主动脉疾病的遗传倾向及基因变异.ppt

主动脉疾病的遗传倾向及基因变异北京大学人民医院心脏外科陈 彧n n女性，42岁，胸痛2天n nCT显像诊断：诊断：Stanford AStanford A型主动脉夹层型主动脉夹层 主动脉根部扩张主动脉根部扩张 主动脉瓣返流主动脉瓣返流手术治疗：手术治疗：Bentall+Bentall+主动脉弓替换主动脉弓替换 +降主动脉支架型人工血管植入降主动脉支架型人工血管植入 n n术后半年，腹痛3天诊断：胸降主动脉、腹主动脉夹层形成手术治疗：胸降主动脉、腹主动脉人工血管替换术 病因？MARFAN Syndrome？姜世杰及其妹姜世芳为明确阳性病例，其父亲姜德印为可疑阳性，外甥（先天性肝胆管姜世杰及其妹姜世芳为明确阳性病例，其父亲姜德印为可疑阳性，外甥（先天性肝胆管扩张）亦需明确，其父妹姜贵英可疑扩张）亦需明确，其父妹姜贵英可疑ARAR；其母系家族似乎无相关表现。；其母系家族似乎无相关表现。与主动脉疾病相关的几类遗传疾病n nMarfan综合征n nLoeys-Dannlos综合征n n血管型皮肤弹性过度综合征（VEDS）n nTurner综合征n n家族性主动脉夹层和动脉瘤（FTADD）Marfan综合征n nMarfanMarfan有关是一类与有关是一类与FBN1FBN1、MFS2MFS2基因突变有关的遗传综合征，基因突变有关的遗传综合征，常染色体显性遗传，发病率约常染色体显性遗传，发病率约1/50001/5000n n临床诊断基于多种器官的受累，家族史及临床诊断基于多种器官的受累，家族史及FBN1FBN1的基因突变检测。的基因突变检测。n n主要累及心血管、视觉及骨骼系统。主要累及心血管、视觉及骨骼系统。n n心血管系统表现为胸主动脉瘤或夹层、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流；心血管系统表现为胸主动脉瘤或夹层、二尖瓣脱垂、主动脉瓣反流；n n骨骼系统表现为长骨的过度生长、蜘蛛脚样指（趾）、脊柱后侧凸、骨骼系统表现为长骨的过度生长、蜘蛛脚样指（趾）、脊柱后侧凸、长头及胸部畸形等；长头及胸部畸形等；n n系统表现为晶状体异位，这也是区别系统表现为晶状体异位，这也是区别Loeys-DietzLoeys-Dietz综合征的重要一综合征的重要一点。点。n n其他的表现还有硬脊膜扩张、关节松弛及再发性切口疝等。其他的表现还有硬脊膜扩张、关节松弛及再发性切口疝等。微纤维蛋白1（FBN1）l lFBNlFBNl是是一一段段长长度度大大于于230 230 kbkb的的DNADNA序序列列，定定位位于于人人1515号号染染色色体体，包含包含65 65 个外显子，编码结构蛋白微纤维蛋个外显子，编码结构蛋白微纤维蛋1 1l lFBN1FBN1是是细细胞胞外外基基质质微微纤纤维维的的必必要要组组成成部部分分，和和其其他他细细胞胞外外基基质质蛋蛋白白一一起起形形成成微微纤纤维维网网络络，在在构构成成组组织织结结构构基基础础及及提提供供弹弹性性拉拉力方面发挥作用。力方面发挥作用。l lFBNlFBNl基基因因的的错错义义突突变变、移移码码突突变变、早早期期终终止止密密码码子子出出现现都都会会使使微微纤纤维维蛋蛋白白分分子子断断裂裂、装装配配受受阻阻、易易于于被被蛋蛋白白水水解解酶酶水水解解，导导致微纤维缺失，从而引起主动脉疾病。致微纤维缺失，从而引起主动脉疾病。TGFBR2n nMarfan2Marfan2型：没有显著的眼部病变型：没有显著的眼部病变n nTGFBR2TGFBR2基因基因,基因突变区域位于基因突变区域位于3p24.2-p25,3p24.2-p25,单个核苷酸替单个核苷酸替:n n c.1524G-A(P.Q508Q)c.1524G-A(P.Q508Q)n n c.923T-C(p.L308P)c.923T-C(p.L308P)n n c.1346C-T(P.s449F c.1346C-T(P.s449F）n n c.1609C-T(P.R537C)c.1609C-T(P.R537C)n n这这些些错错义义突突变变影影响响到到了了TGFBR2TGFBR2中中丝丝氨氨酸酸苏苏氨氨酸酸激激酶酶结结构构域域的的一一些些保保守守氨氨基基酸酸，使使得得TGFBR2TGFBR2功功能能缺缺失失，降降低低了了TGFTGF信信号号强度强度。Marfan 综合征的临床策略n n对于对于MarfanMarfan综合征患者，行超声确定升主动脉及主动脉综合征患者，行超声确定升主动脉及主动脉根部大小，六个月后复查，确定主动脉直径扩张速度根部大小，六个月后复查，确定主动脉直径扩张速度n n主动脉直径大小较为稳定时，一年一次影像学检查主动脉直径大小较为稳定时，一年一次影像学检查n n主动脉直径大于主动脉直径大于4.5cm4.5cm时，或增扩较快，影像学检查更为时，或增扩较快，影像学检查更为频繁频繁Guidelines for diagnosis and management of patients with thoracic aorta disease.JAMA 2010,Vol 55n n控制病情控制病情n n低风险患者：低风险患者：ACEIACEIn n高风险患者：高风险患者：受体阻滞剂受体阻滞剂n n手术指证手术指证 n n1.1.主动脉根部或主动脉直径主动脉根部或主动脉直径5cm5cmn n2.2.有主动脉夹层家族史及严重的主动脉瓣反流，主动脉直径扩有主动脉夹层家族史及严重的主动脉瓣反流，主动脉直径扩张速度张速度0.5cm/Y0.5cm/Y，主动脉外膜直径，主动脉外膜直径5cm4.2cm4.2cm时，具有手术指征时，具有手术指征n n不推荐腔内治疗不推荐腔内治疗Guidelines for diagnosis and management of patients with thoracic aorta disease.JAMA 2010,Vol 55血管型Ehlers-Danlos综合征（VEDS）n n皮肤弹性过度综合征，分六型，其中皮肤弹性过度综合征，分六型，其中型血管性与主型血管性与主动脉瘤有关。动脉瘤有关。n n常染色体显性遗传，发病率为常染色体显性遗传，发病率为1/500001/50000，由编码，由编码型型胶原组装蛋白的胶原组装蛋白的COL3A1COL3A1基因突变导致基因突变导致n n表现：常染色体主要表现为薄而近乎透明的皮肤，动表现：常染色体主要表现为薄而近乎透明的皮肤，动脉、胃肠道、子宫脆弱易于破裂，广泛的挫伤。脉、胃肠道、子宫脆弱易于破裂，广泛的挫伤。n n现在未明确治疗方案。现在未明确治疗方案。Turner综合征n nX X染色体缺失导致（染色体缺失导致（4545，X X）n n典型临床表现典型临床表现:身材矮小，胸部宽阔，低发际，低耳位，蹼颈。身材矮小，胸部宽阔，低发际，低耳位，蹼颈。n nTurnerTurner综合征有增高心血管系统发病率，尤其是主动脉夹层。综合征有增高心血管系统发病率，尤其是主动脉夹层。平均发病年龄平均发病年龄3131岁，一半以上无法存活岁，一半以上无法存活n nTurnerTurner综合征患者应行心脏以及动脉影像学检查综合征患者应行心脏以及动脉影像学检查,确定是否存在确定是否存在二叶主动脉瓣，主动脉缩窄，以及胸升主动脉扩张。二叶主动脉瓣，主动脉缩窄，以及胸升主动脉扩张。n n如果不存在，如果不存在，5 5-1010年，复查一次年，复查一次;如果存在每年复查。如果存在每年复查。家族性主动脉瘤和主动脉夹层家族性主动脉瘤和主动脉夹层Famillial thoracic aortic aneurysm and Famillial thoracic aortic aneurysm and dissection(dissection(FTADDFTADD)n n常以染色体显性遗传，无伴随器官的明显临床特征。常以染色体显性遗传，无伴随器官的明显临床特征。n n家族性主动脉夹层与家族性主动脉夹层与TGFBRTGFBR突变有关，基因相关位点分别是位于突变有关，基因相关位点分别是位于11q23-q2411q23-q24的家族主动脉瘤的家族主动脉瘤1 1基因基因(FAA1)(FAA1)、位于、位于5q13-q145q13-q14的的TAAD1TAAD1、位于、位于3p24-p253p24-p25的的TAAD2TAAD2和位于和位于16p16p伴有动脉导管未闭伴有动脉导管未闭的主动脉夹层的主动脉夹层n nTAAD2TAAD2处于处于TGFBR2TGFBR2基因区域内，有基因区域内，有2 2个错义突变是：个错义突变是：c c1378C1378CT(PT(PR460C)cR460C)c1379G1379GA(PA(PR460H)R460H)n n TGFRB1 TGFRB1基因内，一个错义突变：基因内，一个错义突变：c c1460GA(P1460GA(PR487Q)R487Q)n nTGFBR2TGFBR2基因突变的基因突变的FTADDFTADD，当主动脉直径，当主动脉直径4.2cm4.2cm时，考虑手术时，考虑手术治疗治疗其他与主动脉疾病有关的基因n nMMPMMP（基质金属蛋白酶基因）与（基质金属蛋白酶基因）与TIMPTIMP（组织抑制因子基因）（组织抑制因子基因）n nMTHFRMTHFR（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）（亚甲基四氢叶酸还原酶基因）n nACTA2(ACTA2(肌动蛋白基因肌动蛋白基因)和和MYH11MYH11（肌球蛋白基因）肌球蛋白基因）n nBGNBGN基因（编码双糖链蛋白多糖基因）基因（编码双糖链蛋白多糖基因）n nPKDPKD基因（多囊蛋白）基因（多囊蛋白）同辈亲兄妹中三例确诊，父系两例可疑，同辈亲兄妹中三例确诊，父系两例可疑，子女存在子女存在PDAPDA一例，先天性肝胆管扩张一一例，先天性肝胆管扩张一例；其母系家族似乎无相关表现。无其他例；其母系家族似乎无相关表现。无其他特征性系统表现，特征性系统表现，FTAADFTAAD可能性大。可能性大。对于明确诊断的主动脉瘤或者夹层对于明确诊断的主动脉瘤或者夹层n n进一步追问家系阳性成员病史进一步追问家系阳性成员病史n n有必要时对可疑家庭成员进行确诊有必要时对可疑家庭成员进行确诊n n尽可能明确遗传规律尽可能明确遗传规律n n通过提取基因组通过提取基因组DNADNA，进行相关高危基因的筛查，进行相关高危基因的筛查n n依据指南，对高危人群进行随访追踪，发现提前干预时机依据指南，对高危人群进行随访追踪，发现提前干预时机 主动脉疾病的遗传倾向及基因变异 陈彧 2014-10-18 深圳Thanks for attention.资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看