肾上腺皮质激素类药-课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第,31,章 肾上腺皮质激素药,肾上腺皮质激素,-,甾体类化合物,由肾上腺皮质分泌的各种类固醇的总称。,概 述,盐皮质激素,球状带分泌,（醛固酮；去氧皮质酮等）,糖皮质激素,束状带分泌,（氢化可的松；可的松等）,性激素,网状带分泌,（雄激素；少量雌激素）,水盐的代谢,糖、脂肪和蛋白质的代谢,影响性生理,肾上腺皮质激素分类及功能,皮质激素结构及构效关系,基本结构为,甾核,C,3,的酮基,C,4-5,的双键,C,17,的,醇酮基,3,4,5,20,活性,必要基团,盐皮质激素化学结构,C,17,上无,-OH,，,C,11,上无,O,或有,O,但与,C,18,相连,糖皮质激素化学结构,C,17,上有,-OH,，,C,11,上有,=O,或,-OH,；,C,1-2,为双键，抗炎作用增强,(4-5,倍,),，水盐代谢作用减弱,C,9,引入,-F,，,C,16,引入,-CH,3,或,-OH,则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,抗炎、水钠潴留作用均增强,第一节 糖皮质激素,糖皮质激素分泌调节（,HPA,轴）,生理状态,:,物质代谢,应激状态,适应环境变化,药理剂量：,抗炎,免疫抑制,抗休克,CRH,：促肾上腺皮质激素释放激素,ACTH,：促肾上腺皮质激素,生理作用,影响物质代谢,糖代谢：,升高血糖,促进糖原异生,减慢葡萄糖的分解,抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,2.,蛋白质代谢：,负氮平衡,促进蛋白质分解,抑制蛋白质合成,加速氨基酸和尿氮的排泄,导致生长缓慢、消瘦、创伤不愈、皮肤变薄,生理作用,影响物质代谢,脂肪代谢：,向心性肥胖,促进脂肪分解，抑制脂肪合成,激活四肢皮下的脂酶，脂肪分解并重新分布在面部、胸部、背部、腹部、臀部,导致水牛背、满月脸,生理作用,影响物质代谢,水盐代谢：（较弱）,保钠排钾，导致,高血钠，低血钾,抑制钙吸收，促进钙排出，导致,低血钙，骨质疏松,影响核酸代谢,通过调节基因转录，实现对各种代谢的影响,生理作用,影响物质代谢,长期使用糖皮质激素的患者，应采取,低盐、低糖、低脂、高蛋白、高钙,饮食,吸收,口服、注射、皮肤给药均可吸收,分布,肝中分布最多，血浆次之,血浆蛋白结合率为,90%,，其中,80%,与,皮质激素转运蛋白（,CBG,）,结合；,10%,与白蛋白结合,CBG,在肝脏合成，肝肾功能不良时，,GC,游离型增多,体内过程,消除,主要由肝药酶代谢，肝功低下导致半衰期延长,与肝药酶诱导药合用，应加量,可的松、泼尼松无活性，需在肝脏转化为氢化可的松、泼尼松龙而生效,严重肝功能不全者应直接使用,氢化可的松,或,泼尼松龙,体内过程,抗炎,免疫抑制与抗过敏,抗休克,影响血液与造血系统,其他,退热,兴奋中枢,促进消化,药理作用,作用强大，可对抗各种原因所致炎症,可用于炎症的各个阶段,炎症初期：红、肿、热、痛症状减轻,炎症后期：延缓肉芽组织生成，抑制瘢痕形成,抗炎的同时，降低机体的防御功能,，致感染扩散、创口不愈,有一定的退热作用,1,、抗炎,炎症是机体针对致炎因素对局部组织的损伤所产生的防御性反应。在局部表现为：,红、肿、热、痛,。,抗炎机制：,基因效应,GC-GR,结合为复合物，,Hsp90,、,Hsp70,解离。复合物活化，进入核内,与靶基因启动子序列的糖皮质激素反应元件,(GRE),或负性糖皮质激素反应元件,(nGRE),结合，相应转录增加或减少，进而影响蛋白质合成,（,1,）对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响,诱导脂皮素,1,的表达,，,抑制,磷脂酶,A2(PLA2),活性,，,抑制,AA,生成，减少,PG,和,LT,等炎性介质生成,，,降低,血管通透性,，,抗炎,抑制,NOS,和,COX-2,，减少,NO,和,PG,生成,诱导,ACE,的生成，以降解缓激肽,其中地塞米松和倍他米松抗炎作用最强,（,2,）对细胞因子及黏附分子的影响,抑制多种细胞因子的基因转录，,IL-1,、,2,、,5,、,6,、,8,，,TNF,、,GM-CSF,抑制,ICAM-1,、,E-,选择素等黏附分子的基因转录,（,3,）诱导炎症细胞凋亡,下调,C-myc,、,C-myb,的基因表达，抑制细胞增殖,上调特异性核酸内切酶基因表达，诱导细胞凋亡,抑制免疫过程的多个环节：,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,阻碍淋巴细胞增殖，加速致敏淋巴细胞的破坏,小剂量抑制细胞免疫,大剂量抑制体液免疫,消除免疫反应所致的炎症反应,减少组胺、,5-HT,、缓激肽等释放，减轻过敏症状,2,、免疫抑制与抗过敏作用,3,、抗内毒素作用,提高机体对细菌内毒素伤害的耐受力,缓和机体对细菌内毒素的反应,减轻细胞损伤，缓解败血症症状,不能破坏内毒素,对细菌外毒素无效,4,、抗休克作用,除与,抗炎、免疫抑制、抗内毒素,有关外：,稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶的释放（,对已经释放的酶无灭活作用，故休克晚期疗效不好,）,增强心肌收缩力，增加心输出量,扩张痉挛血管，并降低血管对某些缩血管物质的敏感性,5,、血液与造血系统,刺激骨髓造血功能,增加：,红细胞、血红蛋白、中性粒细胞；大剂量增加血小板和纤维蛋白原，缩短凝血时间,降低：,淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性白细胞,6,、其他,退热：,抑制体温调节中枢、稳定溶酶体膜、减少内源性致热源的释放,兴奋中枢：,减少,GABA,含量，出现欣快、激动、失眠，偶发精神失常，儿童易致惊厥。,促进消化,：促进胃酸和胃蛋白酶的分泌（,胃溃疡病人禁忌,）,临床应用,替代疗法,急性严重感染,休克,防止某些炎症的后遗症,自身免疫性疾病、过敏性疾病、器官移植,血液病,皮肤病,1,、替代疗法,替代疗法：肾上腺皮质功能不全,急性或慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病）,脑垂体功能减退症,肾上腺危象,肾上腺次全切除术后,2,、严重感染（最主要用途）,用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用,利用其抗炎、抗内毒素、抗休克的作用，增强机体对应激的耐受力，迅速缓解症状，度过危险期,必须指出：,GC,无抗菌作用，并且降低机体的免疫力，因此，必须合用足量有效的抗生素控制感染,病毒感染一般不用，因其减弱防御功能，有使病毒扩散的危险,感染中毒性休克：,首选，合用足量抗生素，及早、短时、大剂量突击治疗,过敏性休克,：次选，可与首选药,AD,合用,心源性休克：,结合病因治疗,低血容量休克：,补足循环血量效果不佳时，采用超大剂量激素治疗,3,、休克,4,、防止某些炎症的后遗症,防止粘连,防止疤痕形成,自身免疫性疾病：,综合疗法，不宜单用。缓解症状，无法根治,过敏性疾病：,其他抗过敏药物无效时，辅助治疗,器官移植：,减少免疫排斥,5,、自身免疫性疾病和过敏性疾病,6,、血液病：,急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等。改善症状，停药易复发,7,、皮肤病：,接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、神经性皮炎等,一、长期大剂量应用,医源性肾上腺皮质功能亢进症,诱发或加重感染,消化系统并发症,骨质疏松、延缓伤口愈合、肌肉萎缩、生长迟缓,精神失常,白内障、青光眼,妊娠头三月偶见胎儿畸形,不良反应,长期使用引起物质代谢和水盐代谢紊乱所致：,负氮平衡、皮肤变薄,向心性肥胖,痤疮、多毛、水肿,高血压、高血脂,、,高血糖,低血钾、肌无力,骨质疏松,1,、医源性肾上腺皮质功能亢进征（,库欣综合征,）,、诱发或加重感染,抗炎不抗菌，且降低机体防御功能,、消化系统并发症,刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，诱发或加重胃溃疡、十二指肠溃疡（,禁与水杨酸类合用,）,4,、骨质疏松、延缓伤口愈合、肌肉萎缩、生长迟缓,减少钙的吸收，促进钙排泄，易致骨质疏松。抑制蛋白质合成并促进分解，导致伤口愈合缓慢、肌肉萎缩、生长迟缓,5,、精神失常,6,、白内障、青光眼,7,、致畸作用,二、停药反应,、医源性肾上腺皮质萎缩和功能不全,长期大量连续用药后停药，由于负反馈作用所致。不可骤然停药，必须逐步减量,、停药反跳与停药症状,症状控制之后减量太快或突然停药，原病复发或恶化。可能因为对药物产生依赖性或症状未被充分控制,禁忌症,抗菌药物不能控制的病毒、真菌等感染,活动性结核病,骨质疏松症、骨折或创伤修复期,肾上腺皮质功能亢进症,严重高血压、糖尿病、动脉硬化,溃疡病（胃溃疡、角膜溃疡等）,孕妇,有精神病史,用法,小剂量替代疗法：,垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失,大剂量突击疗法：,严重中毒性感染、休克,一般剂量长程疗法：,自身免疫性疾病、顽固性支气管哮喘、恶性淋巴瘤、急淋等,维持量隔日疗法,时辰药理学,本章重点,糖皮质激素生理作用,药理作用,临床应用,不良反应,禁忌症,