型糖尿病的口服药治疗.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,健康者胰岛素分泌特点,胰岛素分泌为搏动式分泌,进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内,两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态,餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,第1时相,：,胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟,第2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大,维持数小时,24小时胰岛素分泌总量与健康者相似,胰岛素分泌搏动小而不规则,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答,餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态,对其它胰岛素分泌促进剂反应,正常,，葡萄糖增效作用降低或者消失,胰岛素原分泌增加,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,胰岛素1相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失,胰岛素分泌模式,800,6,am,时 间,10,am,2,pm,6,pm,10,pm,2,am,6,am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照(,n=14),2型糖尿病患者(,n=16),Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,胰岛素分泌速率(,pmol/min),2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98.Insulin Resistance,Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制,FPG120mg/dL,HbA,1C,140mg/dL,HbA,1C,8%,开始,OHA,联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制,继续,联合药物治疗或胰岛素,补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,非药物措施不能控制,开始口服单药治疗,口服降糖药分类,（OHA）,非磺脲类胰岛素促分泌剂（苯甲酸衍生物）,磺脲类胰岛素促分泌剂,双胍类,胰岛素增敏剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,各类口服降糖药的作用部位,诺和龙(瑞格列奈),（,Repaglinide),磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,葡萄糖,葡萄糖苷 酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉,二甲双胍,胰岛素增敏剂,二甲双胍,胰岛素增敏剂,口服降糖药分类,促胰岛素分泌剂,非磺脲类药物:瑞格列奈,磺脲类药物:格列吡嗪,增加胰岛素敏感性,双胍类药物:二甲双呱,胰岛素增敏剂:罗格列酮,葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病,饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者,2型糖尿病出现以下情况，则应采用,胰岛素治疗,：,酮症酸中毒,高渗性非酮症性酸中毒,合并感染、创伤或大手术,妊娠,使用口服降糖药，血糖控制不满意者,对口服降糖药的要求,（1）安全、有效（2）副作用小（3）依从性佳（4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5）降低,HbA,1,C（6）,无严重低血糖,使用口服降糖药的注意要点,（1）个体化（2）随机性（3）选择病人的合理性（4）告之病人口服降糖药是非根治性,口服降糖药,前言,非磺脲类胰岛素促分泌剂,磺脲类胰岛素促分泌剂,双胍类,胰岛素增敏剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,瑞格列奈（,Repaglinide)-,Novonorm(,诺和龙,),瑞格列奈的化学结构,化 学 名 称：(,S,),-,2,乙 氧 基-4(23-甲 基-1-2-(1-吡 啶 基)苯 基-丁 烷 基-胺 基-2 氧 乙 基 苯 甲 酸,CH,2,CH,3,CH,3,CH,2,CH,H,CH,2,OH,CH,3,C,O,O,O,NH,N,C,C,去极化,Ca,+,K,+,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈,结合位点,Ca,+,磺脲类降糖药物结合位点,瑞格列奈 的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff,Diabetes 1998;47,瑞格列奈的作用机理,ATP,敏 感 的,钾 通 道,电 压 依 赖 的,钙 离 子 通 道,细 胞 膜,电 位,Ca,2+,ATP,胰 岛 素,葡 萄 糖,依 赖 钙 离 子 的,钾 通 道,代 谢,蛋 白 质,合 成,胰 岛 素,颗 粒,细 胞 核,钠 离 子 通 道,氯 离 子 通 道,1,2,3,瑞格列奈,Fuhlendorff,Diabetes 1998;47,瑞格列奈药代动力学,服 药 后 时 间(分 钟),0,100,200,瑞格列奈浓度,(,mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,其特点：快速起效 有效 快速代谢 控制整体血糖起效最快的口服降糖药1,h,达最大血药浓度,半衰期1,h,瑞格列奈的作用,瑞格列奈 有效降低餐后高血糖,Goldberg;1998 Diabetes Care;21,瑞格列奈,降低餐后血糖5.7,mmol/,瑞格列奈,降低空腹血糖4.1,mmol/l,瑞格列奈,降低,HbA1c 1.8%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA,1c,(%),二甲双胍瑞格列奈 格列吡嗪,a,糖苷酶抑制剂,曲格列酮,各种药物对,HbA,1c,的影响,Prescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA),瑞格列奈无肾毒性作用,此药主要由,肝脏,CYP 3A4,酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高,92%,经粪胆途径排出，无肾毒性作用,欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前可以在,“,肾功能不全,”,的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药,口服降糖药,前言,非磺脲类胰岛素促分泌剂,磺脲类胰岛素促分泌剂,双胍类,胰岛素增敏剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类分类,第一代磺脲类,甲磺丁脲(,tolbutamide),氯磺丙脲(,chlorpropamide),第二代磺脲类,格列苯脲(,glibenclamide),格列奇特(,gliclazide),格列吡嗪(,glipizide),格列喹酮(,gliquidone),第三代磺脲类,格列美脲(,glimepiride,),生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,葡萄糖,葡萄糖转运蛋白,葡萄糖,葡萄糖激酶,G-6-P,代谢,信号,ATP,ADP,K,+,ATP,去极化,钙内流,胰岛素分泌,分泌颗粒,钙内流,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛,B,细胞分泌胰岛素,可与,B,细胞膜上的,SU,受体特异性结合关闭,K+,通道，使膜电位改变开启,Ca+,通道，细胞内,Ca+,升高，促使胰岛素分泌,外周作用,减轻肝脏胰岛素抵抗,减轻肌肉组织胰岛素抵抗,磺脲类药物药代动力学,格列本脲(,Glibenclamide,优降糖),1.,作用强，降糖作用是,D860,的200倍，达美康的20倍。,2.,作用时间长，口服后26小时达血浆高峰浓度，半寿期1016小时。因药物与胰岛,细胞结合，缓慢释放，作用时间可持续24小时，被称为第二代,SU,中的长效制剂。,3.,优降糖吸收后主要在肝脏代谢，代谢产物无活性，并以代谢产物的形式从胆汁和肾脏排泄，二种途径各占50%。肾功不全者长期服用可发生血中积蓄。,格列本脲(,Glibenclamide,优降糖),注意事项,1、因效果好、作用时间长，故易引起低血糖。低血糖多严重、顽固、难以纠正，特别是60岁以上的老年人。,2、从小剂量开始使用，逐渐加量。,3、当使用优降糖失效后，应改用胰岛素，若改用其它磺脲类不会更有效。,4、预防微血管病变不如达美康，纠正脂代谢紊乱不如美吡达。,格列齐特(,Gliclazide,达美康),1.,通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性和脂肪组织的葡萄糖转运作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周组织对葡萄糖的摄取和储存增加，从而减轻胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。,2.,达美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂质过氧化物，减少血小板凝聚；改善血管壁中纤溶酶的活性，血液粘滞度降低，有效对抗微血栓形成，预防及延缓微血管并发症的进程。,3.,有效降低甘油三脂、胆固醇和游离脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代谢紊乱，降低大血管病变危险性。,格列喹酮(,Gliquidone,糖适平),1,优点是药物主要在肝胆系统排泄，仅5%从肾脏排泄。因此轻重度肾功能损害者也可服用。药物在糖尿病肾病时几乎100%从肝胆系统排出，而且长期使用可使尿蛋白减少，对已有肾动脉硬化，肾功能受损的老年患者尤为适用。,2,糖适平作用平和，极少发生低血糖，即使发生低血糖程度也较轻。,2025/1/15 周三,30,格列吡嗪(,Glipizide,美吡哒、优达灵),短效,吸收迅速、完全；,为,SU,中速效、短效制剂；,降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖；,可促进餐后胰岛素的快速释放；,常用量每日520,mg，,分早晚餐前二次服用。,2025/1/15 周三,31,格列吡嗪控释片(,Glipizide XL,瑞易宁),为按特殊的胃肠道系统(,GITS),设计的控释制剂；,日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平；,不必餐前半小时服药，每天早餐时服一次即可；,每餐后可有血胰岛素峰值出现；,可增加胰岛素的敏感性；,对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优。,2025/1/15 周三,32,新一代磺酰脲类（,Glimepiride,亚美利）,与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快,血浆半衰期9小时，每日用药一次即可,临床用于2型糖尿病，每日1,mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C,皆明显改善,仅有轻度低血糖反应,磺脲类药物的副作用,磺脲类主要副作用为低血糖-低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害,可能的心血管不良反应？-有争论,UGDP,认为磺脲类药物能关闭心肌细胞膜上,ATP,敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应,磺脲类药物继发性失效,磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。,该现象的发生率每年为510；其原因是由于胰岛,B,细胞功能持续衰退所致，还可能是体内磺脲类受体的敏感性降低造成。,对继发性失效的处理可用联合治疗方案，在维持磺脲类药物足够治疗剂量基础上加用其他作用原理不同的口服降糖药，或于睡前加中效胰岛素；另外，也可以完全用胰岛素替代治疗一段时间，使患者自身胰岛,B,细胞休养一段时间，待其功能恢复后依然有换用口服降糖药的可能。,2025/1/15 周三,35,磺酰脲类继发性失效的原因(1),糖尿病治疗上的原因,病人未遵医嘱按时按量服药,饮食控制放松，进食量增多,体育锻炼减少,磺脲药剂量不足,磺脲类药物继发性失效是指开始控制有效，但经过一定治疗阶段后疗效下降的现象。该现象的发生率每年为510,2025/1/15 周三,36,磺,酰,脲类继发性失效的原因(2),病人出现如下夹杂情况：,同时发生其他疾病,发生了某种应激状态(精神刺激、焦虑),病人使用了可加重糖尿病的药物：,抑制剂胰岛素分泌或效应的药物：糖皮质激素、,雌激素、噻唑类利尿剂、襻利尿剂、,阻滞剂；,加速,SU,代谢的药物：巴比妥类、利福平,THANK YOU,SUCCESS,2025/1/15 周三,37,可编辑,2025/1/15 周三,38,磺,酰,脲类继发性失效的原因(3),高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛,素敏感性降低；,糖尿病本身的发展：,细胞分泌胰岛素缺陷加重,胰岛素抵抗加重。,2025/1/15 周三,39,磺酰脲类安全性及副作用的处理,磺酰脲类主要副作用为低血糖,有关诱发因素如下：,进餐延迟,体力活动加剧，尤其二者兼有,药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖,低血糖一般不严重，进食大多可缓解,年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量,对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡,口服降糖药,前言,非磺脲类胰岛素促分泌剂,磺脲类胰岛素促分泌剂,双胍类,胰岛素增敏剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,2025/1/15 周三,41,二甲双胍降血糖作用机理,(,Metformin,降糖片 美迪康 迪化糖锭,格华止),增强机体对胰岛素的敏感性；,加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；,抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；,减少肠道葡萄糖吸收；,不刺激胰岛素分泌；,增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（,PAI）；,单独应用不引起低血糖。,2025/1/15 周三,42,二甲双胍治疗效果,减轻空腹及餐后高血糖；,降低,HbA1c(12)；,与磺脲类效果相近；,降低极低密度脂蛋白(,VLDL)、,甘油三酯；,稍降低低密度脂蛋白(,LDL),胆固醇、升高,HDL,胆固醇；,不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关。,2025/1/15 周三,43,二甲双胍副作用,最常见的为消化道反应,腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食；,最重要的为乳酸性酸中毒,肾功能减退、老年人等情况应加警惕。,双胍类药物的药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收,达峰时间为12小时,半衰期为48小时,从肾脏中清除,2025/1/15 周三,45,二甲双胍用药方法,开始时用小剂量，每次250,mg,日服23次，餐中服,告知病人有可能出现消化道反应，,经一段时间有可能减轻、消失；,按需逐渐调整剂量，每日以2000,mg,为度；,老年人减量。,2025/1/15 周三,46,二甲双胍禁忌症,对此药呈过敏反应；,肾功能减退，血清肌酐1.4,mg/dl；,急性、慢性酸中毒；,心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；,妊娠。,口服降糖药,前言,非磺脲类胰岛素促分泌剂,磺脲类胰岛素促分泌剂,双 胍 类,胰 岛 素 增 敏 剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类,thiazolidinedione(TZD),环格列酮(,ciglitazone),匹格列酮(,pioglitazone),曲格列酮(,troglitazone),罗格列酮(,rosiglitazone),噻唑烷二酮的化学结构,噻唑烷二酮类的作用机理(1),高选择性激活,PPAR,(peroxisome proliferator activated receptor,过氧化物酶增殖体激活受体,),PPAR,为一组核转录因子，包括,PPAR-、PPAR-、PPAR-。,其中,PPAR-,在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。,New oral therapies for type2 DM,Sunder Mudaliar et al,Annu.Rev.Med.2001,噻唑烷二酮类的作用机理(1),降血糖作用机理：,减轻外周组织对胰岛素的抵抗；,减少肝中糖异生作用；,激活,PPARr(,过氧化物酶体增生激活受体,),PPARr,为核转录因子，可调控多种影响糖,脂代谢基因的转录；,促进外周组织胰岛素引起,CLUT4,介导的葡 萄糖摄取。,噻唑烷二酮类的作用机理,激活,PPAR,增强胰岛素作用及使血糖正常的过程,骨骼肌,脂肪细胞,PPAR,TZD,与胰岛素,前脂肪细胞,肝脏,PPAR,减少肝糖,输出,血糖正常,减少脂质溶解，甘油及,NEFA,的利用,甘油三脂与蛋白激酶,C,葡萄糖清除增加,使,TNF-,诱导的胰岛素抵抗逆转,增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力,增加分化,噻唑烷二酮类的作用机理(2),促进外周组织胰岛素引起,GLUT-1,和,GLUT-4,介导的葡萄糖摄取,罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的,GLUT-4,转位,de novo,合成,胰岛素,罗格列酮显著延长,GluT1,GluT4,的,mRNA,半衰期而增加其表达,转位,葡萄糖,Young et al.Diabetes.1995:44:1087-1092,噻唑烷二酮类的作用机理(3),曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子,，,减少胰岛素抵抗。,减少肝中糖异生作用,TZD,的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛的代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,曲格列酮,罗格列酮,TZD,的常用剂量,药物常用剂量,罗格列酮每天4-8,mg(,每天1-2次,),Rosiglitazone package insert,处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用,2025/1/15 周三,59,罗格列酮的适应症及效果,治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；,降低空腹及餐后血糖；,单独应用可降低,HbA1c,约1，与其他降血糖药合用，,HbA1c,下降更多。,2025/1/15 周三,60,罗格列酮用药方法,此药清除半衰期约为3.64-3.78小时.,剂量:临床试验常用剂量:2-8,mg/,天,途径:口服,次数:每日1或2次,噻唑烷二酮类 药物的副作用,头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染,使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。,部分患者的体重增加。,可加重水肿,可引起贫血和红细胞减少,口服降糖药,前言,非磺脲类胰岛素促分泌剂,磺脲类胰岛素促分泌剂,双胍类,胰岛素增敏剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,-糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合物的消化吸收，,-糖苷酶抑制剂通过抑制,-糖苷酶产生作用。,单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸收，这一消化过程由,-糖苷酶来完成。,-,葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。,该类药物抑制,-糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后高胰岛素血症。,药物不影响口服葡萄糖的吸收。,-,葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,-,葡萄糖苷酶抑制剂,药代动力学,达峰时间：11.5小时,半衰期：2.7-9.6小时,片剂量：阿卡波糖-50,mg；,伏格列波糖-0.2,mg,适 应 症,该类药物的适应症很广：,单独或与双胍类同用于肥胖的2型糖尿病患者；,与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的2型糖尿病患者；,与胰岛素合用于1型和2型需用胰岛素者，不仅可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。,阿卡波糖的副作用,主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,2025/1/15 周三,69,阿卡波糖治疗效果,可显著降低餐后高血糖；,空腹血糖亦可有轻度降低；,HbA1c,降低约1，与磺脲类合用,HbA1c,可降低约2；,不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；,不增加体重，少数病人体重可下降；,单独应用不引起低血糖；,与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，,如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。,2025/1/15 周三,70,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加；,在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟,服药降低效果；,开始时每日23次，每次25,mg,以后逐步缓慢加量，最多增至每日100,mg Tid；,老年人用量酌减。,2025/1/15 周三,71,阿卡波糖副作用,主要副作用为消化道反应，由于治疗初期,碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结,肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气,增加、腹痛、腹泻；,经数周后，小肠中、下段,葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。,2025/1/15 周三,72,2,型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择(一),可根据以下因素作出选择,血糖浓度增高的程度,270-300,mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗，,高血糖控制后，改用,OHA250mg/dl,高血糖症状不,重者，用,OHA,中一种,适用,OHA,者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或,二甲双胍,餐后高血糖为主者：,糖苷酶抑制剂,THANK YOU,SUCCESS,2025/1/15 周三,73,可编辑,