结直肠癌肝转移转化治疗策略ppt课件.pptx

结结直肠癌肝转移转化治疗策略直肠癌肝转移转化治疗策略周秀敏 苏州大学附属第一医院肿瘤科结结直肠癌的流行病学直肠癌的流行病学20152015Chinese Journal of Cancer Research,Vol 27,No 1 February 2015Chinese Journal of Cancer Research,Vol 27,No 1 February 2015发病率死亡率50%25%ADAM R,et al.Oncologist.ADAM R,et al.Oncologist.2012;17:1225-39.2012;17:1225-39.Van Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2010;21(S5):v93Cutsem E,et al.Ann Oncol 2010;21(S5):v93.Tanaka K,Ichikawa Y.Int J Clin Oncol 2011;16:452-463Tanaka K,Ichikawa Y.Int J Clin Oncol 2011;16:452-463.肝脏肝脏是结直肠癌最常见转移是结直肠癌最常见转移部位部位 约约25%25%的患者初次诊断时已经有的患者初次诊断时已经有转移转移 约约50%50%的的CRCCRC患者会发展成为肝转移患者会发展成为肝转移 20-3020-30%患者，肝脏是唯一的转移患者，肝脏是唯一的转移部位部位 5050%结直肠癌死亡患者伴有结直肠癌死亡患者伴有肝肝转移：主要转移：主要致死致死原因原因绝大部分肝转移患者是初始不能切除绝大部分肝转移患者是初始不能切除Nordlinger B,et al,Eur J Cancer 2007;43:2037-2045Nordlinger B,et al,Eur J Cancer 2007;43:2037-2045结直肠癌结直肠癌可切除可切除 10%10%-20%-20%不能切除不能切除 80%80%-90%-90%手术手术化疗化疗五年生存率五年生存率30-40%30-40%5 5年生存率年生存率1-2%1-2%10-30%10-30%可以转换成可切除可以转换成可切除肝转移肝转移Eric Van Cutsem,et al.EJC Eric Van Cutsem,et al.EJC 2006;42:2212-22212006;42:2212-2221蔡建强蔡建强.结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践.人民卫生出版社人民卫生出版社20132013年第年第1 1版版.治愈治愈性性治疗显著提高长期治疗显著提高长期生存生存姑息性治疗姑息性治疗治愈性治疗（手术）生生存存率率治愈性治疗治愈性治疗姑息性治疗姑息性治疗不进行治疗不进行治疗时时 间间 肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5 5年年OS50%OS50%，1010年年OS20%OS20%即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间 肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长2015ESMO2015ESMO指南指南-fit/unfit：是否是否适合积极治疗适合积极治疗V Van Cutsem E,et al.WCGC2015an Cutsem E,et al.WCGC2015fitunfit适合积极治疗适合积极治疗适合积极治疗适合积极治疗不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗（但可能获益）不适合积极治疗不适合积极治疗不适合积极治疗不适合积极治疗，氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物+-+-贝伐珠单抗，贝伐珠单抗，贝伐珠单抗，贝伐珠单抗，减量双药化疗，抗减量双药化疗，抗减量双药化疗，抗减量双药化疗，抗EGFREGFR抗体抗体抗体抗体转移性转移性转移性转移性mCRCmCRC的治疗（的治疗（的治疗（的治疗（2015ESMO2015ESMO共识共识共识共识）患者的临床分类患者的临床分类患者的临床分类患者的临床分类适合适合目标目标不适合不适合(但可能适用但可能适用)FP+/-FP+/-贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗 ，减，减，减，减量双联量双联量双联量双联化疗，抗化疗，抗化疗，抗化疗，抗EGFREGFR抗体抗体抗体抗体不适合不适合BSCBSCNEDNED单纯手术单纯手术单纯手术单纯手术手术伴围手术期手术伴围手术期手术伴围手术期手术伴围手术期/术后术后术后术后CTCT转移灶明显转移灶明显转移灶明显转移灶明显可切除的患者可切除的患者可切除的患者可切除的患者疾病控制疾病控制疾病控制疾病控制(控制进展控制进展控制进展控制进展)减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷(肿瘤缩小肿瘤缩小肿瘤缩小肿瘤缩小)分子型分子型分子型分子型分子型分子型分子型分子型RAS wtRAS wtBRAF mtBRAF mtRAS mtRAS mt双联化疗双联化疗双联化疗双联化疗+抗抗抗抗EGFREGFR抗体抗体抗体抗体三联化疗三联化疗三联化疗三联化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗双联化疗双联化疗双联化疗双联化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗再评估再评估再评估再评估/每每每每2 2个月评估肿瘤缓解情况个月评估肿瘤缓解情况个月评估肿瘤缓解情况个月评估肿瘤缓解情况目标目标目标目标手术手术手术手术减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷减少肿瘤负荷(肿瘤缩小肿瘤缩小肿瘤缩小肿瘤缩小)疾病控制疾病控制疾病控制疾病控制疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展继续继续继续继续继续维持治疗或暂停继续维持治疗或暂停继续维持治疗或暂停继续维持治疗或暂停RAS wtRAS wtBRAF mtBRAF mtRAS mtRAS mtCT+CT+靶向治疗靶向治疗靶向治疗靶向治疗不常见不常见不常见不常见参见文章参见文章参见文章参见文章CT+CT+贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗再再再再评估评估评估评估/每每每每2-3 2-3 个月评估肿瘤缓解情况个月评估肿瘤缓解情况个月评估肿瘤缓解情况个月评估肿瘤缓解情况继续维持治疗或暂停继续维持治疗或暂停继续维持治疗或暂停继续维持治疗或暂停疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展二线二线二线二线二线二线二线二线一线治疗选择的关键的问题一线治疗选择的关键的问题pp判断患者是否耐受判断患者是否耐受“标准治疗标准治疗”方案方案-Fit/Unfi-Fit/Unfi -年龄、年龄、PSPS评分、脏器功能、合并症等评分、脏器功能、合并症等pp确定患者的治疗目标确定患者的治疗目标No evidence of disease(No evidence of disease(无瘤无瘤)CytoreductionCytoreduction（以（以“减瘤减瘤”为治疗目标）为治疗目标）Disease Control Disease Control（以（以“疾病控制疾病控制”为治疗目标）为治疗目标）pp选择用药方案时了解患者基因数据选择用药方案时了解患者基因数据 -RAS -RAS、BrafBraf初始初始不不可可切除切除mCRCmCRC肝转移肝转移：转化治疗：转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMOESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015 POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015维持治疗转化性治疗的相关问题探讨化疗方案的选择三药双药靶向药物的选择靶向药物的获益CET vs.BEV化疗与靶向的配伍手术时机的选择三药 vs.双药GONO 研究OLIVIA 研究TRIBE3 研究*Douillard Lancet 2000*Douillard Lancet 2000*Masi Ann Oncol 2004*Masi Ann Oncol 2004GONO 研究分层分层 中心中心 PS 0/1-2 PS 0/1-2 辅助化疗辅助化疗FOLFIRIFOLFIRICPT-11CPT-11180 mg/m2 1-h d.1180 mg/m2 1-h d.1L-LVL-LV100 mg/m2 2-h d.1-2100 mg/m2 2-h d.1-25FU5FU400 mg/m2 bolus d.1-2 400 mg/m2 bolus d.1-2，q2 wks x 12q2 wks x 125FU5FU600 mg/m2 22-h d.1-2600 mg/m2 22-h d.1-2R RFOLFOXIRI FOLFOXIRI CPT-11CPT-11165 mg/m2 1-h d.1165 mg/m2 1-h d.1LOHPLOHP85 mg/m2 2-h d.185 mg/m2 2-h d.1，q.2 wks x 12q.2 wks x 12L-LVL-LV200 mg/m2 2-h d.1200 mg/m2 2-h d.15FU5FU3200 mg/m2 48-h CI d.13200 mg/m2 48-h CI d.1FOLFIRI(122 pts)FOLFOXIRI(122 pts)RR34%60%RO6%(7 pts)15%*(18 pts)既往未治既往未治既往未治既往未治疗疗不不不不可切除可切除可切除可切除mCRCmCRCR RBev+FOLFOXIRIBev+FOLFOXIRIBev+mFOLFOXBev+mFOLFOXOLIVIA：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 or FOLFOXIRI II期临床EndpointmFOLFOX6-BEV(n=39)FOLFOXIRI-BEV(n=41)DifferencePResection R0/1/2 rate,%(95%CI)48.7(32.465.2)61.0(44.575.8)12.3(11.035.5)0.271Histopathological response rate,n(%)*7/14(50)10/20(50)01.0Radiological response rate,%(95%CI)61.5(44.676.6)80.5(65.191.2)18.9(2.140.0)0.061Median progression-free survival,mo(95%CI)12.0(9.514.1)18.8(12.421.0)0.0009R0/R113.6(9.815.9)21.0(16.031.8)R2/other outcome10.3(7.412.4)12.4(8.519.6)TRIBE：比较贝伐珠单抗分别联合：比较贝伐珠单抗分别联合FOLFOXIRI与与FOLFIRI的的III期研究期研究主要终点：PFS次要终点：缓解率，二次R0切除率，OS，安全性，生物标志物评价Falcone A,et al.2013 ASCO Abstract 3505.Falcone A,et al.2013 ASCO Abstract 3505.既往未治疗的既往未治疗的既往未治疗的既往未治疗的不可切除不可切除不可切除不可切除mCRCmCRC(n=508)(n=508)Bev+FOLFOXIRIBev+FOLFOXIRI(最多最多1212个周期个周期)R RBev+5-FU/LVBev+5-FU/LVBev+5-FU/LVBev+5-FU/LVPDPDPDPDBev+FOLFIRIBev+FOLFIRI(最多最多1212个周期个周期)诱导阶段诱导阶段维持阶段维持阶段FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)PORR(%)53650.006FOLFIRI+Bev(n=256)FOLFOXIRI+Bev(n=252)P根治性目的的二次手术(%)21260.210R0切除(%)12150.327仅肝转移亚组n=46n=59 根治性目的二次手术(%)41391.000 R0 切除(%)28320.823FOLFOXIRI FOLFOXIRI 对比对比 FOLFOX/FOLFIRI+FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗一线贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌：一项治疗转移性结直肠癌：一项IIIIII期期研究的荟萃分析研究的荟萃分析结论：FOLFOXIRI作为一线治疗作为一线治疗mCRC，疗效和不良事，疗效和不良事件发生率与件发生率与 FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗相似贝伐珠单抗相似2015 ESMO2015 ESMO Loupakis F,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 ASCO#3510：TRIBE的分子分型亚组分析哪些患者能真正从FOLFOXIRI治疗中获益？Loupakis F,Loupakis F,et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 et al.2015 ASCO Annual Meeting Abstract 3510 TRIBETRIBE研究中研究中FOLFOXIRI+bevFOLFOXIRI+bev组有组有PFSPFS获益获益表明BRAFm的患者可能最能够在FOLFOXIRI中获益三药 vs.双药 小结FOLFOXIRI可以提高缓解了和R0切除率研究提示FOLFOXIRI不显著增加毒副反应基因突变状态（BRAF突变）可能是FOLFOXIRI疗效的预测因子。V308V308研究研究主要终点：PFS；次要终点：OS、RR、安全性Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237FOLFIRIFOLFIRI进展进展进展进展进展进展进展进展A A组组 B B B B组组组组进展进展R RFOLFOX6FOLFOX6FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX6mCRCmCRC转移不可切除转移不可切除距辅助化疗结距辅助化疗结束束6 6月月N=226N=2261:1一线一线一线一线二二二二线线线线FOLFOX vs.FOLFIRIPFSP=0.64OSP=0.99Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237V308V308研究研究V308V308研究：研究：不良反和二次手术率不良反和二次手术率Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237 由于神经毒性，所以由于神经毒性，所以FOLFOXFOLFOX比比FOLFIRIFOLFIRI发生更多的发生更多的3/43/4级不良反应级不良反应（74%vs53%74%vs53%，P=P=.001001）。）。但但FOLFIRIFOLFIRI比比FOLFOXFOLFOX有更多的严重有更多的严重不良反应（不良反应（14%vs5%14%vs5%，P=.03P=.03）转化率高二二次次手手术术率率不同的细胞毒药物不同的细胞毒药物与与肝损伤的相关性肝损伤的相关性伊立替康奥沙利铂5-FU未化疗30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%20.2%6.3%4.8%4.4%脂肪性肝炎（黄肝）脂肪性肝炎（黄肝）伊立替康 奥沙利铂5-FU未化疗30%25%20%15%10%5%0%4.3%18.9%0.0%1.9%肝窦阻塞（蓝肝）肝窦阻塞（蓝肝）Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.脂肪脂肪脂肪脂肪性肝炎性肝炎性肝炎性肝炎显著增加显著增加显著增加显著增加术后死亡率术后死亡率术后死亡率术后死亡率和和和和肝脏衰竭肝脏衰竭肝脏衰竭肝脏衰竭肝窦阻塞脂肪性肝炎 无脂肪性肝炎0%2%4%6%8%10%12%14%16%0.0%14.7%1.6%术后术后9090天死亡率天死亡率肝窦阻塞 脂肪性肝炎 无脂肪性肝炎0.0%1.0%2.0%3.0%4.0%5.0%6.0%7.0%0.0%5.8%0.8%术后肝脏衰竭术后肝脏衰竭Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响不同的肝损伤给肝切除手术带来的影响结论结论Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.Vauthey J-N,et al.J Clin Oncol 2006;24:20652072.奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相奥沙利铂相关的肝损伤和围手术期发病率和死亡率的增加不相关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险关。相反，伊利替康相关的脂肪型肝炎与围手术期的死亡风险增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。增加相关，特别是在肝切除手术合并射频消融术时。FOLFOXFOLFOX对照对照FOLFIRIFOLFIRI治疗转移性治疗转移性结直肠癌结直肠癌一项系统性回顾的一项系统性回顾的metameta分析：分析：ORRORR（8 8项研究项研究）metameta分析显示：FOLFOX方案反应率（ORR）显著高于FOLFIRISasse A and Saito H.2011 WCGICSasse A and Saito H.2011 WCGICFOLFOX vs.FOLFIRI小结FOLFOX 与FOLFIRI均可选择两者毒副反应谱不同，肝损伤程度不同454535353838383857574848646457575757404057573434BEV BEV+CTCT(n=402)(n=402)CTCT(n=411)(n=411)BEVBEV +CT+CT(n=699(n=699)CTCT(n=701)(n=701)Pani Pani+CT+CT(n=325(n=325)CTCT(n=331)(n=331)cetuximabcetuximab+CTCT(n=362(n=362)CTCT(n=367)(n=367)cetuximab cetuximab+CTCT(n=316(n=316)CTCT(n=350)(n=350)cetuximabcetuximab +CTCT(n=82(n=82)CTCT(n=97)(n=97)Response rate(%)Response rate(%)p=0.004p=0.004AVF2107g*AVF2107g*(ITT)(ITT)p=0.99p=0.99NO16966NO16966(ITT)(ITT)p=0.018p=0.018PRIME*PRIME*(KRAS wt(KRAS wt)COIN*COIN*(KRAS wt(KRAS wt)p=0.049p=0.049CRYSTAL*CRYSTAL*(KRAS wt)(KRAS wt)p0.001p12m12mECOG PS 0-1ECOG PS 0-1CALGB 80405：OSVenook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间时间 (月月)%无事件无事件P=0.34P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.029.929.910010080806060404020200 00 01212242436364848606072728484化疗化疗+Cetux+Cetux化疗化疗+Bev+BevCALGB 80405：PFS(研究者判断)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CI化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.310010080806060404020200 00 01212484824243636P=0.55P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)HR=1.04(0.91-1.17)%无事件无事件时间时间 (月月)化疗化疗+Cetux+Cetux化疗化疗+Bev+BevCALGB 80405：OS(FOLFOX亚组)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.010010080806060404020200 00 01212242436364848606072728484%无事件无事件时间时间 (月月)P=0.09P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+CetuxFOLFOX+BevFOLFOX+BevCALGB 80405：OS(FOLFIRI亚组)Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.分组N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.210010080806060404020200 00 0121224243636484860607272%无事件无事件时间时间 (月月)P=0.28P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxFOLFIRI+Cetux化疗与靶向的配伍：（CALGB80405CALGB80405CALGB80405CALGB80405结果公布结果公布结果公布结果公布之之之之后后后后）贝伐珠单贝伐珠单抗抗 +FOLFOXFOLFOXXELOXXELOXFOLFIRIFOLFIRIFOLFOXIRIFOLFOXIRI西妥西妥昔单抗昔单抗 +帕帕尼单抗尼单抗 +FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFIRIFOLFIRI贝伐珠单贝伐珠单抗抗 +FOLFOXFOLFOXXELOXXELOXFOLFIRIFOLFIRIFOLFOXIRIFOLFOXIRI西妥西妥昔单抗昔单抗 +帕帕尼单抗尼单抗 +FOLFIRIFOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFOXFOLFOX抗EGFR vs.抗VEGFR 小结KRAS野生型：西妥昔单抗与贝伐珠单抗联合化疗治疗结肠癌肝转移在OS无差异；KRAS突变型：考虑CET;KRAS突变型：考虑用BEV；Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.Venook A,et al.2014 ASCO Abstract LBA3.初始初始不不可可切除切除mCRCmCRC肝转移肝转移：转化治疗转化治疗初始不可切除mCRC肝转移转化治疗多学科评估不可切除可切除手术辅助化疗ESMOESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015 POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015WhenWhen？一旦转化、尽早手术2015ESMO2015ESMO对于术前评估和手术时机的推荐对于术前评估和手术时机的推荐ESMOESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015 POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015 转化治疗转化治疗2 2月后应该评估肿瘤的可切除性，以避免错失切除月后应该评估肿瘤的可切除性，以避免错失切除机会机会 化疗化疗+西妥昔单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化西妥昔单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后疗结束后3-43-4周可安全进行周可安全进行 化疗化疗+贝伐单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗贝伐单抗治疗的患者，推荐手术在最后一个周期化疗结束后结束后6 6周可安全进行周可安全进行 总总结结转化治疗可将一部分初始不可切除的转化治疗可将一部分初始不可切除的CRCCRC转化为可切除，从而提转化为可切除，从而提高总生存。高总生存。转化转化治疗需要有一个高反应率和最好的缩瘤率的治疗需要有一个高反应率和最好的缩瘤率的方案。方案。RASRAS突变型患者，推荐突变型患者，推荐FOLFOXIRIFOLFOXIRI贝伐单抗，或者双联细胞毒药贝伐单抗，或者双联细胞毒药物物贝伐单贝伐单抗。抗。RASRAS野生型患者，推荐野生型患者，推荐FOLFOXFOLFOX或者或者FOLFIRI+FOLFIRI+抗抗EGFREGFR药物。药物。有有metameta分析显示分析显示：1 1、FOLFOXFOLFOX方案反应率（方案反应率（ORRORR）显著高于）显著高于FOLFIRI FOLFIRI；2 2、FOLFOXFOLFOX联合西妥昔单联合西妥昔单抗抗反应率（反应率（ORRORR）显著）显著高于高于FOLFIRIFOLFIRI联合西妥昔单联合西妥昔单抗。抗。注意手术时机，一旦转化，尽早手术。注意手术时机，一旦转化，尽早手术。