外源化学物毒作用影响因素及机制PPT课件.ppt

第一节 外源性化学物毒作用影响因素1.2、毒作用、毒作用：机体接触化学物后，所致的各：机体接触化学物后，所致的各种种生物学生物学变变化化，包括微小的生理生化改，包括微小的生理生化改变变，临临床中毒甚至死亡，又称床中毒甚至死亡，又称毒效毒效应应。毒效。毒效应应的的产产生是化学物与机体交互作用的生是化学物与机体交互作用的结结果。果。1、毒性：、毒性：外源化学物造成机体外源化学物造成机体损损害的能害的能力力。是物。是物质质一种内在的、不一种内在的、不变变的分子性的分子性质质。2.外源化学物或其代外源化学物或其代谢产谢产物必物必须须以具有生物学以具有生物学活性活性的形式到达的形式到达靶器官、靶靶器官、靶细细胞胞，达到，达到有效的有效的剂剂量、量、浓浓度度，持，持续续足足够时间够时间，并与，并与靶分子靶分子相互作用相互作用，或，或改改变变其微其微环环境境，才能，才能够够造成毒性作用。造成毒性作用。3.了解影响毒作用因素的意了解影响毒作用因素的意义义n n在在评评价化学物毒性价化学物毒性时时，可，可设设法加以控制以法加以控制以避免其干避免其干扰扰，使，使实验结实验结果更准确，重果更准确，重现现性性更好；更好；n n研究各种研究各种对对毒作用的影响因素是毒作用机毒作用的影响因素是毒作用机制研究的重要制研究的重要组组成部分；成部分；n n人人类类接触化学物接触化学物时时，这这些因素并不能完全些因素并不能完全控制，以控制，以动动物物实验结实验结果外推人果外推人时时，特，特别别在在制制订预订预防措施防措施时时，都，都应应予以注意。予以注意。4.影响毒性作用的因素影响毒性作用的因素 化学物因素；化学物因素；机体因素；机体因素；环环境条件；境条件；化学物的化学物的联联合作用。合作用。5.第一部分 化学物因素 6.一、化学结构 研究意义 开发高效低毒的新化学物；推测新化学物的毒作用机制；预测新化学物的毒性效应；预测新化学物的安全接触限量。7.化学物的化学化学物的化学结结构构化学物的化学活性化学物的化学活性化学物的理化性化学物的理化性质质化学物的生物学活性化学物的生物学活性外源化学物的化学外源化学物的化学结结构是决定毒性的物构是决定毒性的物质质基基础础，直接影响毒作用的性，直接影响毒作用的性质质和毒性大小；化和毒性大小；化学学结结构决定了毒物的理化性构决定了毒物的理化性质质和化学活性，和化学活性，进进而决定了毒物在体内可能参与和干而决定了毒物在体内可能参与和干扰扰的的过过程，因此程，因此影响毒性大小和靶器官的影响毒性大小和靶器官的选择选择。8.HHHHHH麻醉作用抑制造血机能CH3 苯(一)取代基不同毒性不同9.HHHHHHNH2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能10.HHHHHHNO2麻醉作用麻醉作用抑制造血机能抑制造血机能11.烷烃类 取代基愈多，毒性愈大12.此此类类化学物化学物质对质对肝肝脏脏的毒性可因的毒性可因卤卤素素增多而增增多而增强强，如，如氯氯甲甲烷烷的肝毒性大小依的肝毒性大小依次是次是CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl 原因是原因是卤卤素取代后，可使分子极性增素取代后，可使分子极性增加，容易与加，容易与酶酶系系统结统结合而使其毒性增加合而使其毒性增加13.异构体的生物活性有差异。（二）异构体和立体构型、-六六六急性毒性强；-六六六慢性毒性大；、-六六六兴奋中枢神经系统；、-六六六抑制中枢神经系统。14.HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2带两个基团的苯环化合物毒性是：对位邻位间位15.三邻甲苯磷酸酯（TOCP）可导致迟发性神经毒性，但当邻位的甲基转到对位，则失去了其迟发性神经毒性。化学物同素异构体存在手征性，即对映体构型的右旋(R)和左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，影响毒性。如反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。16.某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响。17.酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分异构物代谢的比率可能不同。18.甲烷和乙烷：惰性气体；丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物的碳原子数和结构的影响CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH319.碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。但是，碳原子数超过一定限度时（一般为7-9个碳原子），毒性反而下降（戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。烷烷、醇、醇、酮酮等碳等碳氢氢化合物化合物20.n n由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，由于脂溶性随着碳原子数增多而增加，水溶性下降水溶性下降，不利于，不利于经经水相水相转转运，在体运，在体内易滞留于最先遇到的脂肪内易滞留于最先遇到的脂肪组织组织中，中，不不易到达靶易到达靶组织组织，对对人体的麻醉作用的危人体的麻醉作用的危险险反而逐步减少。反而逐步减少。21.-氟羧酸的比较毒性研究发现，碳原子数是偶数的毒性大于奇数；直链化合物毒性大于异构体：庚烷 异庚烷，正己烷 新己烷；成环化合物毒性大于不成环化合物：环烷烃的麻醉作用 开链烃22.分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦增加。乙烷 乙烯 乙炔 23.化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。二、理化性质24.砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）固态化学物（同系物中，水溶性越大毒性越大）氟化氢(HF)、氨；二氧化氮(NO2)气态化学物（水溶性影响其作用部位）(一)溶解度25.是指化学物在脂是指化学物在脂(油油)相和水相的溶解相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡到平衡时时的常数。的常数。影响化学物影响化学物透透过过脂脂质质膜膜结结构的能力构的能力，与其在机体内，与其在机体内的的生物生物转转运和分布特征运和分布特征、代代谢谢特征特征，及及作用部位或靶位点作用部位或靶位点有关。有关。脂脂/水分配系数水分配系数26.脂/水分配系数大：简单扩散，通过生物膜，易在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统；脂/水分配系数小：离子化基团，在生理pH通常是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外。27.亲水性小分子(大大鼠鼠 兔，其毒性反兔，其毒性反应应依此依此递递减。减。(二)代谢的差异43.质的差异：如猫，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。代代谢谢的差异的差异44.（三）物种（三）物种间遗传间遗传学的差异学的差异 不同物种（不同物种（species)、品系、品系(strain)的的动动物由于其物由于其遗传遗传因因素决定了素决定了对对外源化学物代外源化学物代谢谢转转化方式和化方式和转转化速率存在差化速率存在差异异 45.动物种属：人对毒物的作用一般比动物敏感，大多数毒物对动物的致死量要比人高1-10倍；少数情况动物敏感性比人高。除量方面的差异，尚存在质方面的差异：如苯可引起兔白细胞减少，对狗则可使白细胞升高。为外推毒理学资料，首先应考虑所选的动物物种对待测化学物的毒性反应及其在机体内的代谢与人类是一致的。46.动物品系：复杂的环境影响与适应导致遗传变异，出现不同品系。不同品系动物都存在着各异的遗传特征，在免疫应答、生化酶系等都有着一定的差别。人类不同种族、不同民族、甚至不同家族其遗传特征都存在差别，所以形成高危人群。47.2-乙乙酰酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可内可进进行行N羟羟化，与硫酸化，与硫酸结结合形合形成硫酸成硫酸酯酯呈呈现现强强致癌作用，在豚鼠致癌作用，在豚鼠体内不体内不发发生生N羟羟化，故不致癌。化，故不致癌。stock小鼠腹腔注射丙小鼠腹腔注射丙烯腈烯腈的的LD50为为15mg/kg，NR小鼠小鼠为为40mg/kg。48.是指化学物在接触条件完全相同情况下，是指化学物在接触条件完全相同情况下，对对某种某种(些些)生命物生命物质质的毒性的毒性较较大，而大，而对对另一种（些）生命物另一种（些）生命物质质的毒性的毒性较较小的小的现现象象选择选择毒性毒性生命物生命物质质是指不同生物、不同健康状是指不同生物、不同健康状态态或不同或不同组织组织器官、器官、细细胞、胞、亚细亚细胞等胞等大多数工大多数工业业毒物、毒物、农药农药及医及医药产药产品都具品都具有有选择选择毒性如麻醉毒性如麻醉药药、化学治、化学治疗药疗药49.给给毒理学中用某一种属（毒理学中用某一种属（实验动实验动物）来物）来预测预测化学物化学物对对另一种属（人另一种属（人类类）毒性效）毒性效应时应时，造成一定困，造成一定困难难或障碍或障碍选择选择毒性的意毒性的意义义人人们们又利用生物的多又利用生物的多样样性和性和选择选择毒性，毒性，研究开研究开发杀灭发杀灭非期望型生命物非期望型生命物质质而而对对期期望型生命物望型生命物质质无无损损害作用的新害作用的新产产品，如品，如农药农药、抗生素抗生素50.同种基因可以控制多种蛋白质合成，使生物表现出多种性状。二、个体间遗传学的差异基因多态性51.相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST)2其它相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)代谢酶的多态性相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450)2酯酶 3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH)52.机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。修复功能的个体差异53.蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，结果会影响到外源化学物的生物活性。高等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。受体与毒作用敏感性54.机体的健康状况、免疫状态、年龄、性别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用的敏感性可以产生不同程度的影响。三、机体其他因素对毒性作用易感性的影响55.遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高，如着色性干皮病对紫外线的敏感性较高（一）健康状况 疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。免疫状态过低或过高都可产生不良后果。不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布，如感冒应激可增加芳香族的羟基化作用。56.新生新生动动物物对对毒性的反毒性的反应应比青年或成年比青年或成年动动 物敏感，敏感性平均高物敏感，敏感性平均高3倍倍 原因可能是不同年原因可能是不同年龄动龄动物的物的酶酶活力、解活力、解 毒能力、代毒能力、代谢谢速度、皮肤和粘膜的通透速度、皮肤和粘膜的通透 性以及性以及肾脏肾脏清除率等方面的差清除率等方面的差别别造成的造成的 新生新生动动物血物血脑脑屏障未屏障未发发育完善，育完善，对对某些神某些神经经毒物毒物较较敏感敏感（二）年（二）年龄龄57.新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收；肠的运动性也可受年龄影响而改变化学物的吸收位置；婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前的转化；1生物转运的差异58.婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与蛋白质结合、分布和排泄 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高，易产生神经毒性。婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较低，可能减少与化学物的结合，增加游离化学物的浓度。婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触时间，导致蓄积毒性增加。59.婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成年动物可能有非常大的差异。2.药物代谢酶系统 新生小鼠中，需代谢失活的环己烯巴比妥的睡眠时间为成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。60.氯霉素90与葡萄糖醛酸结合，新生儿期葡萄糖醛酸结合的缺乏导致未变化的氯霉素持续高血浆水平，可导致人类婴儿严重的发绀和死亡；胆红素与葡萄糖醛酸结合不足可提高自由胆红素的水平，加上血-脑脊液屏障不健全，可引起新生儿黄疽并导致脑损害。61.老年动物对某些化学物的药物代谢能力较年轻成年动物低。普萘洛尔和利多卡因的清除在老年人可能减少。可能导致毒性并与成年动物有差异。62.年年年年龄龄龄龄毒毒毒毒作作作作用用用用代代谢谢后毒后毒性减弱性减弱代代谢谢后毒后毒性增性增强强酶酶活性活性幼年幼年成年成年老年老年63.CS2通过抑制多巴胺-羟化酶，使多巴胺转化成肾上腺素的能力下降而作用于神经系统锥体外系。老年人神经递质的合成能力下降，肾上腺受体亦趋于减少，对神经毒物CS2的敏感性明显增加。3神经系统64.环己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中长得多，诱导的睡眠时间也比雄大鼠长(三)性别1一般雄性代谢化学物比雌性更快速65.2,4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝癌性更强，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。2排泄的性别差异66.氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差异，随后给予雄激素可恢复性别差异。在体外，来自雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对氯仿的代谢快10倍。3性别差异受激素和遗传因素影响67.动物的营养状态公认对药物代谢、分布和毒性有重要的影响。(四)营养条件68.营营养成分失养成分失调调既影响健康，也既影响健康，也影响机体影响机体对对外源化学物的生物代外源化学物的生物代谢谢和毒性效和毒性效应应，动动物的物的营营养状养状态态公公认认对药对药物代物代谢谢、分布和毒性有重要的、分布和毒性有重要的影响。影响。69.缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白质质及一些及一些维维生素（生素（VAVA、VEVE、VCVC、VBVB2 2）和）和必需微量元素（如必需微量元素（如ZnZn、FeFe、MgMg、SeSe、CaCa等），均可改等），均可改变变机体机体对对外源化合物外源化合物的代的代谢转谢转化。如低蛋白化。如低蛋白饲饲料喂养大鼠，料喂养大鼠，将使巴比妥引起的睡眠将使巴比妥引起的睡眠时间时间延延长长，CClCCl4 4致肝的毒性作用减低。致肝的毒性作用减低。70.动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含20%蛋白饲料的动物相比较，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少。但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性增加。1蛋白质缺乏71.可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少。脂类是细胞色素P-450所必需的。2脂肪酸缺乏72.易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，如相结合反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3矿物和维生素缺乏73.限量饮食是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。限量饮食可增加大鼠肝、肾的GST活性，减少致癌物加合物的形成。74.第三部分 环境因素75.环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性。一、气象条件（一）温度76.高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少。77.58种化合物在不同环境温度(8、26和36)下对于大鼠LD50的影响 55种化合物在36高温环境下毒性最大，26环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低；引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。78.高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。（二）气湿79.一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。(三)气压80.生物体的许多功能活动常有周期性的波动。如24h的（昼夜节律）或更长周期（季节节律）的波动。二、季节或昼夜节律81.种属种属种属种属试试试试 剂剂剂剂给药时间给药时间给药时间给药时间毒作用表毒作用表毒作用表毒作用表现现现现小鼠小鼠小鼠小鼠苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥2:00 Pm2:00 Pm睡眠睡眠睡眠睡眠时间时间时间时间最最最最长长长长2:00 Am2:00 Am睡眠睡眠睡眠睡眠时间时间时间时间最短最短最短最短人人人人水水水水杨杨杨杨酸酸酸酸8:00 Am8:00 Am排出速度慢，体内停留排出速度慢，体内停留排出速度慢，体内停留排出速度慢，体内停留时时时时间长间长间长间长8:00 Pm8:00 Pm排出速度快，体内停留排出速度快，体内停留排出速度快，体内停留排出速度快，体内停留时时时时间间间间短短短短大鼠大鼠大鼠大鼠苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥钠钠钠钠春春春春 季季季季睡眠睡眠睡眠睡眠时间时间时间时间最最最最长长长长秋秋秋秋 季季季季睡眠睡眠睡眠睡眠时间时间时间时间最短最短最短最短化学物的毒性因给药时间或季节不同而异82.昼夜节律受体内某种调节因素所控制；受外环境因素如进食、睡眠、光照、温度等调节；原因 与肝谷胱甘肽浓度的节律有关，而谷胱甘肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关；季节差异与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。83.如给予大鼠相等剂量的巴比妥钠，在春季大鼠需经过5611min诱导入睡，睡眠持续47036min；在秋季诱导入睡时间延长至12019min，睡眠持续时间缩短至19019min。昼夜节律受体内某种因素如激素所控制，或受进食、睡眠、光照、温度等外环境因素所调节。季节差异，与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。84.动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的大鼠。三、动物笼养形式85.养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。86.（一）暴露途径 毒物可经不同途径进入机体。由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响。四、化学物的暴露条件和赋形剂n n各种暴露途径吸收速度各种暴露途径吸收速度静脉注射静脉注射呼吸道呼吸道 腹腔注射腹腔注射 肌内注射肌内注射 经经口口 经经皮皮87.n n如氨基如氨基如氨基如氨基氰经氰经氰经氰经口毒性比口毒性比口毒性比口毒性比经经经经皮低，是因皮低，是因皮低，是因皮低，是因为为为为其在胃内其在胃内其在胃内其在胃内可被胃酸作用迅速可被胃酸作用迅速可被胃酸作用迅速可被胃酸作用迅速转转转转化，化，化，化，经经经经胃胃胃胃肠肠肠肠道吸收先到肝道吸收先到肝道吸收先到肝道吸收先到肝脏脏脏脏被被被被较较较较快降解；快降解；快降解；快降解；n n硝酸硝酸硝酸硝酸盐经盐经盐经盐经口染毒，可在胃口染毒，可在胃口染毒，可在胃口染毒，可在胃肠肠肠肠道中道中道中道中还还还还原原原原为亚为亚为亚为亚硝酸硝酸硝酸硝酸盐盐盐盐，引起高，引起高，引起高，引起高铁铁铁铁血血血血红红红红蛋白症，如静脉注射蛋白症，如静脉注射蛋白症，如静脉注射蛋白症，如静脉注射则则则则无此无此无此无此毒效毒效毒效毒效应应应应。88.（二）暴露持（二）暴露持续时间续时间急性，急性，亚亚急性，急性，亚亚慢性和慢性染毒。慢性和慢性染毒。许许多外源化学物，急性大多外源化学物，急性大剂剂量染量染毒与毒与较长时间较长时间低低剂剂量染毒的毒性表量染毒的毒性表现现不同。一般前者可引起速不同。一般前者可引起速发发毒性也能毒性也能引起引起迟发迟发毒性。重复染毒在每次毒性。重复染毒在每次给药给药之後除了低水平的或慢性的效之後除了低水平的或慢性的效应应之外之外也可能引起一些急性效也可能引起一些急性效应应。89.n受受试试化合物常用溶化合物常用溶剂剂溶解或稀溶解或稀释释，有，有时时还还要用助溶要用助溶剂剂。选择选择溶溶剂剂与助溶与助溶剂剂必必须须慎重，因有的溶慎重，因有的溶剂剂或助溶或助溶剂剂可改可改变变化合化合物的理化性物的理化性质质和生物活性。和生物活性。n选选用的溶用的溶剂剂或助溶或助溶剂应剂应是无毒的，与受是无毒的，与受试试化合物不起反化合物不起反应应，受，受试试化合物在溶液化合物在溶液中中应稳应稳定。定。（三）溶（三）溶剂剂和助溶和助溶剂剂90.在在做做致致畸畸试试验验时时，发发现现溶溶剂剂DMSO本本身身具具有有致致畸畸作作用用。某某些些溶溶剂剂还还可可以以与与受受试试毒毒物物发发生生反反应应，改改变变受受试试毒毒物物的的化化学学结结构构，从从而而影影响响毒毒性性，如如丙丙二二醇醇作作溶溶剂剂时时能能与与敌敌敌敌畏和二溴磷反畏和二溴磷反应应。91.经经口口给给予予的的测测试试毒毒物物容容积积一一般般不不超超过过体体重重的的2-3%。鼠鼠类类静静脉脉剂剂量量0.5ml，较较大大动动物物为为2ml，过过大的容大的容积积可可对对毒性有影响。毒性有影响。水溶性毒物容水溶性毒物容积过积过大大体内水分体内水分过过量量 植植物物油油作作溶溶剂剂时时容容积积过过大大腹腹泻泻，减减少少毒物吸收。毒物吸收。（四）（四）给药给药容容积积92.浓溶液较稀溶液吸收快，毒作用强。同一剂量，高浓度死亡多。（五）（五）给药浓给药浓度度93.在毒理在毒理试验试验中，尤其是中，尤其是经经皮肤皮肤接触与接触与经经呼吸道接触外来化合呼吸道接触外来化合物的物的过过程中，要注意防止化合程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收物的交叉接触吸收问题问题。（六）交叉暴露（六）交叉暴露94.（七）暴露（七）暴露频频率率n n一定一定剂剂量的外源化学物，一次全部量的外源化学物，一次全部给给予予动动物物时时，可引起，可引起严严重中毒，若分几次重中毒，若分几次给给予可能只引起予可能只引起轻轻微的毒作用，甚至不引微的毒作用，甚至不引起毒作用。起毒作用。95.第四部分化学物的联合作用96.两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应被称为联合作用。非交互作用；交互作用97.若每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。（一）非交互作用1相加作用(addition joint action)98.毒物毒物A效效应应C靶靶器器官官99.毒毒物物B靶靶器器官官效效应应C100.毒物毒物A毒毒物物B效效应应C靶靶器器官官效效应应C101.各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。效应相加是由混合物中每个化合物的反应的总和决定的相加效应。2独立作用(independent action)102.毒物毒物A效效应应A靶靶器器官官103.毒毒物物B靶靶器器官官 效效应应B104.毒物毒物A毒毒物物B效效应应A效效应应B105.反应相加和剂量相加的差别 反应相加，当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成的反应为零时，总联合作用为零；剂量相加，各化学物低于无有害作用水平可发生联合毒作用，低剂量的混合暴露，剂量相加可能导致严重的毒性。106.两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用（interaction）（二）交互作用107.交互作用可以是相互之间的化学反应或对吸收和排泄过程的相互影响，最重要的是酶诱导和（或）抑制作用，化学物通过影响生物转化酶的量影响其他化学物的毒性。如果两种化学物竞争同一个受体，可发生毒效学的交互作用。108.化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增强，称为协同作用。1协同作用 (synergistic effect)109.毒物毒物A效效应应B毒毒物物B效效应应A效效应应C110.多个化学物之多个化学物之间发间发生生协协同作用的机理复同作用的机理复杂杂而多而多样样 可能与化学物之可能与化学物之间间影响吸收速率，促使影响吸收速率，促使吸收加快、排出延吸收加快、排出延缓缓、干、干扰扰体内降解体内降解过过程和在体内的代程和在体内的代谢动谢动力学力学过过程的改程的改变变等等有关有关 如如马马拉硫磷拉硫磷与与苯硫磷苯硫磷的的联联合作用合作用为协为协同同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏脏降降解解马马拉硫磷的拉硫磷的酯酯酶酶之故之故111.一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。2.加强作用(potentiation joint action)112.化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。其机制可以是功能拮抗、化学拮抗或灭活、处置拮抗、受体拮抗。3.拮抗作用(antagonistic join taction)113.毒物毒物A效效应应B毒毒物物B效效应应A效效应应C114.功能拮抗功能拮抗：是指两种化学物作用于机体同一生理是指两种化学物作用于机体同一生理功能，功能，产产生截然相反的作用，生截然相反的作用，结结果使果使该该生理功能仍可生理功能仍可维维持平衡持平衡 如一些中毒治如一些中毒治疗药疗药物，阿托品物，阿托品对对抗有机抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状磷化合物引起的毒覃碱症状 115.化学拮抗化学拮抗：两种化学物之两种化学物之间发间发生反生反应应使两者的毒使两者的毒性下降。性下降。如二如二巯巯基丙醇基丙醇络络合合铅铅、砷和汞等毒物、砷和汞等毒物116.受体拮抗受体拮抗：当两种化学物与体内同一受体当两种化学物与体内同一受体结结合合时时，如果如果给给予两化学物所予两化学物所产产生的毒性效生的毒性效应应低低于分于分别给别给予予时时，即受体拮抗，即受体拮抗 如如肟类肟类化合物和有机磷化合物化合物和有机磷化合物竞竞争与争与胆碱胆碱酯酯酶酶结结合，致使有机磷化合物毒性合，致使有机磷化合物毒性效效应应减弱减弱117.转转运拮抗运拮抗：一种化学物干一种化学物干扰扰或改或改变变另一化学物的另一化学物的吸收、代吸收、代谢谢、分布和排泄，使其到达靶、分布和排泄，使其到达靶器官（部位）的器官（部位）的浓浓度降低或排泄增加，度降低或排泄增加，使毒性作用减弱使毒性作用减弱 如如1,2,4,三溴苯和三溴苯和1,2,4.三三氯氯苯等一些苯等一些卤卤代苯代苯类类化合物能明化合物能明显显地引起某些有机磷地引起某些有机磷化合物的代化合物的代谢诱导谢诱导，使其毒性减弱，使其毒性减弱118.影响外源化合物毒作用因素影响外源化合物毒作用因素毒物因素毒物因素 化合物的化合物的结结构、理化性状构、理化性状机体因素机体因素种属、品系和个体差种属、品系和个体差异年异年龄龄、性、性别别 营营养和健康状况养和健康状况 遗传遗传和精神心理因素和精神心理因素环环境因素境因素联联合作用合作用物理因素物理因素相加作用相加作用 协协同作用同作用加加强强作用作用 拮抗作用拮抗作用 独立作用独立作用温度、湿度温度、湿度气气压压、噪声、噪声119.第二节毒作用机制120.是指与内源靶分子（如受体、是指与内源靶分子（如受体、酶酶、DNA、微、微丝丝蛋白、脂蛋白、脂质质）反）反应应或或严严重地重地改改变变生物学（微）生物学（微）环环境、启境、启动结动结构和构和（或）功能改（或）功能改变变而表而表现现出毒性的物出毒性的物质质。终终毒物毒物 如外源化学物具有直接毒性作用，如外源化学物具有直接毒性作用，终终毒物即毒物即为为机体所暴露的原化学物。机体所暴露的原化学物。121.终终毒物是毒物本身（母化合物）毒物是毒物本身（母化合物）或是毒物的代或是毒物的代谢产谢产物。毒物物。毒物经经代代谢谢或生物或生物转转化后表化后表现现出毒性或毒性增出毒性或毒性增强强的的过过程称程称为为增毒或代增毒或代谢谢活化。活化。（toxication or metabolic activation)增增 毒毒122.使生物学微使生物学微环环境和化学境和化学结结构构发发生了不利生了不利 于机体的于机体的变变化；化；通通过过生物生物转转化而化而获获得更有效地与特定得更有效地与特定受体或受体或酶酶相互作用的相互作用的结结构特征和反构特征和反应应性。性。增毒作用机理增毒作用机理123.1 1、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙钙,并可因草酸并可因草酸钙钙沉淀而沉淀而导导致致肾肾小管堵塞。小管堵塞。2 2、有机磷有机磷杀杀虫虫剂剂对对硫磷硫磷转转化化为为一种高活性一种高活性的胆碱的胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂对剂对氧磷；氧磷；杀杀鼠鼠药药氟乙酸氟乙酸盐盐在在柠柠檬酸循檬酸循环环中中转变为转变为一种抑制一种抑制顺乌头顺乌头酸酸酶酶的假底物氟的假底物氟柠柠檬酸。檬酸。举举 例例124.最多最多见见的情况是增毒使外的情况是增毒使外源化学物源化学物转变为转变为 亲电亲电物（物（electrophiles）；）；自由基（自由基（free radicals）；）；亲亲核物（核物（nucleophiles）；）；氧化氧化还还原性反原性反应应物（物（redox-active reductants）进进进进而与靶分子而与靶分子而与靶分子而与靶分子结结结结合或引起生物学微合或引起生物学微合或引起生物学微合或引起生物学微环环环环境改境改境改境改变变变变，导导导导致毒效致毒效致毒效致毒效应应应应的出的出的出的出现现现现。125.原外源化合物作原外源化合物作为终为终毒物毒物铅铅离子离子河豚毒素河豚毒素TCDD异异氰氰酸甲酸甲酯酯HCNCO外源化合物的代外源化合物的代谢谢物作物作为终为终毒物毒物苦杏仁苷苦杏仁苷 HCN砷酸砷酸盐盐 亚亚砷酸砷酸盐盐氟乙氟乙酰酰胺胺 氟氟柠柠檬酸檬酸1，2亚亚乙基二醇乙基二醇 草酸，乙二酸草酸，乙二酸己己烷烷 2，5己二己二酮酮乙乙酰酰氨基酚氨基酚 N乙乙酰酰p苯苯醌亚醌亚胺胺CCl4 CCl3OO苯并（苯并（a）芘（）芘（BP）BP7，8二醇二醇9，10环环氧化氧化物物苯并（苯并（a）芘（）芘（BP）BP自由基阳离子自由基阳离子表表1 终终毒物的来源及其毒物的来源及其类类型型126.过过氧化氧化氢氢 敌敌草快，阿霉素，草快，阿霉素，呋呋喃妥英喃妥英 羟羟基自由基（基自由基（HO）Cr（），），Fe（），），Mn（），），Ni（）过过氧氧亚亚硝基（硝基（ONOO）百草枯百草枯O2NO 内源化合物作内源化合物作为终为终毒物毒物磺胺磺胺类药类药物物 白蛋白白蛋白结结合的胆合的胆红红素素 胆胆红红素素CCl3OO 不不饱饱和脂肪酸和脂肪酸 脂脂质过质过氧自由基氧自由基CCl3OO 不不饱饱和脂肪酸和脂肪酸 脂脂质烷质烷氧自由基氧自由基CCl3OO 不不饱饱和脂肪酸和脂肪酸 4羟羟基壬基壬醛醛HO 蛋白蛋白质质 蛋白蛋白羰羰基基表表1 终终毒物的来源及其毒物的来源及其类类型型活性氧或活性氮作活性氧或活性氮作为终为终毒物毒物127.含有一个含有一个缺缺电电子原子子原子（带带部部分或全部正分或全部正电电荷）的分子，它能荷）的分子，它能通通过过与与亲亲核物中的富核物中的富电电子原子共子原子共享享电电子子对对而而发发生反生反应应。一、一、亲电亲电物的形成物的形成亲亲 电电 物：物：128.亲电亲电物的形成机理物的形成机理 插入一个氧原子，插入一个氧原子，该该氧原子氧原子从从其其附着的附着的原子中抽取一个原子中抽取一个电电子，使子，使其其具有具有亲电亲电性性共共轭轭双双键键形成，通形成，通过过氧的去氧的去电电子作用而子作用而被极化，使得双被极化，使得双键键碳之一碳之一发发生生电电子缺失子缺失 键键异裂形成阳离子异裂形成阳离子亲电亲电物物129.二、自由基形成二、自由基形成 独立游离存在的独立游离存在的带带有不成有不成对电对电子的子的分子、原子或离子分子、原子或离子。自由基主。自由基主要是由于化合物的共价要是由于化合物的共价键发键发生均裂生均裂而而产产生。生。自由基（自由基（free radicals）130.具有具有顺顺磁性；磁性；性性质质活活泼泼、反、反应应性极高；性极高；半减期极短；半减期极短；作用半径短。作用半径短。自由基的特点自由基的特点131.自由基在自由基在肿肿瘤、瘤、辐辐射射损伤损伤、老化和某些疾病老化和某些疾病发发生生发发展中的作展中的作用得到了用得到了进进一步的一步的证实证实。自由基。自由基在体内在体内虽虽然不断然不断产产生，但也不断生，但也不断为为机体的防御体系所清除。机体的防御体系所清除。132.当当环环境中的物理因素或外源化境中的物理因素或外源化学物学物质质直接或直接或间间接接诱导产诱导产生大量自生大量自由基超由基超过过了机体的清除能力，或内了机体的清除能力，或内源性自由基源性自由基产产生和清除失去平衡，生和清除失去平衡，使机体使机体处处于于氧化氧化应应激（激（oxidative stress），），成机体的成机体的损损害。害。133.富含富含电电子的原子、分子或子的原子、分子或基基团团，不具，不具备获备获取取电电子子倾倾向，向，却有提供却有提供电电子的能力。子的能力。亲亲核物核物的形成是毒物活化作用的形成是毒物活化作用较较少少见见的一种机制。的一种机制。三、三、亲亲核物的形成核物的形成134.丙丙烯腈环烯腈环氧化后和谷胱甘氧化后和谷胱甘肽结肽结合合形成形成氰氰化物；化物；硝普硝普钠钠(sodium(sodium mitroprussidemitroprusside)经巯经巯基基诱导诱导降解后形成降解后形成氰氰化物；化物；COCO是二是二卤卤甲甲烷经过烷经过氧化脱氧化脱卤卤的有的有毒代毒代谢产谢产物；物；硒化硒化氢氢是由是由亚亚硒酸硒酸盐盐与谷胱甘与谷胱甘肽肽或其他或其他巯巯基反基反应应形成的。形成的。135.硝酸硝酸盐盐通通过肠过肠道道细细菌菌还还原、原、亚亚硝酸硝酸酯酯或或硝酸硝酸酯酯与谷胱甘与谷胱甘肽肽反反应应而形成而形成亚亚硝酸硝酸盐盐；氨苯氨苯砜砜(dapsonedapsone)羟羟胺和胺和5-5-羟羟伯氨伯氨喹喹啉通啉通过协过协同氧化作用而引起高同氧化作用而引起高铁铁血血红红蛋白的形蛋白的形成；成；还还原原剂剂如如维维生素生素C C以及以及还还原原酶酶如如NADPHNADPH依依赖赖的黄素的黄素酶酶使使CrCr6+6+还还原原为为CrCr5+5+。四、氧化四、氧化还还原性反原性反应应物物136.氧化氧化还还原循原循环环形成的外源性形成的外源性自由基以及自由基以及O O2 2-和和NONO能能还还原原结结合于合于铁铁蛋白的蛋白的FeFe3+3+，随后以，随后以FeFe2+2+形形式将其式将其释释放，由此形成的放，由此形成的CrCr5+5+和和FeFe2+2+催化催化HOHO形成。形成。137.产产生毒作用可能的途径生毒作用可能的途径化学毒物化学毒物ADME与靶分子相互作用与靶分子相互作用细细胞功能失胞功能失调调、损伤损伤细细胞修复功能失胞修复功能失调调毒毒作作用用138.毒物毒物进进入机体，与机体入机体，与机体发发生多种生多种相互作用，最相互作用，最终终引起毒作用的引起毒作用的过过程。程。最直接的途径，即化学毒物在机体重最直接的途径，即化学毒物在机体重要部位出要部位出现现，不与靶分子作用。如，不与靶分子作用。如过过量的糖量的糖进进入入肾肾小管。小管。化学毒物化学毒物产产生毒性的可能途径生毒性的可能途径139.较为较为复复杂杂途径，毒物途径，毒物进进入机体入机体后，抵达靶部位，与靶分子相互后，抵达靶部位，与靶分子相互作用，作用，导导致毒作用。如河豚