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153短篇论著健康体检与管理里2 0 2 3年4月第4卷第2 期总第12 期运用动态血糖监测分析血糖控制指标与2型糖尿病患者DKD发生的关系李广琦周晓惠何凡梅周何競何巧娟【摘要】目的：分析葡萄糖目标范围内时间(TIR)、平均血糖波动幅度(MAGE)、糖化血红蛋白(HbA1c)等与糖尿病肾脏病(DKD)的相关性，探讨血糖控制对DKD发生的影响。方法：使用扫描式葡萄糖监测技术(FGM)收集12 0 例住院2 型糖尿病患者血糖控制指标，同时对所有患者的生化指标进行检测，根据肾小球滤过率估算值(eGFR)分为GFR下降组及正常组，根据尿白蛋白/尿肌酐(UACR)分为尿蛋白组及正常组，比较各组之间TIR、M A G E、H b A 1c 等指标的差异。比较不同TIR四分位分层之间各种指标的差异。分析2 型糖尿病患者TIR与UACR、e G FR、胱抑素C(Cys-c)、视黄醇结合蛋白(RBP)等指标的相关性。使用Logistic回归模型分析2 型糖尿病患者GFR下降的危险因素。结果：GFR下降组患者TIR水平较正常组明显降低(P0.05)，M A G E较正常组显著增加(P0.05)。随着TIR的四分位上升，2 型糖尿病患者eGFR值升高、DR发病率降低(P0.05)。2 型糖尿病患者TIR水平与年龄、糖尿病病程、HbA1c、Cy s-C、M A G E均呈显著负相关(P0.05)，与eGFR呈显著正相关(P0.05)，与UACR无显著相关性。TIR是GFR下降的独立危险因素，OR值为0.9 6。结论：血糖控制与2 型糖尿病患者DKD的发生相关，TIR可作为预测2 型糖尿病患者DKD发生的指标，减少血糖波动、提高TIR可有助于延缓DKD的进展。【关键词】2 型糖尿病；糖尿病肾脏病；葡萄糖目标范围内时间；动态血糖监测；平均血糖波动幅度【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2 0 9 6-9 449(2 0 2 3)0 2-0 153-0 6殷应传糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)是常见的糖尿病慢性并发症之一，我国有约2 0%40%的糖尿病患者合并DKD。临床上，DKD常表现为进行性蛋白尿、肾小球滤过率(glomerularfiltration rate,GFR)逐渐下降等，最终导致终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)，D K D 是导致慢性肾脏病(chronic kidneydiscase,CKD)和ESRD的最主要原因2 。良好的血糖控制能减少2 型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T 2 D M)患者DKD的发生风险及延缓其病程进展3，而高血糖通过多种途径增加氧化应激及降低机体抗氧化等能力，导致DKD的发生并加重其进展。与持续高血糖相比较，作者单位合肥市第三人民医院内分泌科，安徽合肥230022作者简介李广琦，硕士研究生，主治医师，研究方向为糖尿病及其并发症通信作者李广琦，E-mail：m ls ll5455 16 3.c o m血糖波动在增强氧化应激方面起着更重要的作用，对糖尿病患者肾脏的损害更加明显，参与了DKD的发生发展4-5。以往评估血糖控制的方法如糖化血红蛋白(hemoglobin A lc,HbA1c)、静脉血糖、自我血糖监测均具有一定局限性；扫描式葡萄糖监测系统(flashglucose monitoring,FGM)是一种新型扫描式葡萄糖监测系统6，能够得到多种反映血糖控制的指标。随着动态血糖监测技术的发展，葡萄糖目标范围内时间(timeinrange,TIR)、平均血糖波动幅度(mean bloodglucose fluctuation amplitude,MAGE)等将逐渐替代HbA1c作为新的评估血糖控制水平的指标7 。近年来，有关TIR等血糖控制指标与糖尿病慢性并发症的关系越来越受到重视。TIR与糖尿病视网膜病变的发生具有显著相关性已被多项研究证实，目前TIR已成为预测糖尿病视网膜病变风险的一项重要指标8-9 。健康体检与管理2 0 2 3年4月第4卷第2 期总第12 期154DKD发病率逐年增加，应及时了解T2DM患者血糖控制情况，评估其DKD的发生风险，虽然目前研究动态血糖技术以及血糖控制指标的文章越来越多，关于TIR与糖尿病视网膜病变的相关性亦有不少研究报告，但是对于TIR等反映血糖控制的指标与T2DM 患者DKD发生的相关性报道仍然较少10 。本研究通过动态血糖监测了解T2DM患者血糖控制水平，分析TIR、M A G E、变异系数(coefficient variation,CV)、H b A 1c 等多个反映血糖控制的指标与DKD发生的相关性，探讨GFR降低以及蛋白尿发生的危险因素。1材料与方法1.1研究对象收集2 0 19 年9 月至2 0 2 0 年12 月在我院内分泌科住院并使用扫描式葡萄糖监测系统进行血糖监测的12 0 例T2DM患者，平均年龄(6 6.7 310.2 0)岁，病程(13.17 7.8 0)年，其中男性59 例(50.8%)，女性6 1例(49.2%)，均符合19 9 9 年WHO制定的糖尿病诊断标准，排除合并糖尿病酮症酸中毒、高渗高血糖状态、严重感染、急性心脑血管疾病等急性疾病以及严重肝功能不全、恶性肿瘤等慢性疾病的患者，同时排除高血压肾病、痛风性肾病、慢性肾炎等其他非糖尿病原因导致肾损害的患者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有研究对象均告知并签署知情同意。1.2资料收集1.2.1一般资料对所有研究对象的年龄、性别、身高、体重等一般情况以及既往病史、吸烟史、糖尿病家族史、糖尿病病程等病史进行采集，计算体质量指数(bodymassindex，BM I)。实验室检查包括空腹血糖(fastingplasmaglucose,FPG)、H b A l c、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血肌酐(serum creatinine,Cr)、血尿酸(serum uric acid,UA)、尿白蛋白/尿肌酐(urinaryalbumin urine creatinine,UACR)、血胱抑素C(cystatin C,cys-C)、同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)和视黄醇结合蛋白(retinol bindingprotein,RBP)等。血糖(已糖激酶法)、血脂(脂酶法)等使用全自动生化检查仪测定，HbAlc采用高效液相色谱分析法测定。1.2.2动态血糖监测采用美国雅培公司生产的雅培辅理善瞬感扫描式葡萄糖监测(flashglucosemonitoring,FGM)系统持续监测所有研究对象血糖水平的变化，时间在514天，通过收集到的血糖监测数据，得到反映其血糖情况的相关数据，包括：低血糖率、CV、M A G E和葡萄糖TIR等。1.3分组1.3.1GFR分组肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)评估采用改良简化的MDRD公式：eGFR【mL/(min 1.73m)=175 血肌酐(mg/dL)-1.234 年龄-0.17 9(女性0.7 9)。eGFR60 mL/(min1.73m)可诊断为GFR下降，本研究以此为切点，分为GFR下降组(eGFR60mL/(min1.73m)及正常组(eGFR60 mL/(min 1.73m)。1.3.2蛋白尿分组 UACR30 mg/g为正常组，30mg/g为蛋白尿组。1.3.3糖尿病视网膜病变(DR)分组根据既往已明确诊断或住院期间眼底检查结果对合并DR的患者进行诊断分组。1.4TIR四分位分层根据所有患者的TIR进行四分位分层：Q1：T I R36.2 5%；Q 2：T I R36.26%49.0%;Q3:TIR 49.01%57.00%;Q4:TIR57.01%。1.5统计方法采用SPSS19.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料以(xs)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)。率的比较采用检验。各指标间相关性采用Pearson分析。危险因素分析应用Logistic回归分析检验。以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1不同GFR分组的T2DM患者一般情况及血糖控制情况的差异两组之间性别、年龄、糖尿病病程均无显著差异，具有可比性。与GFR正常组比较，GFR下降组患者TIR水平明显降低，155健康体检与管理里2 0 2 3年4月第4卷第2 期总第12 期差异具有统计学意义(P0.05)。G FR下降组患者MAGE、U A CR、Cy s-C、RBP均较GFR正常组增加，差异具有显著统计学意义(P0.05)。两组之间CV值无明显差异(见表1)。2.2不同蛋白尿分组的T2DM患者一般情况及血糖控制情况的差异两组之间T2DM患者年龄、性别、糖尿病病程均无显著差异，具有可比性。与正常组比较，蛋白尿组患者eGFR水平明显降低、RBP值显著增高，差异具有统计学意义(P0.05)。蛋白尿组患者TIR水平较正常组降低，MAGE较正常组增高，但差异均无显著统计学意义(见表2)。2.3DR组与非DR组病程及血糖各指标的比较糖尿病视网膜病变(DR)组患者TIR值为(44.117.0)%，而无糖尿病视网膜病变组患者TIR值为(47.515.2)%，但差异无显著统计学意义(t=1.02，P=0.31)。D R组患者糖尿病病程比对照组患者更长(15.8 7.6 年比12.37.7 年)，差异有统计学意义(t=-2.08，P=0.0 4)。D R组与对照组之间MAGE、H b A l c、CV均无显著统计学差异。2.4不同TIR分层之间各指标的差异不同TIR分年龄性别分组例(m)(岁)(男/女)GFR 正66.4 96常组GFR下24降组P例(M)分组(岁)(男/女)(年)(有/无)UACR67.1 9846/52正常组9.7蛋白尿65.3 2213/9组12.30.72P0.48 0.35层之间T2DM患者的年龄、糖尿病病程、eGFR、MAGE、H b A 1c 以及DR患病率均存在显著差异(P0.05)。其中，随着TIR的四分位上升(TIR值上升)，T2DM患者eGFR值呈升高趋势、DR的发病率呈下降趋势，差异具有统计学意义(P0.05)(见表3)。2.5相关性分析T2DM患者TIR水平与年龄、糖尿病病程、HbAlc、Cy s-C、M A G E均呈显著负相关(P0.05)，与eGFR呈显著正相关(P0.05),与UACR无显著相关性(见表4)。2.6Logistic回归分析以TIR、M A G E、年龄、性别、病程、HbA1c和UACR等因素为自变量建立Logistic回归模型，结果显示，TIR是GFR下降(eGFR50%，目的是更重视减少低血糖发生 6 。2018年上海交通大学附属第六人民医院的一项研究首次探讨了TIR与糖尿病慢性并发症的关系，该研究发现，糖尿病视网膜病变更严重的2 型糖尿病患者的TIR更低、血糖波动参数更高；糖尿病视网膜病变的严重程度与TIR四分位数呈显著负相关；在校正了年龄、性别、糖尿病病程和HbA1c等因素后，TIR仍与不同严重程度的糖尿病视网膜病变显著相关 7。在本研究中，随着TIR的四分位上升T2DM患者DR的发病率呈下降趋势(P0.05)，提示血糖达标时间更高的T2DM患者具有更低的DR发生风险，与上述研究结果相一致。本研究结果也显示DR组患者较无DR的患者具有更低的TIR值，但两组之间的差异无统计学意义。本研究未能得出DR组与对照组糖尿病患者之间MAGE、H b A l c、CV 等指标的差异TIR除了与糖尿病视网膜病变风险相关外，还与DKD、糖尿病周围神经病变等其他微血管并发症风险相关。盛霞等18)研究得出，TIR小于40%、小于50%及小于7 0%分别是UACR异常、糖尿病视网膜病变及糖尿病周围神经病变的风险因素；TIR越低，糖尿病微血管并发症的发生风险越高。Beck等19 的研究结果显示，TIR每降低10 个百分点，糖尿病视网膜病变进展的风险增加6 4%，微量蛋白尿进展的风险增加40%。居悦俊等2 0 的研究显示，TIR70%组的患者UACR水平显著低于 7 0%组，提示良好的血糖控制能延缓DKD的进展。在本研究中，2 型糖尿病患者TIR水平除了与年龄、糖尿病病程、HbA1c、MAGE等呈显著负相关以外，还与eGFR、Cy s-c等反映肾功能受损的指标均具有显著相关性；本研究结果显示，与对照组比较，GFR下降组患者TIR更低，而两组之间年龄、性别、糖尿病病程以及HbA1c水平均无显著差异；随着TIR水平降低，eGFR值下降，而Cys-c升高，提示肾功能受损加重；2 型糖尿病患者eGFR值随着TIR的四分位上升(TIR值升高)呈下降趋势，TIR36.25%的患者eGFR值显著低于其他组患者。本研究结果支持TIR与肾功能受损指标有相关，与上述既往的文献报道结果相一致。本研究还得出，在校正年龄、性别、糖尿病病程等因素后，TIR仍为GFR下降的独立危险因素，OR值为0.9 6，提示TIR在预测2 型糖尿病患者DKD发生风险方面较HbA1c、M A G E等指标更具有优越性。在本研究中，UACR也随着TIR四分位数上升而下降，但可能因本研究样本量有限等原因，结果未能得到显著统计学意义；本研究也未能得出TIR与UACR具有显著相关。此外，也有研究结果显示TIR亦与糖尿病大血管并发症、自主神经病变的风险相关2 1,2，表明TIR在糖尿病多种慢性并发症发生风险中可能均占有重要地位，提示提高血糖达标时间的重要性。MAGE是指2 4小时内所有有效血糖波动的波峰和波谷之差的均值，其作为所有血糖波动幅度的平均值，可真实地反映血糖波动程度而不是离散特征，不依赖于血糖整体水平2 3。本研究通过分析T2DM患者的动态血糖监测结果，发现GFR下降的2 型糖尿病患者MAGE水平显著增高，提示血糖波动可加剧肾脏受损；MAGE与TIR具有显著负相关性，提示血糖波动大的T2DM患者血糖达标时间降低。CV为标准差与平均血糖值的比值，其排除了平均血糖的影响，适用于评估血糖波动。本研究未能得出各组之间CV水平具有显著差异。综上所述，T2DM患者TIR与eGFR等指标具有相关性，TIR可作为预测T2DM患者DKD发生风险的指标之一。本研究中所有患者均采用动态血糖监测技术进行血糖监测，能快速、便捷地获得TIR、M A G E等血糖控制指标，预测DKD发病风险，从而指导T2DM患者血糖管理，通过降低血糖波动幅度、提高血糖控制目标时间等措施延缓DKD的进展。本研究因条件有限，收集样本量不健康体检与管理2 0 2 3年4月第4卷第2 期总第12 期158多，结果具有一定局限性，尚需提高样本量，得到更多TIR等血糖控制指标与T2DM患者DKD发生风险有关的证据，指导临床诊治工作。参考文献1】中华医学会糖尿病学分会.中国2 型糖尿病防治指南(2017年版)J.中华糖尿病杂志,2 0 18,10(1):4-6 6.2 American Diabetes Association.MicrovascularComplications and Foot Care.Sec.10.In Standardsof Medical Care in Diabetes-2017J.Diabetes Care,2017,40(Suppl.1):S88-S98.3 Agrawal L,Azad N,Bahn GD,et al.Long-termfollow-up of intensive 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