药物代谢与合理用药PPT课件.ppt

Company LogoLOGO朝阳医院朝阳医院绩效考核方案效考核方案吕红光光 医院医院绩效考核方案效考核方案1 医技部医技部门绩效考核方案效考核方案2 职能部能部门绩效考核方案效考核方案3 绩效考核效考核Company Logov 基本原基本原则n 安全、有效、经济、方便n 患者冒较小风险，获得最大效益和最小经济负担Company Logov 基本原基本原则n 安全、有效、经济、方便n 患者冒较小风险，获得最大效益和最小经济负担Company Logo一、一、合理用合理用药基本原基本原则v 合理用合理用药定定义 Definition of Rational drug Use The rational use of drugs requires that patient receive medications appropriate to their clinical needs,in doses that meet their own individual requirements for an adequate period of time,and at the lowest cost to them and their community.“合理用药要求患者接受的药物适合他们的临床需求，药物剂量符合他们的个体需要，疗程足够，药价对患者及其社区最为低廉。”Company Logo合理用合理用药生物医学生物医学标准准v WHO/MSH(美国卫生管理科学中心)1997 药物正确无物正确无误、用、用药指征适宜；指征适宜；疗效、安全性、作用途径、价格效、安全性、作用途径、价格对患者适宜；患者适宜；用用药对象适宜、无禁忌症；象适宜、无禁忌症；调剂无无误（包括信息提供）（包括信息提供）：剂量、用法、量、用法、疗程妥当；程妥当；病人依从性好病人依从性好合理用合理用药与医生、与医生、护士、士、药师、患者、患者、药品品质量、管理、量、管理、社会社会环境等多因素有关境等多因素有关Company Logo二、二、合理用合理用药影响因素影响因素v正确正确诊断断v患者机体状患者机体状态、年、年龄、性、性别及良好的及良好的顺应性性 心、心、肝、肝、肾、神、神经系系统功能等病生理基功能等病生理基础v用用药史、史、过敏史、敏史、遗传因素（因素（酶缺陷、缺陷、酶异常）个体异常）个体化用化用药v药物物剂型、型、给药途径、方法，使途径、方法，使药物在病物在病变部位部位发挥治治疗作用，作用，PK、PD满足治足治疗需求需求v药物和机体物和机体间相互作用、相互作用、药物相互作用物相互作用Company Logo造成不合理用造成不合理用药主要原因主要原因v医生、医生、药师：缺少：缺少药物相关知物相关知识和信息，缺少定期教和信息，缺少定期教育、培育、培训；患者太多，开；患者太多，开处方、方、检查、调剂压力太大；力太大；受受药品推品推销影响，影响，经济利益利益驱动。v患者：接受不良医患者：接受不良医药广告宣广告宣传和和错误信息，文化程度、信息，文化程度、心理状心理状态、家庭、家庭环境、境、经济条件等影响其条件等影响其对药物治物治疗的依从性。的依从性。v药物供物供应：无：无资质供供应商、假商、假药、劣、劣药、药品短缺、品短缺、同品同品 牌品种牌品种过多、无序多、无序竞争、不正当推争、不正当推销、误导消消费者者v药品管理：法品管理：法规执行不力、宏行不力、宏观调控不足控不足Company Logo三、三、WHO促促进临床合理用床合理用药建建议v 组建国家合理用建国家合理用药组织机构机构 （a mandated multi-disciplinary national body）v 制定制定临床用床用药指南指南（Clinical Guideline）以循以循证为基基础的的临床用床用药指南指南 （Evidence-based Clinical Guidelines）官方正式官方正式发布布 强化化实施施v 制定和制定和实施基本施基本药物目物目录（Essential Medicines List）以以临床用床用药指南指南为基基础，本着四大原，本着四大原则，保，保证国民基本医国民基本医疗需求需求 2007年年5月月23日日 Sixtieth World Health Assembly(WHA60.16)重申重申WHO促促进合理用合理用药战略，建略，建议如下：如下：Company Logov建立地区和医院建立地区和医院药物治物治疗委委员会会 （drug and therapeutics committee,DTC）职责保保证单位安全有效使用位安全有效使用药物、遴物、遴选品种，用品种，用药监测，用，用药错误 防范，防范，继续教育，反不正当教育，反不正当购销行行为，ADR监测、ADE上上报v开展以开展以问题为基基础的的药物治物治疗学医学教育和学医学教育和继续教育教育 （problem-based training in pharmaco-therapeutics and continuing education）v提供正确的医提供正确的医药信息信息（independent information on medicines）v药品知品知识公众教育公众教育（public education about medicine）效益及效益及风险 OTC说明明书(内容内容应准确、清晰、易懂准确、清晰、易懂)广广告告 公众文化信息公众文化信息 诸多社会影响因素多社会影响因素 Company Logov实施施药物物经济学研究学研究（pharmaco-economics）将将经济学原理学原理应用于用于评价价药物使用，提高医物使用，提高医药卫生生资源利用率，源利用率，评价价结果果为药物使用决策提供科学依据，如：基本物使用决策提供科学依据，如：基本药物目物目录、公公疗目目录，OTC遴遴选，制定合理用，制定合理用药方案方案 评价方法有多种：最小成本法、成本效益、成本效用等价方法有多种：最小成本法、成本效益、成本效用等v开展开展处方和病方和病历用用药调查，开展，开展药物利用研究物利用研究 及及时总结临床用床用药经验和教和教训，发现不良不良处方行方行为，如医嘱行，如医嘱行为,发现更深更深层次不合理用次不合理用药药物相互作用物相互作用 药物利用研究物利用研究 WHO定定义：特：特别强调这些活些活动所所产生的医学、社会和生的医学、社会和经济的的 结果果 药物利用物利用评价价（drug use evaluation DUE）Company Logo我国合理用我国合理用药措施措施v国家政策法国家政策法规n保证药品质量，加强生产销售监管，实施GMP、GSP、GLPn 建立ADR、ADE监测制度，并扩展建立药物警戒系统（pharmacovilgilance,PV），对上市药品质量及安全性进行测评，也对不合理用药进行监测。n实行处方药与非处方药分类管理制度，抗生素必须凭处方购买。n药品集中招标采购制度n抗菌药物临床应用指导原则n处方管理办法，“四查十对”、“一品两规”、“使用通用名”n医院药事管理暂行管理办法，建立临床药师制。n国家基本药物政策n临床诊疗指南和药物临床应用指导原则Company Logov 医院医院药学服学服务 扩充医院充医院药学工作内涵，学工作内涵，药师下下临床床 TDMTDM、ADRADR监测、合理用合理用药咨咨询、静脉、静脉药物配制中心（物配制中心（PIVASPIVAS）、）、药物利用物利用评价、价、药物利用物利用经济学学评价价v 合理用合理用药自自动监测网网络软件系件系统 处方自动监测系统（prescription automatic screening system,PASS)Company Logo医医疗单位用位用药调研方法研方法v处方指方指标：每次就：每次就诊平均用平均用药品种数、以通用名开品种数、以通用名开处方的方的药物百分率、就物百分率、就诊使用抗生素的百分率、使用使用抗生素的百分率、使用针剂百分率、百分率、基本基本药物或物或处方集方集药物占物占处方用方用药百分率、医保百分率、医保药物品种物品种百分率、百分率、处方平均金方平均金额、医、医师药师签字字规范百分率范百分率v患者关患者关怀指指标：平均就：平均就诊时间、药品品调配等候配等候时间、按、按处方方实际调配配药物百分率、物百分率、药物物标示完整百分率、患者了解示完整百分率、患者了解药物使用百分率物使用百分率v医医疗单位指位指标：有基本：有基本药物目物目录或或处方集、抗感染方集、抗感染药物物 分分级管理目管理目录和管理制度、和管理制度、药事委事委员会及各种管理制度、会及各种管理制度、药品超品超过“一品两一品两规”品种数品种数Company Logo四、四、合理用合理用药中中药师的作用的作用v 合理合理选药 合理用合理用药n药师应用自己的知识和技能，通过处方管理、用药评估，提供药物信息、血药浓度监测、临床与医生护士合作、直接为患者服务、咨询，及时发现问题，提供解决策略n停止不适当药物，取代之以新药物治疗方案n提高或减少剂量n增加新药物n中止所有药物治疗手段，采用其它医疗手段Company Logov 干干预措施效果研究措施效果研究n成因研究成因研究 研究研究药品使用品使用过程中的程中的问题 处方行方行为 发药行行为 患者用患者用药 明确明确动机因素、机因素、问题成因成因 信息信息获取取 经济原因原因 社会和文化原因社会和文化原因 药品供品供应原因原因 Company Logon干干预措施研究措施研究 列出可列出可选干干预措施措施 说服教育服教育 管理方法管理方法 法律法法律法规 研究要研究要测试的干的干预措施措施 文化接受程度文化接受程度 成功的把握成功的把握 潜在影响潜在影响 可行性可行性 进行干行干预措施的措施的对照研究照研究Company Logon 随随访 成本效益比高的措施成本效益比高的措施 实施施 部分有效或昂部分有效或昂贵的措施的措施 修改并重新研究修改并重新研究 无效或不无效或不经济的措施的措施 放弃放弃Company Logo总结v 药师的每一工作的每一工作环节都与合理用都与合理用药有关有关v 促促进合理用合理用药是每位是每位药师的的职责 Company Logo微粒体微粒体药酶的功能成分的功能成分1 2 3药酶与与临床用床用药4 药物代物代谢细胞色素胞色素P450药酶的的诱导和抑制和抑制Company Logo代代谢产物物代代 谢 生物生物转化化 相反相反应 相反相反应药物分子物分子Company Logov药物代谢的结果：1.直接直接转化失活化失活 2.代代谢产生具有生具有药理活性的理活性的产物：物：设计前体前体药物物 （1）改善吸收：马来酸依那普利依那普利拉 (改善吸收,依那普利拉抑制ACE活性比母体强10-20倍)贝那普利、西拉普利、雷米普利、赖诺普利 Company Logo（2）减少胃肠道反应：替加氟 5-氟尿嘧啶（替加氟有良好生物利用度，经肝P450 活化，转变为氟尿嘧啶，化疗指数为5-氟尿嘧啶2倍，毒性为 其1/7-1/4）环磷酰胺磷酰胺氮芥（3）改进药物分布：L-多巴多巴胺 3.代代谢使使药理活性改理活性改变 克林霉素磷酸酯、头孢呋辛酯Company Logov药物代谢的方式：氧化、还原、分解、结合v 药物代谢酶(drug metabolism enzyme)1.肝微粒体药物代谢酶系 (hepatic microsomal drug metabolizing systems，P-450酶系系)单加氧酶(mono oxygenase)混合功能氧化酶(mixed-function oxygenase)2.非微粒体酶系 醇脱氢酶、醛氧化酶、单胺氧化酶、甲基转移酶、N-乙酰基转移酶等Company Logo一、微粒体一、微粒体药酶的功能成分的功能成分（一）微粒体（一）微粒体 肝 内质网 微粒体囊泡（二）（二）药酶的功能成分：的功能成分：血红素蛋白（P450）黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）磷脂匀匀浆 离心离心粗面粗面滑面滑面Company Logo1.NADPH-细胞色素C还原酶：由黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黄素单核苷酸组成。其功能是在羟化反应中把来自NADPH的电子（H+）传给P4502.磷脂：加速电子（H+）从NADPH传递给P4503.Cytochrome P450：PCompany Logo二、二、细胞色素胞色素P450（一）（一）P450的的发现及其分布及其分布 1958：发现肝微粒体内有一种能与CO结合的色素 1960：研究该色素化学性质 1962：证明该色素为一种特殊的血红素蛋白 细胞色素P450 P450的分布：多物种、多组织Company Logo（二）（二）P450的功能及机制的功能及机制 1.生理功能：类固醇的合成、代谢 Vit D3的羟化 饱和脂肪酸的-羟化 脂溶性外源性有机分子的氧化Company Logo2.催化反应的分子机制Company Logo（三）P450的分子性质 P450家族组成多性 基因多态性 分类及命名：家族氨基酸同源性40%，表示为CYP 后标数字 亚族氨基酸同源性55%，表示为CYP后标数字、字母 单个P450酶表示为CYP后标数字、字母、数字Company Logo涉及大多数涉及大多数药物代物代谢的的P450见下表下表1：表表1 人体人体P450家族家族Company Logo P450亚族在药物代谢中的作用：CYP3A4，约占药物50%CYP2D6，约占药物30%CYP2C9，约占10%CYP1A2，约占4%CYP2A6 和 CYP2C19各占2%Company Logo（四）（四）P450系系统催化的反催化的反应 氧化 （1）脂肪族羟化：异戊巴比妥、氯磺丙脲Company Logo（2）芳香族氧化：苯巴比妥、苯妥英、普萘洛尔Company Logo（3）氮脱烃和氧化脱氨：安基比林 安替比林 苯丙胺 苯丙酮Company Logo（4）氧脱烃：吲哚美辛、非那西汀、可待因（5）N氧化：双氯丙丁胺Company Logo（6）氧化脱硫：对硫磷Company Logo（7）氧化脱卤：（8）S脱烃：Company Logo（五）影响（五）影响P450活性的因素活性的因素1.动物种属：巴比妥类引起动物睡眠时间与t1/2有关2.性别：一般说，妇女及雌性动物药酶活性男子及 雄性动物3.年龄4.营养Company Logo三、三、药酶的的诱导和抑制和抑制（一）（一）药酶的的诱导 药酶诱导作用：药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速 药酶诱导剂：具药酶诱导作用的化合物 酶诱导的发生主要因底物过量或激素作用 底物浓度 P450被长期占据 抑制基因解除 启动酶蛋白合成Company Logo表表2 常常见药酶诱导剂Company Logo （二）（二）药酶的抑制的抑制 药酶抑制作用：药酶活性减弱，使其他药物或本身 代谢减慢 药酶抑制剂：具药酶抑制作用的化合物 Company Logo 抑制剂干扰微粒体功能的方式：（1）与P450的铁离子或附近蛋白结合 （2）与P450结合底物的部位结合 （3）经P450代谢，产物与P450结合紧密 （4）P450被转化成P420 （5）抑制细胞色素P450还原 （6）改变NADPH来源的电子的转移方向 （7）营养因素Company Logo表表3 常常见药酶抑制抑制剂Company Logo四、四、药酶与与临床用床用药（一）基于（一）基于药酶活性的活性的药物代物代谢差异差异 由于由于P450的和非微粒体的和非微粒体酶遗传多多态性，使性，使药物代物代谢 存在着种族和个体差异。存在着种族和个体差异。对P-450，主要表，主要表现在在CYP2C19 和和2D6两个两个亚型。型。代代谢差异，一般分差异，一般分为两种两种类型：型：快代快代谢型（型（extensive metabolizer，EM）慢代慢代谢型（型（poor metabolizer，PM）CYP2C19 日本人日本人约20%白种人白种人约3%CYP2D6 日本人日本人约0.7%白种人白种人约7%Company Logo 例1.异异喹胍治胍治疗量量20-400mg/d20-400mg/d 异异喹胍胍 4-4-羟异异喹胍胍 CYP2D6CYP2D6慢代慢代谢型型 中国人中国人0-1%0-1%白种人白种人5-10%5-10%例2.质子子泵抑制抑制剂奥美拉奥美拉唑在日本人群中不良在日本人群中不良 反反应较多。此多。此药的的PMPM和和EMEM者者血血药峰峰浓度度 相差相差约 7 7 倍，它是被倍，它是被 CYP2C19CYP2C19 代代谢，而日本人中五分之一而日本人中五分之一为PMPM者者Company Logo例3.乙乙酰化代化代谢多多态性性 经乙乙酰化代化代谢的的药物：异烟物：异烟肼、肼屈屈嗪、普普鲁卡因胺、磺胺、氨苯卡因胺、磺胺、氨苯砜、硝西泮、硝西泮、咖啡因、柳氮磺吡咖啡因、柳氮磺吡啶 快代快代谢型型 中国人中国人 70-80%70-80%白种人白种人 30-50%30-50%Company Logo例例4.4.乙醇乙醇 乙乙醛 乙酸乙酸 ADH ADH 东方人方人 90%90%白种人白种人5%5%ALDH ALDH 中国人中国人45%45%日本人日本人50%50%例例5.5.氧化性氧化性药物在物在6-GPD6-GPD缺陷者可引起溶血性缺陷者可引起溶血性贫 血，因不能血，因不能维持持GSHGSH正常正常浓度度 6-GPD6-GPD缺乏缺乏时，当服用磺胺、硝基，当服用磺胺、硝基呋南、南、对氨基水氨基水杨酸、酸、解解热镇痛痛药、维生素生素K K、氯喹、奎宁、奎宁、氯霉素或霉素或鲜蚕豆致蚕豆致膜膜损伤乙醇脱乙醇脱氢酶（ADH）乙乙醛脱脱氢酶（ALDH）Company Logo 在药物体内过程的各环节均可发生药物相互作用，尤其在药物代谢（生物转化）环节，药酶活性的改变是药物相互作用的一个重要基础。（二）基于（二）基于药酶活性改活性改变的的药物相互作用物相互作用Company Logo例1唑类抗真菌药 P450酶抑制剂，但不同药物对各种同功酶的作用有异。最严重的药物相互作用在唑类药物与特非那定、阿司咪唑以及西沙比利之间，使这些受变药的血药浓度升高，显著延长QTc间期而发生TdP，甚至死亡。Company Logo 同时，还可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克莫司发生氮质血症；使HMG-CoA还原酶抑制剂发生横纹肌溶解；使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁发生中毒；使华法林发生出血；使磺脲类降糖药发生低血糖等。Company Logo 依曲康唑 与非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的血药浓度增高，t1/2延长，引致血压过度降低和心动过速。使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代谢物洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，引发骨骼肌溶解等不良反应。Company Logo例2.环孢素 类似作用还发生在环孢素（为促变药)，它可洛伐他汀血浓增高,而导致肝毒性和肌溶解危险性增加。Company Logo例3特非那定 第二代非镇静性抗组织胺药物，1985年批准问世，但在1986年1996年间，WHO药物不良反应协作中心共收到976例抗组织胺药的不良反应报告，几乎全为第二代抗组织胺药物所致。Company Logo 特非那定，因发生严重心律失常而致死,其他有阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（克敏能）、西替利嗪等。发生机制就是代谢性相互作用。特非那定为前体药物，主要由 CYP3A4 代谢为特非那定酸，此活性代谢物保留抗组织胺作用，而心脏毒性比原形药物显著为低。Company Logo 当并用CYP3A4抑制药物（大环内酶类抗生素，唑类抗真菌药物，H2受体阻断剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息电位的稳定性，QTc 延长，最终发生 TdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。Company Logo例4美贝拉地尔（mibefradil）于1997年8月经FDA批准问世。它是一个T通道阻滞剂，因其疗效较好、不良反应较少而迅速在 多 个国家上市。但却因严重药物相互作用，于1998年6月被FDA决定撤出市场，寿命仅11个月。究其原因，此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。Company Logo 如与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加45倍，导致严重心动过缓；与受体阻滞剂并用引起严重心源性休克。此外，还使环孢素血药浓度增加23倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明显增加，QTc延长而致严重心律失常；使他汀类调血脂药物血浓度增高而显著增加骨骼肌溶解的危险性。Company Logo 例5大环内酯类抗生素 此类抗生素为 14 16 元环的内酯化合物，结构中心连有 23 个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代谢物再与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基链烃（Nitrosoalkane）复合物而使药酶失去活性。一般14元环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生的不良反应也最严重。Company Logo 罗红霉素与16元环的交沙霉素、米欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者为15元环的阿奇霉素和14元 环 的 地 红 霉 素 等。克 拉 霉 素 还 可 抑 制CYP2D6介导的抗精神病匹莫齐特（Pimozide）的代谢，使其Cmax升高，t1/2延长，QTc延长47%而致心脏毒性。Company Logo 例6葡萄柚汁（Grapefruit juice，GFJ）1994 年发现其可增加非洛地平的生物利用度。迄今已知 GFJ 可增加钙通道阻滞剂、环孢素、咪达唑仑、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等20多种药物的生物利用度或血药浓度，从而易致不良反应。Company Logo使生物利用度增加使生物利用度增加5%5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加使生物利用度增加1520%1520%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕帕酮、17-17-雌二醇雌二醇使生物利用度增加使生物利用度增加3040%3040%：环孢素、地素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三、三唑仑、维拉帕米拉帕米使生物利用度增加使生物利用度增加60%60%：硝苯地平：硝苯地平使生物利用度增加使生物利用度增加70%70%：奎尼丁：奎尼丁使生物利用度增加使生物利用度增加80%80%以上：以上：氨氨氯地平、茶碱、地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）尼松、醋硝香豆素（新抗凝）葡萄柚汁葡萄柚汁对各各药影响不同影响不同Company Logo GFJ引致相互作用的机理：其主要成分黄酮类柚苷和呋喃香豆素的6,7-二羟基佛手苷亭，选择性抑制肠壁组织中CYP3A4而减少上述药物的首过效应，使它们的AUC或Cmax增加。Company Logo例7H2受体阻断剂 Martinez等研究了H2受体阻断剂抑制P450酶的作用，分别观察西咪替丁、雷尼替丁及乙溴替丁（Ebrotidine）对咖啡因（CYP1A2底物）、右美沙芬（CYP2A6）及右菲烷（CYP3A4/5）的抑制活性。结果，抑制CYP1A2效价依次为：西咪替丁雷尼替丁=乙溴替丁；抑制 CYP2A6 效价的依次为：西咪替丁雷尼替丁=乙溴替丁；抑制CYP3A4/5的效价依次为：乙溴替丁西咪替丁雷尼替丁。Company Logov 结论:凡凡是是被被CYP3A4/5代代谢的的药物物，均均可可受受到到乙乙溴溴替替丁和西咪替丁的影响，而很少受雷尼替丁的影响。丁和西咪替丁的影响，而很少受雷尼替丁的影响。Company Logo 例8利福霉素类 利福平、利福布汀（Rifabutin）和利福喷丁（Rifapentine）等是一类强效、广泛、特异的P450 酶诱导剂,可使下列药物血药浓度降低、作用减弱：口服避孕药、皮质激素、环孢素、丙吡胺、异烟肼、依曲康唑、酮康唑、美沙酮、美托洛尔、苯妥英、普萘洛尔、奎尼丁、磺脲类降糖药、他克莫司、茶碱、维拉帕米、华法林等。故，须适当增加剂量，如与地高辛合用，维持剂量须增加30%100%。Company LogoThank youThank Company Logo