痛风与高尿酸血症的研究进展ppt课件.pptx

痛痛风与高尿酸血症的研究与高尿酸血症的研究进展展镰谷直之东京女子医科大学,医学博士日本痛风病基金会会长风湿病协会客座教授 1.发生在第一跖趾关生在第一跖趾关节部位的痛部位的痛风2.严重病情重病情(可可见尿酸尿酸盐晶体晶体)3.耳部痛耳部痛风石石4.偏振光偏振光显微微镜下下观察到的尿酸察到的尿酸盐晶体晶体5.白白细胞中的尿酸胞中的尿酸结晶晶6.多多发性痛性痛风石石外翘性穿凿样骨破坏为典型特征7.1.痛风-高尿酸血症使尿酸盐晶体沉积导致的疾病2.受遗传因素与环境因素共同影响3.20岁以上男性为痛风好发人群4.痛风的病程进展：无症状高尿酸血症期急性关节炎间断发作在未经治疗的情况下逐步进展为痛风石、尿石症、肾功能衰竭和冠心病等5.促尿酸排泄药物：丙磺舒与苯溴马隆6.别嘌呤醇：抑制黄嘌呤氧化酶活性药物，现新增非布索坦和topiroxostat 高尿酸血症与痛高尿酸血症与痛风8.1.日本痛风病基金会成立于1984年 a.每年逾10个研究团队获得痛风及核酸代谢性疾病领域的科研基金 b.组织“痛风与高尿酸血症的治疗”研讨年会 2.JSGNM(日本痛风与核酸代谢性疾病学会)-成立于1999年 a.2002年发布高尿酸血症与痛风治疗指南 b.举办学术年会3.非凡的研究成果4.本国多家制药公司研发痛风治疗药物 a.非布索坦-帝人制药株式会社.b.Topiroxosta-富士制药株式会社.c.苯溴马隆仍应用于临床日本痛日本痛风与高尿酸血症相关活与高尿酸血症相关活动9.1.JSGNM(日本痛风与核酸代谢病学会)高尿酸血症和痛风治疗指南2.EULAR(欧洲抗风湿病联盟)痛风循证医学3.ACR(美国风湿病学会)痛风治疗指南痛痛风诊疗指南指南本国指南时间最早10.高尿酸血症和痛高尿酸血症和痛风治治疗指南指南JSGNM(JSGNM(日本痛日本痛风与核酸代与核酸代谢病学会病学会)第二版11.高尿酸血症患者比例的高尿酸血症患者比例的变化化(7 mg/dl)Proportion of hyperuricemiaYearfemalemale12.日本痛日本痛风病年病年门诊量量Number of outpatients diagnosed as gout100万TotalMaleFemaleYear13.痛痛风发病率随血尿酸水平上升病率随血尿酸水平上升10070503005.05.59.09.510.0尿酸(mg/dL)8.58.07.57.06.06.5908060402010Shoji A,Yamanaka H,Kamatani N:Arthritis Rheum 51:321-325,2004Subjects:267 patients whose first visit for a gouty attack was at least 1 year prior to the studyMethod:Analysis of the relationship between serum urate levels and the%of patients with recurrence in 91 patients with recurrence of gouty attack.Results:Lower serum urate levels resulted in lower recurrence rates.The mean serum urate level of patients(N=69)who continued to have gouty attacks despite receiving ULT was 7.01mg/dL,but recurrence in patients(N=81)receiving ULT whose serum urate level was 7.0 mg/dL)痛风性关节炎或痛风石yesno血尿酸=8.0 mg/dL伴发疾病*yesno血尿酸=9.0 mg/dL药物治疗药物治疗调整生活方式伴发疾病包括肾脏损害，尿石症，高血压，缺血性心脏病和代谢综合征（除前两者外其余证据仍不足）图示：高尿酸血症和痛示：高尿酸血症和痛风诊疗步步骤15.1.生活方式调整包括限制饮酒（尤其是啤酒），控制体重，多饮水，减少肉类和某些海产品食用量。2.痛风发作时应予以秋水仙碱和NSAIDs药物治疗。秋水仙碱可用于预防痛风发作或急性发作前的先兆期。3.高尿酸血症的治疗应始于痛风发作后一段时期。4.丙磺舒和苯溴马隆均为促尿酸排泄药。5.别嘌呤醇曾作为唯一的黄嘌呤氧化酶抑制剂，但在携带HLA-B*5801阳性基因的患者中可能发生Stevens-Johsons综合征和TEN(中毒性表皮坏死松解症)。6.在日本，非布索坦即将应用于临床，topiroxosta已经开始应用。治治 疗16.高尿酸血症和痛高尿酸血症和痛风领域研究的域研究的飞速速进展展17.环境因素遗传因素遗传与与环境因素境因素(20(20年前的年前的观点点)交通意外遗传性疾病HPRT 缺陷缺陷PRPP 合成合成酶活性活性过强18.HPRT 缺陷,Seegmiller,JE et al.Science 155:1682-1684,1967.PRPP 活性过强,Sperling,O.et al.Biochem.Med.6:310-316,1972.先天性高尿酸血症先天性高尿酸血症/痛痛风酶的异常与痛风发病相关Courtesy of Dr.Miyaji19.20探索疾病相关基因探索疾病相关基因方法学的重大改方法学的重大改变(以前)候选基因法(生化学，分子生物学生化学，分子生物学)全组基因法（遗传学，学，统计学，信息学学，信息学）连锁分析分析分析多数孟德尔性状 GWAS GWAS分析多数复杂性状钓竿钓鱼拖网捕鱼海图(即全基因组序列).什么是什么是连锁分析分析?21.遗传定律定律基因分型基因分型Lod score测序序 连锁分析分析分析多数孟德分析多数孟德尔性状性状22.Family 1IIIIIIIVVVI121234512123456123465789101112 13141516 17181920212212345678910 11 12 13 14 15 16 17 1819 2021 22 23 24 25 26 2728无症状性高尿酸血症痛风肾功能不全尿酸排泄障碍病情不明家族性青少年期高尿酸家族性青少年期高尿酸肾病病(FJHN)遗传性肾功能不全伴高尿酸血症的致病基因尚不清楚提取多数家族成员DNA并对500多个marker进行基因分型23.D16S499D16S501D16S3056D16S410#118#238D16S3041D16S3036#123D16S773D16S3046D16S772D16S3045D16S412D16S3113D16S401D16S3133D16S3116D16S3093染色体染色体图距距(cM)LOD scoreD16S417ac002302a4ac002299a3ac002299a4D16S420UMODD16S537D16S3131连锁分析软件分析基因型数据通过定位克隆，找出致病位点尿调节素基因24.Family 1IIIIIIIVVVI121234512123456123465789101112 13141516 17181920212212345678910 11 12 13 14 15 16 17 1819 2021 22 23 24 25 26 2728TTGGCACGCATCCGTCCAGCGACGAPro236Leu尿尿调节素基因素基因 发生突生突变UMODUMOD突突变基因与基因与FJHNFJHN发病相关病相关25.什么是什么是 GWAS?26.病例 对照DNASNP 分型 统计分析LD mapManhattan plot什么是 GWAS?-全基因组关联研究500,000 SNPs 多种统计学方法.需 100,000 markerAssociated loci复复杂性状的研究曾性状的研究曾经令人感到令人感到头疼疼 GWAS GWAS 改改变了了这一一现状状.27.GWAS生物医疗领域的革命性创新GWAS相关报道由RIKEN的Yusuke Nakamura团队首发 2005 2006 2007 2008 200928.年度 疾病/性状文章数量2002心肌梗死12003风湿性关节炎22004心肌梗死12005风湿性关节炎，骨性关节炎32006心肌梗死12007骨性关节炎，脑梗死22008风湿性关节炎，糖尿病，骨性关节炎，川崎病，胃癌，直肠癌 62009心肌梗死，溃疡性结肠炎，乙肝32010 类风关，糖尿病，血液检验，子宫内膜异位，前列腺癌，瘢痕瘤，肺癌72011子宫肌瘤，病毒性肝癌，支气管哮喘，肾病综合征，血小板，代谢性状，眼黄斑变性，脊柱侧凸82012BMI，前列腺癌，十二指肠溃疡，川崎病，类风关，房颤，肾功，肺纤维化，痛风102013脊柱侧凸1Total45RIKENRIKEN应用用GWASGWAS技技术发表的文章表的文章（Nature,NatureNature,NatureGeneticsGenetics杂志志）RIKEN 领先GWAS研究领域29.GWASGWAS的本的本质：检测基因改基因改变对表型的影响表型的影响拓展了表型的概念Disease or not disease 基因 mRNA蛋白质 细胞 器官人体小分子Only G is stable.30.UrateHDL-chol早期研究结果显示，基因组改变可影响尿酸水平Nat Genet.2010 42:210-531.Okada Y et al.Nat Genet.44(8):904-9,2012.一一项针对亚洲人群尿酸相关基因的洲人群尿酸相关基因的GWASGWAS研究研究32.尿酸相关基因尿酸相关基因GWAS研究的研究的meta分析分析结果果Kottgen A et al.Nat Genet.2013 45:145-54.33.环境因素遗传因素高尿酸血症与痛高尿酸血症与痛风的的遗传与与环境因素境因素（现有有认识)HPRT 缺陷缺陷PRPP 活性活性过强连锁分析分析:UMOD相关疾病相关疾病GWAS SLC22A12,SLC2A9,WDR1,ABCG2,SLC17A3,SLC17A1,SLC22A11,SLC16A9,GCKR,LRRC16A,near PDZK1,LRP2 etc34.痛痛风药物物导致的致的不良反不良反应35.日本国内日本国内报道的道的Stevens-JohnsonStevens-Johnson综合征合征/TEN/TEN病例数病例数年度2010200920082007别嘌呤醇45196328卡马西平39384434拉莫三嗪31143-感冒药25221619扑热息痛2110821洛索洛芬20252420塞来昔布131174Non-pyrime 感冒药1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺101218536.l别嘌呤醇致14例 严重皮肤过敏反应HLA-B*5801Allopurinol:The most frequent cause of Stevens-Johnsons syndrome and TENPNAS 102:41344139,200537.敏感度Odds ratio人群HLA-B*5801 基因阳性率中国汉族51/51=100%58020%韩国23/25=92%97.812.6%欧洲19/31=61%611.6%日本4/10=40%541.2%别嘌呤醇介呤醇介导的皮肤反的皮肤反应与与HLA-B*5801等位基因相关等位基因相关38.别嘌呤醇上市呤醇上市4040年后，非布索坦成年后，非布索坦成为其替代其替代药物物xanthineIMPGMPguaninehypoxanthineHGPRTguanaseuric acidXOAllopurinolFebuxostatPRPPPRPP39.Okamoto,Nishino非布索坦成非布索坦成为继别嘌呤醇后的新型痛呤醇后的新型痛风药物物日本帝人制药株式会社研发武田制药（美国）销售安斯泰来（亚洲）销售40.痛痛风治治疗指南指南PGx 影响药物应用非布索坦有望减少因服用导致的不良反应41.别嘌呤醇非布索坦opiroxostat痛痛风治治疗药物的物的选择HLA-B*5801基因检测阴性阳性或42.体体积小巧，精准快速的小巧，精准快速的基因分型基因分型仪器器43.4444体体积小巧，精准快速的小巧，精准快速的基因分型基因分型仪器器与与RIKEN RIKEN（日本理化研究所）合作研究（日本理化研究所）合作研究 产品特点品特点45分钟内基因精准分型 用于用于 药物基因组学，遗传性疾病44.鸣谢1.Former Director,Center for Genomic Medicine(CGM),RIKEN Yusuke Nakamura2.Laboratory for Genotyping Development Naoya Hosono,Michiaki Kubo3.Laboratory for Biomarker Development Hidewaki Nakagawa4.Research Group for Medical Informatics Yumi Yamaguchi-Kabata,Yukinori Okada,Atsushi Takahashi,Tatsuhiko Tsunoda5.Research Group for Disease-causing Mechanisms Many researchers6.Human Genome Center,University of Tokyo Yoichiro Kamatani,Yataro Daigo,Koichi Matsuda,Yusuke Nakamura7.Japan Biobank45.