运动神经元病报告.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,运动神经元病的诊断与治疗,青岛大学附属医院神经内科 赵仁亮,牛津,大学,神经病学家,W Bryan Matthews,认为,运动神经元病独,具,挑战,性,“,对于,临床,医师来说，在神经病学的专业实践方面最好的考验，不是能熟记运动神经元病的疑似症状的能力，而是能否继续,支持诊断,运动神经元病的病例，并且使患者和家属保持合理地积极的心态,”,运动神经元病（,MND,）是不可逆的神经系统退行性疾病,对于神经科医生来说，确诊比较慎重，由此带来沉重的后果，会忽略疑似的病例,MND,没有临床确诊的试验，临床工作中可以发现一些对疾病诊断具有提示价值的症状，如进行性单纯运动功能障碍的前提下出现频繁的肌束颤动，舌肌萎缩，骨间肌萎缩，颈肌无力，情绪变化，认知行为损害,MND,临床表现各异，存在不典型的变异类型。缺乏对处理这些变异的信心，或者过于强调典型临床表现，都有可能导致,MND,诊断的延误，并使病情恶化，从而阻碍了及时地制定护理计划，而这对于最大程度提升,MND,患者的生活质量是至关重要的,什么是运动神经元病,?,是一种比较少见、症状进行性进展、目前尚不能治愈的神经系统变性疾病,1874,年由夏寇特医生首次报告,临床上表现为上下运动神经元不同组合的体征,发病率,1.5/10,万，患病率,4-6/10,万。男女比例,3,：,2,（有些资料中为,2,：,1,）,起病年龄平均,55,岁，病程通常,3-5,年。平均存活,3.5,年，,5,年后,20%,存活,Overview of Events in the pathogenesis of ALS,Interference with normal proteasomal or autophagic protein degradation is caused by mutations in SOD1,VCP,UBQLN2,CHMP2B.,ALS as a proteinopathy,Disturbance of normal RNA processing,which yields erroneously assembled proteins and toxic RNA species,is caused by mutations in C9ORF72,TARDBP,andFUS,ALS as an RNopathy,Through both gain-and lossoffunction mechanisms,these primary pathogenic changes result in,progressive cellular failure,that is characterized by protein clumping,aggregate formation,endoplasmic reticulum(ER)stress and Golgi and mitochondrial failure.,ALS,发病机制,Mol Neurodegener.2013;8:28,.,临床特点,隐袭起病，渐进性加重,上下运动神经元受累的表现（其中下运动神经元受损又分延髓段、颈段、胸段和腰段）,没有感觉障碍（可有感觉主诉）,LMN,肌无力,肌萎缩,肌束颤动,电生理,UMN,腱反射亢进,肌张力增高,锥体束征,运动神经元疾病（,MNDs,）分类,按临床类型分为：,肌萎缩侧索硬化,(ALS),进行性,(,脊,),肌萎缩,(PMA),原发性侧索硬化,(PLS),进行性延髓,(,球,),麻痹,(PBP),上述在美国统称为,ALS,，英国则习惯用,MND,临床表现,主要临床表现,肢体起病的ALS：肢体的UMN和LMN共存,原发性侧索硬化（PLS）：纯UMN受累,进行性脊肌萎缩（PMA）：LMN受累,球部起病的ALS：发病时言语和吞咽困难，病程后期出现肢体受累,临床表现,ALS的临床核心是脑干和脊髓多个节段的UMN和LMN受累,球部起病者占25%,肢体起病者占70%,呼吸受累起病者占5%,以后逐渐发展到其他部位,不典型起病模式,体重减低,不伴肌无力的肌束震颤,情绪不稳,额颞叶性认知障碍,肢体UMN受累：,痉挛、肌无力和腱反射亢进,肢体LMN受累：,肌束震颤、萎缩和肌无力,球部UMN受累：,构音障碍，通常缓慢、费力、发音不清，带有鼻音；咽反射和下颌反射亢进,球部LMN受累：,舌肌萎缩，无力和 肌束震颤；构音障碍，常有鼻音，沙哑；咳嗽无力；吞咽困难,临床表现,疲劳和运动能力下降是常见症状,大多数患者有吞咽困难，导致体重下降和营养不良，预后差,大多数患者晚期呼吸困难，导致用力后呼吸困难、端坐呼吸、通气不足导致高碳酸血症和清晨头痛，休息时有呼吸困难者容易死亡，肺炎通常促发呼吸衰竭,ALS,为进展性疾病：,50%,发病后,30,个月死亡；,20%,存活,5-10,年,生存期短者：发病时年龄大、早期呼吸肌受累和球部起病,存活期长者：发病时年龄小、肢体受累首发,预后好的亚型,连枷臂综合征、进行性脊肌萎缩、纯球麻痹型（通常,65,岁以上女性，口咽部肌肉局限性受累，,UMN,受累为主）和原发性侧索硬化,临床表现,临床诊断,病史特点：,病程、年龄、家族史、既往史,临床体征：,脊髓和脑干颅神经运动核上下运动神经元损害的依据,电生理：,下运动神经元急慢性损害的依据,脊髓和脑干,MRI,：排除相关疾病,实验室指标筛查等,排除性诊断！,临床诊断,无,ALS,特异性诊断检查，主要通过临床判断同一区域,UMN,和,LMN,体征同时存在，以及进展累及其他区域,El Escorial,诊断标准,采用,UMN,和,LMN,体征确定诊断可靠性水平，临床试验通常纳入确诊的和很可能的,ALS,El Escorial,诊断标准,过于严格，敏感性差，尤其是在,ALS,早期患者可能获益于治疗时，其被修订有助于早期诊断和开展临床试验,诊断标准（世界神经病学联盟诊断,ALS,的,EI Escorial,诊断标准修订版）,诊断,ALS,需要有：,临床、电生理或神经病理学检查有,LMN,（下运动神经元）变性的征象,临床检查有,UMN,（上运动神经元）变性的征象,1,个或多个病变区域内，症状或体征呈进行性发展（病史或检查）,通过影像学、电生理或病理等检查,排除,能够导致上下运动神经元受累的其他疾病,ALS,临床诊断中肯定性水平和特征性表现,四个节段：脑干（球部颅神经运动神经元）以及颈段、胸段和腰骶段（前角运动神经元）,临床确诊：,3,个区域的,UMN+LMN,体征,临床拟诊：,至少,2,个区域的,UMN+LMN,体征，且,UMN,位于,LMN,损害的之上,临床拟诊,-,实验室支持：,只有,1,个区域的,UMN+LMN,体征；或,1,个区域的,UMN,体征,+,至少,2,个肢体的,EMG,检查显示,LMN,损害；通过神经影象或临床及实验室方法排除其它疾病,ALS,不应有下列症状和体征,感觉障碍体征,明显括约肌功能障碍,视觉和眼肌运动障碍,自主神经功能障碍,锥体外系疾病的症状和体征,Alzheimer,病的症状和体征,可由其他疾病解释的类,ALS,综合征症状和体征,鉴别诊断,脊髓型颈椎病,脊髓空洞症,/,后颅窝占位,多灶性运动神经病,慢性近端脊肌萎缩症（,SMA,）,肯尼迪病（,Kennedy,病，,X-,连锁脊髓球部肌萎缩）,运动轴索性周围神经病,副瘤性运动神经元病,青年良性远端手肌萎缩症（平山病）,脊髓灰质炎后综合征,其他（如臂丛神经炎）,良性肌束震颤,OTHER CAUSES OF PROGRESSIVEMOTOR-ONLY WEAKNESS,MYTHS AND LEGENDS,KEY POINTS IN DIAGNOSIS OF MND,运动神经元病与认知障碍,25,对,ALS,的认识,的,提升很大程度上,基于,遗传学进展,至少,17,个已知基因存在孟德尔遗传变异，这些基因在,70%,的家族性患者中都可以观察到，同时还发现了一系列的其他候选易感基因。,遗传学发展为基因型,-,表现型研究提供了平台,FUS,基因突变与年轻时发病、主要累及延髓的快速进展性有关,SOD1,基因,A4V,变异体在美国较常见，可致快速进展,A90A,隐性变异体主要见于斯堪的纳维亚，与病程较慢，有时累及感觉神经有关,C9orf72,基因,在欧洲人群常见，与,认知和行为变化,、较短的生存时间有关，且有较高的神经精神疾病发生率,26,ALS,的病理学、表现型和遗传学分型,大部分,ALS,都有,TDP43,的泛素化包涵体，而存在,SOD1,突变或,FUS,突变的患者则有着不同的病理学表现，分别带有能够染色相关的突变蛋白而非磷酸化,TDP43,的包涵体,C9orf72,重复扩增与一种典型的特征有关，即,额叶区域和海马,CA4,区的,TDP43,和,p62,广泛沉积,额颞叶变性,（,FTLD,）,一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为特征的痴呆综合症，病理特征为选择性额颞叶进行性萎缩。可伴有,PD,或,MND,发病年龄,45-64,岁，早发痴呆的常见病因，平均生存期,6.6-11,年，与,MND,相关的,FTLD,约存活,3,5,年,约,50%FTLD,患者有家族史,ALS IN A WORLD OF MULTIPLE PHENOTYPES,美国贝勒医学院,Appel,总结了近年来,ALS,不断发现的新基因，多达,30,个。,各个类型基因突变似乎改变了某种共同的通路。,这些通路包括细胞骨架、轴突运输、蛋白的错误折叠、蛋白酶和自噬功能损害以及,RNA,的损害等,尽管分子病理学改变多样化，但,不同的突变的基因可以表现相同的临床表型，同时同一基因突变可以表现不同的临床表现,推测这些基因型与表现型的多样性与环境因素有关，即存在所谓,修饰因子,，其中包括神经毒素，免疫因子，这些,修饰因子可能是,ALS,治疗的潜在靶目标,运动神经元病与睡眠障碍,累及上下运动神经元及其支配的肌肉，从而引起全身进行性肌肉萎缩、瘫痪和死亡的一种慢性神经系统退行性疾病。,如同,AD,、,PD,等，近年本病的睡眠障碍等非运动症状也受到越来越多的关注,AD,PD,ALS,临床,研究,慢波睡眠时间下降；,与认知损害相关；,昼夜节律紊乱；,光疗法与褪黑素治疗有一定效果,最常见非运动症状之一；,REM,睡眠行为障碍是显著特征,慢性失眠,睡眠呼吸暂停低通气；,REM,睡眠行为障碍,动物,研究,AD,模型小鼠,REM,睡眠时间减少；,昼夜节律延长,PD,模型小鼠,REM,睡眠减少；睡眠潜伏期减少；昼夜节律损害,机制,研究,神经递质和激素信号紊乱；,神经毒性蛋白质异常积累；,控制睡眠,/,觉醒功能的脑区受损,_,_,神经变性病,患者的睡眠障碍,神经递质和激素信号的异常,毒性蛋白,(amyloid-,tau,-synuclein),在脑,区异常积累，特别是对下丘脑与脑干控制睡眠觉醒周期核团的损害,睡眠异常的可能机制,-,特鲁多医生,ToCureSometimes,ToRelieveOften,ToComfortAlways,有时去治愈,常常去帮助,总是去安慰,ALS,治疗概况,遵循以序贯治疗为基础的综合治疗,药物治疗,维持生命的辅助治疗,心理治疗,家庭护理,强调序贯治疗的第一步,早期药物治疗,美国神经病学学会制定的,ALS,临床指南,根据,I,级证据推荐利鲁唑（力如太）治疗,用于明确的和很可能的,ALS,患者（症状持续时间少于,5,年，,FVC,预测值,60%,和没有气管切开）,对气管切开后需要通气、合并其他不能医治的疾病和在,ALS,之外的患有前角细胞疾病的患者益处不确定，不建议使用,英国（,2001,）及欧盟（,2005,，,2007,，,2009,）制定指南推荐使用利鲁唑（力如太）做为基本治疗,ALS,饮 食,当吞咽相当困难时，鼻饲是一种简便的选择，但有时会导致吸入性肺炎,经皮内窥镜胃造瘘（,PEG,）或放置空肠管（,J-,管,),是最好的营养供给方式,在,2008,的,UK,的治疗分析中：接受经皮胃造瘘的患者比没有接受这个治疗的患者降低了,3,倍的死亡风险（,HR3.40,，,95%,可信区间：,2.71-4.27,）,呼吸困难,无创通气，不能自主呼吸时行气管内插管接呼吸器辅助呼吸,ALS,患者呼吸功能减退的诊治,客观指标：定期测定肺功能来确定使用指征,用力肺活量（,FVC,）,预期值,50%-,呼吸衰竭的标志,可监测动脉血气、血氧饱和度,无创正压通气明显改善,ALS,患者的生活质量，特别是双水平（,S-T,模式）的使用可以降低猝死的发生率。,无创通气可能延长生存期,(1,个,1,级证据和,3,个,3,级证据,B,级推荐,),，同时可能降低,FVC,的下降,(1,个,1,级证据和,3,个,3,级证据,C,级推荐,),研究显示：,FVC,预期值的,75%,使用无创正压通气对,ALS,患者有益,对症治疗,抗抑郁治疗、安眠药的使用,颈托,:,头部控制，颈部无力,回旋肌群肌腱炎,/,创伤,:,活动范围锻炼,NSAID,（非甾体类抗炎药）,肌束颤动及痛性痉挛：奎尼丁、,VitE,、加巴喷丁、苯妥英,肌强直：巴氯芬、替扎尼定、地西泮等,改善假性延髓麻痹症状：各种抗抑郁药物、包括碳酸锂、阿米替林、氟伏沙明等,Thank You!,