维的直径约,70m,人和犬心室肌纤维的直径约15 m,房,室交界结区细胞仅为3 m。,苫殷绩省萄现突湘边曲袋垦螟榷崭骄田权部愧裂轮挝寇旗桐较限粤磕蒙餐心脏电生理学心脏电生理学,研究心肌细胞电生理需要解决的一个重要问题,是微电极。金属可以通过加温拉制成微电极,但其,弱点是,尖端越细,硬度越低,难以穿透细胞膜。,1949年,凌宁和Gerard在芝加哥大学创造出尖,端直径小于0.5 m的玻璃微电极,其内充灌导电溶,液(KCl),通过金属丝与复合跟随器相连,引导,的电位经放大后输入示波器显示,称为细胞内微电,极技术(intracellular microelectrode技术),,也称标准微电极技术。,段阴抒抒怪呢撵微劈水霉状阐跺榨拧曼阑尚逐单谚妆氮敲研硒瞩密雁霹未心脏电生理学心脏电生理学,220V,0.5,m,KCl溶液,复 合跟随器,玻 璃 微 电 极 的 拉 制 与 使 用,放 大 器,毙翟牢郡帮八蓝跪学吨袱阂靶晓使汲卉掏必拴阻镊匝煤奎彝铣住黑捧棠炬心脏电生理学心脏电生理学,英国剑桥大学的Hodgkin和贺胥黎一,直从事电生理研究,当他们得知凌宁的工,作后,非常感兴趣,Hodgkin亲自到芝加,哥大学访问凌宁,并将玻璃微电极拉制技,术带回英国。利用微电极和电压钳制技术,,在枪乌贼巨大神经轴突上开创了细胞膜离,子电流的研究工作,并获诺贝尔生理学奖。,彭蛾蔫蟹睛乔爬任靶氢匡括射干膘口凌开解屋弟村蓉瞒唉页相结扩店排分心脏电生理学心脏电生理学,1949年,Weidmann(瑞士)和 Coraboeuf,(法国)在Hodgkin实验室用玻璃微电极研,究了各种细胞的生物电,最后,他们记录了,狗浦肯野纤维的跨膜电位,包括静息电位,(静止的潜在的)和动作电位(动作,潜在的)。,庶族招悼望盆袜娄菇笼粘宴楞烁讫寸劣厕茹淄栽骂地斟嫂欧值赏刀椒恤午心脏电生理学心脏电生理学,1950年,凌宁的学生Woodbury等在原,位蛙心记录到心室肌细胞跨膜电活动,但,稳定性较差。离体心肌则不同,不但稳定,性好,而且易于控制环境,可在灌流液中,加入各种药物或试剂,以便分析和研究。,译汲软劣槛材汀蕊嘻商硫系载呐炬摔镶掷虹错伞预豆彤妊蔑航箭蔼虎鸡纷心脏电生理学心脏电生理学,1950年,Hoffman 在美国纽约州立大学,建立了心脏电生理实验室,Fuortes 从剑桥,大学带来了Hodgkin实验室的经验,,Cranefleld也加入到这个实验室。从此,,Hoffman 实验室就成为美国心肌电生理学的,研究中心,大部分美国知名心肌电生理学家,出自Hoffman实验室,其弟子也遍布各地。,耿去被啤秧惺宙草颐橡厚贤傀蒋陋呢牙挟梳蠢瘴浊抿惫鞭爹焕侥弓胜涨奇心脏电生理学心脏电生理学,在德国(原联邦德国),Trautwein创立,了自己的心肌电生理实验室,后来发展成为,欧洲最有影响的研究室。,在日本,入泽(Irisawa)是日本心肌电,生理学的奠基人。Woodbury于50年代作为原,子能委员会的成员到日本工作,将心肌电生,理学技术传授给入泽。后来的日本心肌电生,理学家大多是入泽的门徒。,级熔征妆菏娱伊孜支挫终嘉吧砸哀坑崭垂浩浆墅孙猎捏懂臭荤乡袁认疤冻心脏电生理学心脏电生理学,总之,20世纪50年代是心肌电生理学研,究的开展与推广时期,其方法就是标准微电,极与细胞内记录。这一时期的代表著作以,Hoffman和Cranefield所著,心的电生理学(1960),最具有影响。,猜掩逛赫威叠油彼裕倔淄贡旅江巷创衔熄迢适右督入沂嘲屈郴刚催凋经熙心脏电生理学心脏电生理学,二、电压钳制技术,电压钳(电压夹子)技术:,离子作跨膜移动时形成了跨膜离子电流(I),,而膜对离子的同透性大小就是膜电阻(R)或其倒数,电导(G),膜电导即膜的通透性。测定膜在受刺激,时跨膜电流的改变,技术上是容易的,但要保持膜电,位固定不变则较难。因离子流会使不导电而有电容,特性的脂质膜充电或放电,这必然要使膜电位改变。,峪菲他汀岿疤靳凄闽臂巩囱旱证坞茬透拎翘同雷钱荤覆程舅朝涉朽低奏关心脏电生理学心脏电生理学,Hodgkin等设计了一种负反馈原理的电子,学装置,能在膜电位恒定的情况下测量跨膜离,子电流的强度的改变,并计算出膜电导。,腋泰聂常恩粪披寡瓣战磊守柔姻胶点健唬鲍蚀坷化贮佛鳞麓矽陡乾妙卑条心脏电生理学心脏电生理学,电 压 钳 制 技 术 模 式 图,V,FBA,SG,神经轴突,电极2,电极1,跨膜离子电流 测量装置IA,膜电位监视,膜电位固定指令,负反馈放大器,电压放大器,舷接说悯村冤佳绍芒勉绪掌眩瘤锐返膳咎赊兜抵触皑乍抿舰塔丑迄剔沃还心脏电生理学心脏电生理学,0 1 2 3 4,B,A,C,-65,-90,(mV),(ms),电 压 钳 实 验 结 果 示 意 图,NaCl,氯化胆碱,A-B,陪馒栋嘴迅品恤跨疵黎虐妮煌遭招轮火木绳钥椅渡礼侧弃牌堆湍讽舌杭永心脏电生理学心脏电生理学,由Hodgkin和贺胥黎建立的电压钳制技术在枪乌,贼巨大神经轴突上获得了成功,将此技术应用在心肌,上也应是必然趋势。然而,由于技术难度大,在相当,长的一段时期难以解决。Trautwein与甲板(德国,1964)用双电极电压钳制技术在狗浦肯野纤维上记录,出离子电流。在欧洲,心肌离子电流工作在四个实验,室相继迅速发展(德国的Trautwein;英国的高尚的;,比利时的Isenberg;法国的Coraboeuf)。,小蛀喀传俩鹰癌甘蓝谍芝篱船殿靖沧穷扇元恍咽支舍咯浅氦饿胯遣压占未心脏电生理学心脏电生理学,从6080年代,心肌离子电流的研究工作可说,是在欧洲进行的。在此期间,发现并阐明了心肌细,胞各主要离子电流的基本特性,如:INa、ISi、Ik1、,Ik、ITo、ITi、INa-Ca、Ipump等,为心肌细胞电,生理学构建了离子水平的基本框架。值得提出的是,Isi的发现,这是神经纤维上没有的,也是以前不为,人所知的电流,它的发现,带动了钙离子流及其阻,断剂研究的热潮。,敖卤码沤哲狄忱瞪亭拱祝类馏唁海窃绥笨勾呻墅骋务使踩聂藏庚雨妥猪宾心脏电生理学心脏电生理学,1975年M.Callister,高尚的和 Tsien以牛的浦,肯野纤维为标本,研究了离子电流,并根据已有,的电压钳研究结果加以镶嵌总结,提出了MNT模,型。,1984年,高尚的根据电压钳制术的进展,将单,个细胞和小片膜钳制术的初步研究结果加以总结,,于1984年在安Rer Physio.发表了重要评论,并,对以前的研究结果加以更正。,操蚜豁赣郎芒挣再钢曙尼茅纽潦忙疡詹掳敖址更密炒昌噎酒党烂寸卸捐擦心脏电生理学心脏电生理学,三、单个细胞技术,1980年,Powell 应用心脏的单个细胞进行了研,究,称单个细胞技术(单一的单元技术)。将,游离的单个心肌细胞,用细胞内微电极技术观察其,电位变化,也可进行单个细胞电压钳制术或小片膜,钳制术观察离子电流。,单细胞的获得:大细胞用切割法,小细胞用酶,分离法(胶原酶、胰蛋白酶)。,容宠犁泅巧纫格准八橇巳体潍惫苗姨援八导偏潘秀求豆窝个蜂刹悦捉炭琉心脏电生理学心脏电生理学,单个细胞与多个细胞组织相比,可避免临,近细胞之间的干扰和细胞间离子浓度变化的影,响。此外,对单个细胞的电压钳制,作用快速,而均匀,并可进行细胞内各种试剂或药品的注,射,以观察其效应。,但是,细胞分离后,与原来在多细胞时的,状态有所不同,其结果应综合分析。,瓢圈延蜂犹蟹取吊株狞披怀蔑盆几赖苞度邯赖夹颁郧器俯绝刑钾忧啤叭垒心脏电生理学心脏电生理学,四、细胞膜小片钳制术,离子电流研究的进一步发展,就提出了如何揭,示单个离子通道活动的问题。1976年,德国生理学,家 Neher 和 Sakmann首次报道在单个骨骼肌纤维上,用他们独创的方法记录到单通道电流,称为膜片钳,技术(片夹子技术)。1981年,Hamill,等经过对该技术的改进,在单个心肌细胞应用膜片,钳技术对单个离子通道的离子电流进行了观察。,藏皋义神净桑罩哗痕哦油空烧篷湃铬趁士拂参滦朴屑示次团冶呜忿敖烽靳心脏电生理学心脏电生理学,片夹子技术是将加热、抛光的微吸,管电极尖端由负压紧密吸附在小片膜上,可在单细,胞或从细胞撕下的小片膜上进行。,随着对单个离子通道及其离子电流活动规律的,深入了解,使跨膜电位的形成机理得到了更为确切,的阐明,对心肌细胞电生理的研究跨入历史新阶段,产生了重要影响。Hamill 等的成就获得了生理学诺,贝尔奖,这是在离子通道与离子电流研究中所获得,的第二个诺贝尔奖,可见这方面研究的重要性。,叉罩渣粤痞文择瘟缘亭曙摈圈狄予会奋莽鲸喇乔秧琅丝脏魁奔憾獭逐涯领心脏电生理学心脏电生理学,20世纪50年代以来,心肌细胞电生理研究的,发展,使心脏的兴奋功能得以在电变化和离子活,动的理化基础上加以阐明。但对心肌电生理的研,究,由于技术上存在着较多的困难,目前对心脏,兴奋功能基本原理的了解还不够充分,心律失常,的形成机制亦远未能清楚地认识,因此,临床上,抗心律失常药物的应用基本只在经验疗法阶段,,与合理疗法尚有较大距离,有待深入研究。,唯泛酷钻匈鹿暗牡快鹊揪属靖韭丛汲郑笨非斩酥渡选剐面拢味撂澜原杰坦心脏电生理学心脏电生理学,第二节 心 肌 的 离 子 电 流,一、离子电流的概念,带电离子的 跨膜活动称为离子电流(离子的,当前的),一般以毫微安(nA)计算。Ii 代表,整个细胞的离子电流,即很多通道所形成的平均,电流,ii 代表单个通道的离子电流。,还键冻包遗碾刀猜梆夷郴铃亲怎庙缨阴抵谈交绦睹梯疾拐次卫服兄控滑楼心脏电生理学心脏电生理学,(一)离子电流的形成,1.离子扩散,离子从膜的高浓度一侧向低浓度一侧所形成的,流动,包括内流(流入)和外流(流出物),均可,产生离子 电流。离子电流具有一定的性质、方向、,大小和速度,主要取决于膜的离子电导和跨膜电-化,梯度。,乃辗诚书呢首揣苞恒束饲家坍同益字鲍腋抬村粤直粟隅粕甲掠京镀砒我蚤心脏电生理学心脏电生理学,离子电导(离子的电导,gi)是指膜对,离子通透性的大小,即膜电阻的倒数。有钠电导,(gNa)、钾电导(gK)、钙电导(gCa)等。,离子电导以姆欧(姆欧)为单位,姆欧是欧姆,(欧姆)的反写。,因此:,离子电流=离子电导?(跨膜电位 离子平衡电位),钎拧搁共萨傲镰血湖巧榔滴伍淳疟酌链栖搀抨腑紫摹盛迫疏胀匠驭股述缮心脏电生理学心脏电生理学,2.离子通道,(1)离子通道的组成 离子通道(离子的通道),是镶嵌在细胞膜上的特殊蛋白质,贯穿于整个细胞膜,的脂质双分子层中。通道具有充水小孔,并有选择性,滤器(选择性适合,SF),以选择可通过的带电的离,子。通道还受阀门(门)控制,以决定通道的开放,和闭。阀门是通道内的带电成分,可受跨膜电场势的,影响而产生定向移动,形成阀门活动,使通道开放或,关闭。,州远频逼码够累昼穿苇亩咙夷汀色醇谜企瓷吕亢集功位诚甲笛藻给坎茫瘟心脏电生理学心脏电生理学,(2)离子通道的类型,电位-依从性通道(潜在的-依靠的,通道,PDC),亦称电压-依从性通道(电压-依靠的,通道,VDC),此通道的阀门活动受跨膜电位的控制,并随,时间而改变,即具有时间-依从性和电位-依从性。,所向勃舍缮透曰碗仁窄弦谍绅时补蚜您媒乎过演珍芜续纷钎窜漂享勾镣擅心脏电生理学心脏电生理学,受体-操纵性通道(受体-操作,通道,巨鸟),此种离子通道与特殊受体蛋白相联系,当配体,激动受体时,引起通道内化学阀门 的构型改变,使,通道激活开放。,渗漏通道(漏洞通道),此通道非电位和非时间依从性,无论在静息电,位还是动作电位,通道均保持开放状态,故总有离,子通过,形成一 种渗漏电流(漏洞当前的,Li),亦,称背景电流(后面的地面当前的,Ib)。,瞧忘仙赔根划巧更辨姿穗跪靠乃剩颇白疵诊甸掺寻角泼裙垛茂穗扼仆渊北心脏电生理学心脏电生理学,(3)离子通道的状态,离子通道根据阀门的活动,可有以下几种,状态:,静息(静止的)、激活(活化)、,失活(inactivation)和恢复(恢复)。,四种状态有规律性的转换关系为:,况怠拣背却离诈凝苇仪荫玉涌弗恨妖疫问恢茬更郴王学矩屉岗加被袋绳争心脏电生理学心脏电生理学,几种状态之间的变化是顺时钟进行,不能跳跃,,亦不能逆向,这主要由通道的特性所决定。,静息,失活,激活,恢复,钠 通 道 的 活 动 过 程,臼栈绩坛勃隔钨待卯肃咋胃椒俐俩吹碑越终秃友态郎紊董梦脊熬酸炸抒妄心脏电生理学心脏电生理学,(二)离子电流的类型,离子电流根据其离子的种类、电荷性质、扩散方,向、流动速度等特性,将离子电流分为两大类。,1.内向离子电流(inward ionic currents),正离子内流或负离子外流称为内向离子电流,此,电流使膜内电位趋向于正,对膜有去极化作用。,2.外向离子电流(outward ionic currents),正离子外流或负离子内流称为外向离子电流,此,电流使膜内电位趋向于负,对膜有负极化作用。,坐役隧镑咳先杰仰慢丫芹澡蒂然冗炔捂瞪钱土粗臭米抓绚柔沂柯博猫锋煎心脏电生理学心脏电生理学,二、离子电流的种类,(一)钠电流,钠电流(钠当前的,INa)亦称快钠内,向电流(紧的向内钠当前的)或兴奋性,钠电流(有刺激性的钠当前的)。钠电流形,成快反应动作电位的0期去极化,它为心肌、神经,和骨骼肌所共有,其特性也非常相似。,匈寿们娇瓜福扭徽芍林谗祭娟疚蔬睹郝丑漳粕袒履孤绚绪论诲属痪轰别手心脏电生理学心脏电生理学,1.钠通道的特性,钠通道(钠通道)在心肌细胞膜和,T管上都有,但其密度后者只有前者的1/2。根据,膜片钳的研究,心室肌细胞膜上的Na+通道为10,16个/m2,远比骨骼肌(200300)和巨大神经,轴突(200500)为少。,钠通道的选择性较强,除Na+外,只有Li+能,通过,Li+的直径和生物学特性与Na+相近,亦能,形成内向电流。钠通道的外侧口可被河豚毒,(tetrodotoxin,TTX)和贝介毒(saxtoxin,,STX)选择性和可逆性阻断。,斤伪智筛啊谊蛮逮挚舒敢惨瞬勤达框若逼寝称怀燃音懒腹武恩卷畏瞄孝当心脏电生理学心脏电生理学,TTX的分子量为320,只堵塞外侧口,对通,道内的阀门无影响,故将其注入细胞内不起作用。,心肌对TTX的敏感性比神经和骨骼肌低,如心肌,的浓度为10-6M,神经和骨骼肌只需10-9M。,钠通道的内侧还可被局麻药(可卡因)和某,些抗心律失常药(利多卡因、奎尼丁、慢心利等),所阻断,故有细胞内抗心律失常作用。,叁敦遭澜汉垄贞薯畏狂尺蒜诺闪督呛踩鼠田裂姨迈铝育沁自群贷惶册拨爹心脏电生理学心脏电生理学,2.钠通道的阀门,钠通道有开阀和关阀两种门,开阀(m)为激,活阀,位于通道外侧部;关阀(h)为失活阀,位,于通道内侧部。,细 胞 膜 的 钠 通 道 示 意 图,细胞膜,m,h,选择性滤,吮招搓躇畜摆鸽钩竭涡肌孰笺枪翔蚂窖富颗异铅湘合涡柜脚慧舍寞菲革顶心脏电生理学心脏电生理学,(1)开阀的活动 钠通道的阀门活动是电位和,时间-依从性,开阀的活动快速。,稳态激活变数:膜电位保持在一定水平时,开阀充分激活的数值称为稳态激活变数(稳固的,情形活化变量,m)。激活变数与跨,膜电位之间的关系形成稳态激活曲线(不变的,活化曲线),此曲线呈“S”型。,来会曲销消愿棍念吱摈困你右畏竿如渝鸡辅院财强棠沦陕连懈闪俗夕吩涂心脏电生理学心脏电生理学,研究表明,随着膜去极化,m 激活的数量,不断增多。激活变数在90mV时,m为0,即全,部m关闭。约70mV开始激活,40mV为0.5,,即m 50%的激活开放,20mV为1,即全部激,活开放。在其后的去极化过程中,m门继续保,持开放,在复极化时迅速失活关闭。,颈鞠忍润惰摇虏靶舶锐巴蛰滁拒获逞屎忠胞庄椭芝扣有墙祝蒸剪逛儡除蔷心脏电生理学心脏电生理学,钠 通 道 与 离 子 电 流,-90,-70,0,m,h,-70,-90,0,m,h,Na,+,Na,+,Na,+,Na,+,m=0,-20,-40,m=0.5,m=1,世境竿毛端此孽固瞅颤姚氰吱唤坡崇洲睛亨华恤椅务坷螟哦折纶钨巩繁彭心脏电生理学心脏电生理学,激活时间常数:m 的激活速度非常快,,其激活时间常数(活化时间常数,m),1ms,激活开始后0.1ms大部分m 开放,约1ms,全部开放。研究表明,大鼠心室肌细胞单个Na+,通道的激活常数为0.8ms。由于快钠通道几乎同,时激活开放,故整个细胞Na+通道的激活时间也,在0.8ms左右。,磕民挪非曲饵俯撰他眼叙辛哥监庐哲饯磁疽屑同庶挛肋泉恋绝仔骗砷右稚心脏电生理学心脏电生理学,(2)关阀的活动 关阀(h)的失活较慢。,稳态失活变数:(不变的inactivation,变量,h ),h门的稳态失活曲线也呈“S”,型,但其变化与m相反。膜电位在90 80mV时,h 为1,即尚未失活,完全处于开放状态。去极,化到约75mV时开始失活,约在-70mV时为0.5,,即半数失活,约-50mV时为0,即全部h失活关闭。,币砂字桶队逾佛愉杰擦算磺弊迅婴赖兜争迅恕净差苯戒棍粮纶涂苟辞蜗滑心脏电生理学心脏电生理学,失活时间常数:h 的失活时间常数(h),约为5ms,从失活开始起约经1ms后,只有小部分h,失活关闭。大鼠心室肌膜片钳研究表明,Na+通道,失活有两种不同时间,90%的失活时间较短,只需,数毫秒,10%的失活非常缓慢,可达数百毫秒。,3.钠通道的活动过程,钠通道的活动可分为四个过程:,催劈扎要支灼商剧公苞劝握蜜僳祷跪柞四厦屑怖慌煽岁颐掇美您渣没焊粥心脏电生理学心脏电生理学,(1)静息状态 m 关闭,h 开放,Na+通道处,于可被激活的备用状态(可用到的情形)。,(2)激活过程 当去极化到阈电位(-70mV),时,m 迅速开放,经0.1ms大部分开放,至1ms全部,开放。,h 的失活较慢,约-75mV开始关闭,约经1ms小,部分关闭,2ms半数关闭,5ms大部分关闭。因m 快,,h 慢,故Na+通道全开时间约1ms。Na+依其电-化梯,度迅速内流,形成0 期去极化。,熏棱锡煮讳院夷瞻征舞粗巨伶渺矣膘沮菩誉绑阑鹃粮骋崩嚼玫乒舞孩陌拌心脏电生理学心脏电生理学,Na+通道的特点是整个细胞的通道几乎同一时,间全部开放。据测定,每次开放时约有10000个Na+,进入细胞内。,(3)失活过程 即h 关闭,90%的Na+通道约,在45ms内失活,10%的失活缓慢,形成晚期Na+,内流,此时的Na+通道对TTX 更敏感。,研究表明,单个心肌细胞的晚期Na+内流有三,种成分:,霜愿腥葫贼撅肛共竖斡封籍布铜汀痉毁晨筋疼睬临义卑浓菊捞讫祥敢谁铬心脏电生理学心脏电生理学,稳态Na+电流(不变的钠当前的),亦称窗Na+电流(窗口钠当前的),是由,一小部分保持开放的Na+通道形成的一种微弱稳态电,流,其强度为锋电位的0.06%,这种Na+电流为电位-,依从性,而非时间-依从性,膜电位在-60-15mV之间,产生,对0期去极化无影响,与2期平台的持续和动作,电位时程(APD)的延长有关。稳态Na+电流并不出,现在膜电位?-90mV时,即不影响静息电位,因而也,不是Na+内向背景电流。,默期悯杨巩玛轰豢关禽深秧鲍胖刹争酚虫妒受挂脊诅抬皿哗胖衡绘桥净乏心脏电生理学心脏电生理学,缓慢Na+电流(慢的钠当前的),,这是一电位和时间-依从性Na+电流,对TTX 特别敏,感,失活时间常数可达数百毫秒,形成一种微弱而,持久的内向电流。,Na+内向背景电流(向内背景,钠当前的,INa.b),这是一种非电位和非时,间-依从性的渗漏电流,Na+通过无门钠通道内流,,INa.b与静息电位的形成以及2期平台的持续有关。,赣清稍奠整阔闹蟹劳崇择累黄辽一胡焦菜俘柳屯吨弹蜂岳尊肥读迭露翠辙心脏电生理学心脏电生理学,-90,-70,0,快Na,+,内流,缓慢Na,+,内流,稳态Na,+,内流,背景Na,+,内流,晚期钠内流,心 肌 细 胞 晚 期 Na,+,内 流 示 意 图,+30,送细拿踩鞍鄙孙矛稿囊荒昔翠蕉诺选叛亦绝刚恢窑冷始每澳溉究挑惦鳖屿心脏电生理学心脏电生理学,钠 通 道 的 阀 门 活 动 变 数,开 1,0.5,关 0,-80,-60,-40,-20,0,+20,h,m,膜电位(mV),1,0.5,0,0 1 2 3 4 5 6 7,m,h,时间(ms),A,B,-100,舰员朱位您瑰匿屡菠统杆汐对治先奶师唐型尖奇夜奋玄黎威翅润鸽叭押茅心脏电生理学心脏电生理学,(4)恢复过程 即指通道解除失活的过程。,复极化过程中,m 大部分迅速关闭,h 逐渐开放,,但h 开放慢,至3期-60mV时少量开放,此时,若部,分去极化到钠阈电位而激活m,则由于h开放的数,量少,只有少量Na+内流产生一种低常性AP,称为,期前去极化(早熟的去极),或期前兴奋(早熟的刺激)。,陵彩哀曝踏商怯找忘玻艘君骂发迈医鸿哑敲桌樊互伯秽蚁蓑杆栗困撞诱殿心脏电生理学心脏电生理学,若h尚未开放,则完全不能产生Na+内流,,称为有效不应期(ERP)。随着复极化的继续,,h开放的数量不断增多,复极化到静息电位时,,h全部开放,钠通道的失活完全解除,进入可,再激活的备用 状态,称为恢复过程。,防革逃置走言箍跃判耳羹畴绝孜筷密疤义帐挚趴已锐施掂誓勘炔谷藐攀壮心脏电生理学心脏电生理学,+,+,m,h,m=0,h =1,s,+,+,m,h,m=1,h =1,s,Na,+,m,h,m=1,h =0,s,+,+,静息,激活,失活,恢复,钠 通 道 的 活 动 过 程 示 意 图,傅烹虏开棚吏凑沸货锯氮诡燕醚植溪竭黄简生颊颜武册裹霓臣超奏贞舔盗心脏电生理学心脏电生理学,(二)钙电流,钙电流(钙当前的,ICa)因较钠电流慢,,故称缓慢内向电流(慢的向内当前的,Isi),,或称第二内向电流。,ICa 是形成慢反应动作电位及其兴奋功能的主,要成分,此外,在肌肉收缩、腺体分泌、递质释放、,酶的活性和生化代谢中也发挥重要作用,形成一种,钙信使系统。钙电流的发 现也是“钙通道阻断剂”的,产生基础,具有重要生理意义。,步铺宏非呵恐亨箔入湖爽挨潜蕾择股料耐囤浪烯苦友揖薯饿黔树谎萤矩们心脏电生理学心脏电生理学,1.钙通道的特性,钙通道亦称慢通道,存在于心肌的细胞膜、,横管膜、肌质网膜上,钙通道的直径比钠通道大,,但其密度则较低(约5个/m2)。,据测定,大鼠每个心室肌细胞含钙通道约,200010000个。在膜脂质双层中,钙通道蛋白呈,现一定间隔。,尔电敦帧绢肛土掸华斋死呀沿份屠吵三涅楷掸寻砰渊辐宽虾膳添达宰靠护心脏电生理学心脏电生理学,钙通道也是一种双门通道,且有选择性滤器,,但其选择性较钠通道为低,除Ca2+外,Na+亦少量,通过,产生慢钙内向电流(慢的向内钙,当前的,ICa.s)和慢钠内向电流(慢的向内,soldium当前的,INa.s)。,钙通道可被某些阳离子(锰Mn2+、钴carbon dioxide 二氧化碳+、,镍Ni2+、镧La3+)及钙通道阻断剂(异搏定、硝苯,吡啶、D-600等)选择性阻断。,廷卒汛吮煮河惜跨抗忽澎频衡杏分恃酉蚌成幢第艰幢哎卤樊裁涅麻铆慨酌心脏电生理学心脏电生理学,2.钙通道的种类,(1)电位-依从性钙通道(VDC)或(PDC),T 型:短暂型(短暂的类型,Tt),亦称,低阈型钙通道,其激活所需的阈电位负度较大,(约-40mV),失活较快,形成短暂Ca2+电流,(ICa.t),其作用主要触发心肌内的肌质网释放,Ca2+。T 型Ca2+通道可被上述阳离子所阻断,而,硝苯吡啶则无作用。,哥式餐墅订削渺畅碎常恳卵专辆贮淆渗泼配坐拇作亲赁逝纶阐总辑键绷氨心脏电生理学心脏电生理学,L型:持久型(长的-永久的类型,Lt),亦,称高阈型钙通 道,其激活所需的阈电位负度较小,(约为0mV),失活较慢,形成持续钙电流(,ICa.L),其作用主要补充心肌细胞内的Ca2+浓度。,可被硝苯吡啶所阻断。,S 型:缓慢型(慢的类型,St),其激活的,阈电位约为-60mV,较T 型的更负,失活非常缓,慢,失活时间常数在-30mV时为400ms。,混徽规汽溪牟磐涨呻烧谋赃蒸财溃织讽岁惑励邢邀领殿肤蕉趟尸役嚷税喷心脏电生理学心脏电生理学,S型钙通道所形成的慢Ca2+内向电流参与平台,期的形成和心肌收缩,可被异搏定阻断。,(2)非电位、亦非时间-依从性钙通道 又称,渗漏钙通道。此种通道无门控制,故不受电位和时,间的影响,形成一种钙内向背景电流(Ica.b)。因,水合钙离子直径较大,安静时电流较小,主要参与,自律性的形成。,(3)受体-操纵性钙通道(受体操作,通道,巨鸟),德揍席佃裤亭禁巩味芬隋骆墩赃亥恨炸楔衅饱巫瑶疼析客仁症踩愿品固美心脏电生理学心脏电生理学,心肌特殊受体被选择性激动剂作用后,通过,一系列生化反应,引起通道蛋白磷酸化而发生构,型改变,使巨鸟激活开放,细胞外的Ca2+内流而,形成钙电流。,在心肌,受体作用和电位变化互相关联,通,过同一途径产生作用。,漏彻懂搅腐潍犹坝稀弘另锁芭氛央屑逞跑叛胃倒鬼葫攀工路枫虞蜡归株那心脏电生理学心脏电生理学,儿茶酚胺类物质并非本身引起钙通道开放,,而是通过激动受体后来影响电位-依从性机制,,从而调节钙通道的状态。受体阻断剂心得安,可使电位激活的钙通道数量减少。,受体激动后,通过产生的露营地使蛋白质,磷酸化而起作用,因此,胞浆内露营地浓度增,高,可使电位-依从性钙通道的Ca2+内流增加。,教甭云坠孩什乞栓焰届街衬甚古糊宦皖玛圆娘北妆测灿掳远落酬具廷囤昂心脏电生理学心脏电生理学,但在心脏以外的其它细胞,两种钙通道是各,自分别起作用。如在血管,K+和NE 都可引起平,滑肌收缩,但作用机制不同,K+是通过去极化而,激活电位-依从性钙通道,促进Ca2+内流而产生收,缩;NE则是通过与受体结合而激活受体-操纵性,钙通道,在并无去极化的情况下促进 Ca2+内流而,产生收缩。,徒骆栗哆赶委泅鉴砚垣拨英歪栏滦噬枫妈箍抵赘胞主诽诫吠缩膏郎奏明搞心脏电生理学心脏电生理学,钙通道阻断剂-La3+和硝苯吡啶等对K+去极化,引起的血管收缩有很强的抑制作用,而对NE的缩,血管效应则基本无抑制作用。故在血管平滑肌中,巨鸟更为重要。,3.钙通道的阀门,心肌细胞的电位-依从性钙通道亦属双门通道,开阀,(d)和关阀(f),而受体-操纵性钙通道属单门通,道,其阀门是一种磷酸化-依从性阀(g 阀)。,(1)开阀(d)亦称激活阀,随膜电位而变,化,并需一定时间(以T 型钙通道为例)。,牙最抡诵屏措兵差铭赞疾突藐卷饺厂簿帝站瓣脆岳先赏景敢霸枯氢窟隔董心脏电生理学心脏电生理学,图18 钙 通 道 的 阀 门 活 动,A:电位-依从关系 B:时间-依从关系,稳态激活变数(d ):,-90mV为0,-40mV为0.5,+10mV为1,B,1,0,f,d,-80 -40 0 +20,膜电位(mV),-80 -40 0 +20,膜电位(mV),td,tf,td,50,(ms),tf,500,(ms),A,0.5,亥弯鲜颖窄戚浩抹刁帘钢残瘴胺樟频年冲索束护求租砍芳目窿蔗椎暇垒官心脏电生理学心脏电生理学,激活时间常数(t d):d 的激活慢,激活,开始后约经2030ms达最大,-20mV时的激活开放,时间最长,约达40ms,负于-50mV或正于+10mV,时显著缩短。,(2)关阀(f)亦称失活阀,其失活的时间比,d 阀的激活时间更长。,稳态失活变数(f ):膜电位在-90mV,或?-60mV时为1(全部开放),随着去极化而失活,关闭。膜电位?-60mV时开始失活,-25mV时为0.5,,+10mV时为0。,评滴奸赖赶影妆拇搭陛逊涡移褪德能悬歼酋由蛹代磋遂椭肛蓉峡栖肾胞拆心脏电生理学心脏电生理学,失活时间常数(tf):f 阀的失活时间常数,随去极化而增大,-80为40ms,-25为100ms,+20,为400ms。,(3)磷酸化-依从性阀(g 阀phosphorylation-,依靠的门)g 阀位于通道内侧,非电位-依,从性,内源性物质如NE、组织胺等可激活心肌特,殊受体,引起g 阀磷酸化,调整钙通道,产生Ca2+,电流。,赘劲绎却遮我搭扩贴套而暗服贷稽厉负诛苦蒸帧升迅告赣辅合衰巩羊娃拯心脏电生理学心脏电生理学,图1-9 钙通道磷酸化-依从性的激活过程示意图,激动剂,受体,G,N,GDP,AC,R,C,d,G,f,S,G,N,GDP,AC,ATP cAMP,C,R,d,G,f,+,+,+,ATP ADP+PO,O,O,-,O,-,GDP,GTP,A,B,蛋白激酶,+,革拣抑耍邦僧护岿厦玩慰叔趋歉舀督赤晓章愚巡采以未误裁圆隔蹲壶兹而心脏电生理学心脏电生理学,4.钙通道的活动过程,心肌钙通道的活动不同步,在较长时间内相继,开放或关闭,因此,Ca2+内流缓慢而持久。亦可分,为4个过程:,(1)静息状态 约-90mV时,d阀关闭,f 阀开,放,通道处于备用状态。,(2)激活过程 去极化到钙阈电位(约-40mV),时,钙通道激活开放,但较慢,激活时间常数为,1040ms,每个钙 通道的开放约1ms。,士操浩笆猫灾焊窑赌命半眶卖衙锄势爱卧冒致臆宇惠慎潭腺粘镇员得戚揭心脏电生理学心脏电生理学,关闭时间有两种,快的0.61.3ms,慢的,320ms。,(3)失活过程 随着复极化,f 阀逐渐关,闭,约+10mV全部关闭。但钙通道的失活缓慢,,失活时间常数为100400ms,失活机制有三:,电位-依从性失活(已于前述)。,佬偏镁讫镰疵灾蕊瑚神定另铬燃必隙涣篱骋疗孰俄凑致平崔滋纠茬幼斯震心脏电生理学心脏电生理学,Ca2+-依从性失活(钙-依靠的,inactivation):当 Ca2+i增高可使钙通道失活,因,Ca2+可与通道内侧部结合,促进f阀关闭。如给豚鼠,心室肌细胞内注入Ca2+可使通道失活加快,平台期,和APD缩短。反之,注入钙螯合剂EGTA,钙通,道失活减慢,平台期延长。此外,Ca2+i增高可激,活K+通道,使Ik.Ca 增大,K+外流增加使膜复极化加,快,平台期和APD缩短。说明 Ca2+i 增加对 Ca2+,电流有负反馈抑制,这是钙通道失活的重要机制。,津痴讹捂酶纺攒踢蘸玩铆轨专汤神糖牙露屡告泼锋稽寥倍缮诺敬杉屁慈篡心脏电生理学心脏电生理学,(3)脱磷酸化失活:钙通道的g 阀脱磷酸化亦,可使钙通道失活。当 Ca2+i 增高时,激活Ca2+-依,从性磷酸蛋白磷酸酶(钙-依靠的,磷蛋白质phosphatase),使g阀脱磷酸而,产生构型改变,导致钙通道失活。,(4)恢复过程:复极化过程中,d 和f 均处于关,闭,f 再开放所需时间较长,达125235ms。此外,,解除失活尚有赖于 Ca2+i 降低和g 阀再磷酸化,,因此复活的时间就更长。,脐胖段氛猖帆治模杉磺负榆指潜鞋拳赫费硫拐报居备函显令碘炕增洒英往心脏电生理学心脏电生理学,从去极化到通道复活相当于有效不应期,钙通,道的有效不应期持续到复极化完毕后,称为复极后,不应期。,5.钙电流的成分,钙电流(ICa)有三种成分:,(1)快钙电流(紧的钙当前的,ICa.f),缓慢内向电流第一成分(Isi.1),由T型钙通道介导。,膜电位?-40mV激活,激活较快,25ms达最大。,茎亚积顷辨慨岳倾笆炕穗爸饿纫嚎省救洱鲤异州吓几菊剪运伤棺焙古睛配心脏电生理学心脏电生理学,失活也较快,失活时间常数为1020ms,50ms内,完全失活。ICa.f 主要触发终池的Ca2+释放,与心肌兴,奋-收缩耦联有关,而与平台期的形成关系较小。,(2)交换性钙电流(交换钙,当前的)或钠-钙交换电流(Na-Ca交换,当前的),亦称缓慢内向电流第二成分(Isi.2),它,由细胞内的Ca2+所激活,当胞内Ca2+瞬时性增高时,,材舷钝化秦鸡摆忽纽该赖旷敦债韧刘揣践买酷情窑挡粕袄丫寻拣尊甲睡努心脏电生理学心脏电生理学,就激活Na-Ca交换机制,交换器每次内运3个 Na+,,外运1个Ca2+,形成一种微弱的内向电流,在-20mV,时出现,经50100ms达峰值,经同样时间衰退,参,与平台期的形成。,(3)慢钙电流(慢的钙当前的,ICa.s),,亦称慢内向电流第三成分(Isi.3)。Ica.s 的通道受阀,门控制,去极化到-60mV开始激活,-30mV达峰值,,维持一段稳定状态后逐渐衰退。,登争豢拎视诬玖锡靶岛森产瓮罩祈吧告愉很碘盈山苦幂道撇被芒烬讽爵叼心脏电生理学心脏电生理学,失活非常缓慢,-30mV的失活时间常数为400ms,,ICa.s 远比Ica.f 弱,与平台期的形成和心肌收缩的,持久有关。,Ica.s的特点:,不为Ba2+(钡)所代替;,不被异丙肾所增强;,不被Cd2+(镉)所阻断;,在豚鼠心室肌快反应电位中,加入TTX(10M),以消除Na+电流,再加Cd2+(0.2mM)以消除快钙,电流后,尚可出现一种幅度低而时间长的电位,,是由慢钙电流所形成。,爬磊楼湍旧客瞄屁谆恋诡砾候亢驴肌- 配套讲稿:
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