药物肝损伤讲解PPT课件.ppt
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1、 药物性肝损伤1药物性肝损伤定义药物性肝病(drug induced liver disease)简称药肝,是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害,均称药肝。目前至少有多种药物可引起药肝,其表现与人类各种肝病的表现相同,可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高,占所有黄疸住院病人的,占暴发性肝功能衰竭中的。慢性肝炎中的1到属药肝,其中以老年人为多见。2临床表现药物性肝病的前驱症状,常有发热、恶寒、荨麻症样或麻疹样皮疹、瘙痒、关节痛或淋巴结肿痛。严重
2、者类似急性或亚急性肝坏死,发生出血倾向,腹水形成,肝昏迷以至死亡。它的肝外表现,可有溶血性贫血,骨髓损伤、肾损伤,胃肠道溃疡、胰腺炎等以及嗜酸细胞增多、淋巴细胞增多。药物性肝病病理表现多种多样,肝内所有细胞均会受到药物的影响;而所有类型的肝损伤均可由药物引起。3药物性肝损伤的发病机制药物性肝损害可因药物的固有毒性引起,也可因用药者的特异体质导致。前者有剂量依赖性的,在用药和发生肝损害之间有相对固定的潜伏期;而后者则与遗传素质密切相关,通常是无法预测的。4药物性肝损伤的发病机制固有毒性固有毒性 药物固有毒性引起的肝损害可以通过对肝脏细胞的直接和或间接毒性作用造成。直接毒性作用是指药物及其代谢产物
3、通过物理和或化学的攻击作用直接破坏肝脏细胞结构而影响其功能;间接毒性作用是指药物及其代谢产物通过选择性地干扰或改变肝脏细胞的某些代谢途径和功能,造成对肝脏的损害。直接毒性作用 某些药物代谢生成氧自由基,可使脂质发生过氧化,导致细胞膜蛋白变性或其他结构损伤,直接破坏细胞膜和内质网等细胞器。这种毒性作用从药物进入体内即发生,最终可导致肝细胞坏死和或脂肪变性。间接毒性作用 某些药物通过选择性地干扰肝脏细胞特定的代谢途径,或通过共价结合改变分子结构造成肝损伤。其结构损伤继发于某些代谢异常,这与直接毒性作用恰恰相反。换句话说,直接毒性作用好似发射霰弹,而问接毒性作用更象是一次狙击。药物固有毒性引起肝损害
4、的特点:1、给予足够剂量,基本上所有患者都将发生肝损害;2、摄入毒性剂量后数天内就会有明显的临床表现;3、可预测性毒物多数是在临床前研究动物实验)中鉴定出来。5药物性肝损伤的发病机制特异体质特异体质 有些药物造成的肝损害是难以预计的,它是由特异的个体敏感性造成的,而非药物固有毒性所致。目前研究认为,这种肝损害与下述两方面的机制有关。免疫因素 有些药物仅在极少数用药者出现肝损害,且无剂量依赖性,这提示肝损害是对药物的过敏反应。这种肝损害通常潜伏期相对固定;再次给药后立即复发;多伴随发热、皮疹和血液中嗜酸性细胞增多等药物过敏反应常见的临床表现;而且具有过敏的组织学改变,可见嗜酸性细胞在汇管区或肝小
5、叶内浸润,有些用药者可出现肉芽肿性炎症。研究发现,有些药物的代谢产物可与肝脏细胞固有蛋白相结合形成抗原,引起免疫反应。近来有些学者推测,免疫反应能与抗体依赖的淋巴细胞释放损伤性淋巴因子有关。代谢因素 多种迹象表明免疫反应与肝损害有关,但也有少数用药者并无药物过敏的临床表现,这说明有可能存在另一种特异体质的肝损害机制,即一种代谢机制。目前推测其与参与药物生物转化的酶系异常有关,这种代谢异常有可能是先天的,也有可能是因其他药物的影响,还有可能是代谢产物失活障碍所造成的。这种肝损害的潜伏期通常变化较大,而且再次给药后发生肝损害需数天甚至数周。特异体质者药物性肝损害特点:1不可预测性;2仅发生在某些人
6、或人群(特异体质),或有家族集聚现象;3与用药剂量和疗程无关;4在实验动物模型上常无法复制;5具有免疫异常的指征;6可有肝外组织器官损害的表现。6药物性肝病的诊断l990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识:“肝损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下,ALT或结合胆红素升高达正常上限2倍以上(ALT2N),或AST、AP溶血磷脂酸极性相似的磷脂(AP)和总胆红素(TBil)联合升高,且其中之一升高达正常上限2倍以上;若单纯AST、AP或TBil2N或ALT、AST、AP和TB升高介于N2N,则称为“肝脏化验检查异常”,不宜称为“肝损伤”。将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示,若其
7、比值R(ALTALP)5或ALT2N,则诊为“肝细胞性肝损伤”;若ALP2N或R2,则诊为“胆汁淤积性肝损伤”;若ALT2N,ALP升高,且2R5,则诊为“混合性肝损伤”。7药物性肝病的诊断该会议共识将药物与肝损伤的因果关系分为以下三类:药物相关性肝损害:具有下述四点中的前三点中的其中两点及第四点:1用药后590天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害,用药后90天出现症状或发现化验检查异常,停药后15天内出现肝细胞损害,30天内出现淤胆与药物性肝损害相符;2停药后8天内转氨酶超过正常上限的部分下降50 以上强烈支持药物性肝损害;肝细胞型停药后3O天内转氨酶超过正常上限的部分下降50以上,
8、淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降50 以上支持药物性肝损害;3排除其它致病因素;4再次用药,转氨酶升高达正常上限两倍以上。8药物性肝损伤诊断标准药物性肝损伤诊断标准:符合以下诊断标准1+2+3,或前3项中有2项符合,加上第4项,均可确诊为药物性肝损伤。1、有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期:一般 590d特异质反应 90d停药后出现 15天停药后胆汁淤积 30d2、有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程:ALT 8d内下降 50%高度提示ALT30d下降 50%提示ALP/TB 峰值下降50%(180d)3、必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤;4、再次用药反应阳性。9
9、非药物相关性肝损害:具有下述三点中前两点的任何一点及第三点:1用药前即出现症状及化验检查异常,或在除外药物代谢慢等因素的情况下,停药15天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害;2肝细胞型停药后30天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50,淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50不支持药物性肝损害;3存在其它致病因素。药物性肝损伤排除标准:具备以下第药物性肝损伤排除标准:具备以下第3项,且具备项,且具备1、2中的任何中的任何1项,则认为药物与肝损伤无相关性,可项,则认为药物与肝损伤无相关性,可临床排除药物性肝损伤临床排除药物性肝损伤1、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期;
10、、不符合药物性肝损伤的常见潜伏期;2、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复、停药后异常肝脏生化指标不能迅速恢复3、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。、有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。213 不确定性药物性肝损害:1在存在其它致病因素的情况下,用药与出现症状或发现化验检查异常的时间支持药物性肝损害;2无其它致病因素,但用药与出现症状或发现化验检查异常的时间不支持药物性肝损害。101997年,Maria等 提出了“药物性肝损害诊断临床评分”系统:I用药与临床表现的时间关系:A用药至出现症状或发现化验检查异常的时间:4天一8周(再次用药时小于4天)加3分;8周加1分;B停药至出现症状或发
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