中西医结合药物治疗糖尿病的临床应用与循证研究--中一.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,中西医结合药物治疗糖尿病的临床应用与循证研究,1,目录,消渴丸基本概况,主要特点及优势,与磺脲类及双胍类的几组比较,“,863,”,循证医学研究项目介绍,衷心寄语,2,消渴丸的概况,国家专利品种,中国专利优秀奖,国家基本药物目录品种,国家医疗保险药品目录甲类品种,社区卫生服务机构用药目录药品,独家生产品种,3,消渴丸的概况组方,【,成 份,】,葛根、地黄、黄芪、天花粉、玉米须、南五味子、山药、格列本脲（每,10,丸含,2.5mg,）,4,【,功能主治,】,滋肾养阴，益气生津。,用于气阴两虚所致的消渴病（,型糖尿病）,【,症 状,】,用于治疗,型糖尿病症见,:,三多一少：多饮、多尿、多食、消瘦、,及其它症状：体倦乏力、眠差、腰痛等。,消渴丸的概况,功能与主治,5,消渴丸的概况,组成,消渴方,朱丹溪,玉泉散,中药组分来源于,经典名方,6,地黄,黄芪,山药,葛根,方解,君,臣,南五味子,格列本脲,使,天花粉,玉米须,佐,益肺脾、补肺肾、升阳生津,敛肺阴固肾生津，生津安神敛汗,滋肾养阴，益气生津止渴,去上中焦之烦渴，利水消肿,消渴丸的概况,方解（创新,7,+1,）,降低血糖及糖化血红蛋白,7,消渴丸的概况,单组份研究,1,、黄芪,改善高脂饲养大鼠胰岛素敏感性并对高血压有防治作用,2,、葛根,葛根素改善冠心病患者胰岛素抵抗及内皮纤溶功能,3,、地黄,地黄寡糖灌胃对糖尿病大鼠有降糖作用,4,、山药,山药对糖尿病肠病患者血糖及胃肠激素具有调节作用,摘自,中国药典,以及文献报道,8,消渴丸的概况,单组份研究,5,、天花粉,天花粉含有的,5,种聚糖均可降低正常小鼠血中葡萄糖水平,6,、五味子,五味子中,a,一葡萄糖苷酶抑制剂样作用,7,、玉米须,玉米须提取液对糖尿病大鼠早期肾脏病变的保护作用,摘自,中国药典,以及文献报道,9,10,1955,年,1966,年,1942,年,法国人发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应,和在试验一新型改良磺胺药时，发现该类药能导致低血糖反应,格列本脲开始应用于临床治疗糖尿病,(7,),+1,：格列本脲为,经典名药,消渴丸的概况,单组份研究,2000,年,至今,格列本脲及其复方制剂成为欧美、日本等市场的基本用药，被广泛使用,10,启示和思考,近年的糖尿病药物安全性事件带来的启示,药越新越好？,路遥知马力,！,罗格列酮,吡格列酮,11,消渴丸所含格列本脲的含量及均匀度,每,10,丸含格列本脲,2.5mg,，已正式载入,2010,年新药典,尽管格列本脲的重量只占丸重,1/1000,，但格列本脲均匀度已超出中国药典标准，达到西药国际控制标准,(,化学药也含有很多其它辅料）,第,1,个增加西药含量均匀度检测指标的中西结合药物,12,粉碎,制丸,干燥,包衣,包装,细度均匀,大小均匀，表面均一、内外均一,受热均匀、湿度均一,格列本脲喷洒均匀、含量均匀,自动化、高效快速,干模丸均匀,格列本脲含量均匀,消渴丸质量效率双提高,消渴丸格列本脲含量均匀度的保证,13,“,类薄膜包衣,”,法,格列本脲与包衣料制成均匀的混悬液，在高速搅拌情况下将包衣液均匀地喷洒在,中,药丸的表面,；,格列,本脲,包衣,辅料,中药丸,消渴丸,喷雾包衣加入,14,核心技术,首创格列本脲类包衣技术,引进全球最先进设备用于中药生产,国内首创，全球领先,采用类薄膜包衣技术加入格列本脲,全球最先进的意大利,IMA,公司,imaHP/F150,型高效包衣机,15,16,消渴丸,格列本脲含量标准,项 目,消渴丸,（药典标准）,消渴丸,（内控标准）,西药国际标准（,G,lyburide,）,标示量,0.25mg/,丸,0.25mg/,丸,2.5mg/,片,含量限度,标准,80%-120%,90%-105%,90%-110%,消渴丸提高质量标准，入选,2010,版新药典,16,17,消渴丸,格列本脲含量均匀度标准,项 目,消渴丸,（药典标准）,消渴丸,（内控标准）,西药国际标准（,G,lyburide,）,含量均匀度测定,1.25mg/5,丸,1.25mg/5,丸,2.5mg/,片,含量均匀度计算公式,A+1.8S25,A+1.8S20,A+1.8S20,含量均匀度限度药典标准,25%,20%,20%,无论是格列本脲含量，还是均匀度，都高于中国药典标准。,17,消渴丸概况,小结,消渴丸是按中医理论进行组方的创新性中西复方制剂。,其中格列本脲的含量和均匀度达到西药国际标准。,18,目录,消渴丸基本概况,主要特点及优势,与磺脲类及双胍类的几组比较,“,863,”,循证医学研究项目介绍,衷心寄语,19,消渴丸,中西医结合治疗糖尿病第一品牌,西药成分：,格列本脲有效降糖,中药成分：,延缓继发性失效,改善胰岛素抵抗,改善,“,三多一少,”,等症状,预防心血管并发症,20,消渴丸特点,中西合璧,双经典,：,中药成分,经典古方,玉泉散与消渴方；,西药成分,经典名药,格列本脲。,消渴丸优势,每,10,丸含,2.5mg,格列,本脲，国家最新,GMP,认证的先进的现代化生产技术确保含量精准、均匀。,中药,双向调节，改善三多一少等症状，防治并发症；,西药,降糖效果明显，起效迅速,精细调节，以最合理剂量控制血糖（每次,3-10,丸，可逐丸调节）；,有效防止低血糖,21,消渴丸入选中国,2,型糖尿病防治指南,消渴丸,（含格列本脲）,22,消渴丸入选中国,2,型糖尿病防治指南,从上表可见，消渴丸所含格列本脲仅是格列本脲剂量范围的一半，,因此，在发挥同等降糖疗效的前提下，消渴丸具有更高的安全性。,23,目录,消渴丸基本概况,主要特点及优势,与磺脲类及双胍类的几组比较,“,863,”,循证医学研究项目介绍,衷心寄语,24,消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较,疗效标准,:,参照,中药新药治疗消渴病（糖尿病）临床研究指导原则,制订糖尿病疗效判定标准,1,、空腹血糖疗效,显效：治疗后空腹血糖,7.2mmol/L,或较治疗前下降,30,以上,有效：治疗后空腹血糖,8.3mmol/L,或较治疗前下降,10,以上,无效：血糖下降未达上述标准,2,、餐后,2,小时血糖疗效,显效：治疗后餐后,2,小时血糖,8.3mmol/L,，或较治疗前下降,30,以上,有效：治疗后餐后,2,小时血糖,10.0mmol/L,，较治疗前下降,10,以上,无效：血糖下降未达上述标准,25,（二）中医证候疗效标准,:,中医证候疗效：根据中医证候计分法判定中医证候疗效,治疗前积分,-,治疗后积分,疗效指数,(n)=,100%,治疗前积分,1,、显效：,n70%,2,、有效：,30%n70%,3,、无效：,n30%,中国中医研究院西苑医院、北京中医医院、山东中医药大学附属医院、广州中医药大学第一附属医院、山西省中医药研究院,时间：,2001,年,3,月,2002,年,3,月 中药新药与临床药理,.2003,，,14,（,2,）,:84-86.,消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较,26,消渴丸与格列本脲中医症候疗效的比较,中国中医研究院西苑医院、北京中医医院、山东中医药大学附属医院、广州中医药大学第一附属医院、山西省中医药研究院,时间：,2001,年,3,月,2002,年,3,月 中药新药与临床药理,.2003,，,14,（,2,）,:84-86.,27,参考文献：袁昌杰、谭文红等，消渴丸治疗,90,例,2,型糖尿病疗效观察，广东医学，,2008,，,12,，,29,（,12,）：,2105-2106,50.00%,23.30%,96.7%,80.00%,90,例,90,例,中一牌消渴丸与格列喹酮有效性比较,28,疗效标准,:,参照,中药新药临床研究指导原则,显效：症状消失，空腹血糖降至正常或较治疗前下降,40%,以 上，餐后,2h,血糖,8.0mmol/L,，尿糖定性阴性，,24h,尿糖定量降至,10g,以下,有效：症状明显减轻，空腹血糖下降,20%,30%,，尿糖定性原阳性加号减少,2,个，,24h,尿糖定量,20%,无效：症状无明显改善或加重，空腹血糖等指标达不到上述标准,中一牌消渴丸与双胍类药物有效性比较,29,中一牌消渴丸与双胍类药物有效性比较,参考文献：,吴继良,，,消渴丸治疗糖尿病疗效观察,，,实用中西医结合临床,，,2005,，,12,，,5,（,6,）：,18-19,71.40%,25.40%,98.0%,57.1%,63,例,192,例,30,综合评定,一、消渴丸在中医症候疗效方面优于格列本脲,二、消渴丸在显效率及总有效率方面优于格列喹酮,三、消渴丸在显效率及总有效率方面优于二甲双胍,提示：中西药结合，取长补短，具有一定的组方优,势，在疗效上优于单一西药,31,目录,消渴丸基本概况,主要特点及优势,与磺脲类及双胍类的几组比较,“,863,”,循证医学研究项目介绍,衷心寄语,32,863,计划项目申请书,863,计划项目,项目名称：糖尿病的分子分型和个体化诊疗,组 长：纪立农,依托单位：北京大学,批准时间：,2006,年,10,月,33,中一牌消渴丸循证医学研究,临床问题：消渴丸和格列本脲有何不同？,科学问题：消渴丸和格列本脲疗效和安全性,有何不同？,研究假设：消渴丸和格列本脲疗效和安全性相同,回答问题的方法：头对头临床试验,34,试验设计,研究假设,与格列本脲相比，消渴丸的降糖效果和安全性相当,非劣效设计,随机、双盲双模拟、前瞻性、阳性药（格列本脲）,平行对照、大样本、多中心临床试验,35,试验中心,北京大学人民医院,中国中医科学院广安门医院,北京中医药大学东方医院,北京中医药大学第三附属医院,北京大学第一医院,北京大学航天医院,北京煤炭总医院,第二炮兵总医院,河北医科大学第一医院,广州中医药大学第一附属医院,中山大学附属第二医院,上海交通大学瑞金医院,上海中医药大学附属岳阳医院,中南大学湘雅医学院二附院,南京市中医院,四川大学华西医院,重庆医科大学附属第一医院,重庆医科大学附属第二医院,全国,18,家知名三级甲等医院参与,12,家大型综合性医院,6,家大型中医院,36,中一牌消渴丸,循证医学研究,800,个病例,分子水平,消渴丸,/,格列本脲 临床治疗效果差异,生物学基础,研究项目概况,37,实验方案,本研究是一项多中心、控制性、随机分组、两组平行、双盲双模拟活性药物对照的临床试验。,约有,800,例血糖控制不理想的,2,型糖尿病患者,400,例单用二甲双胍药物治疗三个月以上者,400,例未用过任何降糖药物且非超重和非肥胖者,导入期：四周,饮食和运动指导,已经服用二甲双胍治疗组：二甲双胍剂量标准化（,1500mg/,日）,未用过任何降糖药物：标准生活方式干预,随机分组：即格列本脲组和消渴丸组，每组,400,例。,研究内容,38,来源于消渴丸循证医学研究,（随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心试验研究）,800,例,2,型糖尿病患者,初治者,二甲双胍,4,周导入期,对照组（格列本脲）,随机分组,试验组（消渴丸）,随访,48,周,初治,二甲双胍,初治,二甲双胍,基线,V2,V1,V3,4,周,V14,研究方案,39,本研究的简要流程,临床研究部分（,800,例，治疗和随访,48,周）,药物遗传学部分（,734,例）,去除,V3,脱落和基线资料不全者,66,例,筛选,2,型糖尿病,候选基因位点,筛选,MODY,基因,位点,筛选,细胞发育相关,基因位点,其他基因,位点,CYP2C9,基因编码区测序,筛选,CYP2C9,基因位点,基因分型以及和疗效关系的分析,40,研究人群的基线特征,除了年龄和,HOMA,外，纳入组和删除组临床特征没有显著性差异,表,1,研究人群的基线特征,41,CYP2C9,基因测序（,20,例）,Exon 2,G98V,Exon 7,CYP2C9*3,Exon 9,Syn,Intron 7,IVS 7+38,Exon 2 G98V,Allele frequency 5%,Exon 7 CYP2C9*3,Allele frequency 5%,Intron 7 IVS 7+38,Allele frequency 10%,Exon 9 Syn,Allele frequency 5%,42,SNP,位点分型,AA,基因型,AG,基因型,GG,基因型,本研究共筛查了,33,个基因,，筛选出,47,个可能与磺脲类药物作用相关的位点,。,（包括药代动力学相关基因,1,个，药效学相关基因,1,个，,MODY,基因,7,个，,细胞发育相关基因,3,个，,细胞功能相关的,2,型糖尿病候选基因,19,个，其他,2,型糖尿病候选基因,2,个）,43,SNP,位点分型质控,按,10,的比例放置质控样品,同时满足检出率,97,且重复率,98,的位点为初筛质控合格位点。,表,2 SNP,位点分型质控,续表,2 SNP,位点分型质控,44,SNP,位点,H-W,平衡检验,25,个位点符合,H-W,平衡,3,个位点不符合,H-W,平衡,JAZF1,（,rs864745,）,MTNR1B,（,rs10830961,）,MTNR1B,（,rs10830961,）,疾病因素,综上，,28,个位点进行药物遗传学分析,表,3 SNP,位点,H-W,平衡检验,45,SNP,位点次要等位基因频率统计,有,5,个位点在糖尿病患者中的频率和正常人群有显著性差异。,4,个,糖尿病候选基因,1,个,细胞发育相关基因,表,4 SNP,位点次要等位基因频率,46,随访,4,周血糖的变化和疗效的判断,疗效的切点,FBG,新药西药临床研究指导原则,表,5,随访,4,周患者血糖的变化,10,有效,10,无效,47,SNP,位点基因型和疗效的关系,表,6 SNP,位点基因型和疗效的关系（协变量：性别、年龄、病程、,BMI,）,48,SNP,位点基因型和疗效的关系,（续）,在调整了性别、年龄、病程、,BMI,之后，在相加模式下，,CDKN2A/CDKN2B,的,rs10811661,，,PAX4,基因的,rs10229583,位点，,MTNR1B,基因的,rs10830961,和,rs10830963,位点，,CDC123/CAMKID,基因的,rs12779790,位点和格列本脲疗效显著相关,对糖尿病病程进行调整未对结果产生实际影响,续表,6 SNP,位点基因型和疗效的关系（协变量：性别、年龄、病程、,BMI,）,49,入组病例情况（总组）,50,入组病例情况（中医院，,320,例）,51,疗效分析,低血糖反应发生次数分析,低血糖每百人月平均发生次数,消渴丸组与格列本脲组的差异有统计学意义（,P0.05,）。消渴丸组低血糖发生风险显著低于格列本脲组。,52,症状,症状分级记分标准,主症,倦怠乏力,0,分：正常。,2,分：不耐劳力，容易疲倦，不影响日常活动工作,4,分：白天困倦，正常活动后有乏力感，可坚持轻体力劳动。疲劳于休息后可缓解，不影响日常活动工作。,6,分：精神萎靡，整日全身肢体乏力，欲卧床休息，勉强支持日常活动。疲劳于休息后不缓解，影响日常活动和工作,咽干口燥,0,分：正常。,2,分：口咽微干。自觉口干，持续时短，注意始得，没有饮水需要。,4,分：口咽干燥少津。咽干灼热，欲少饮。口干明显。,6,分：口咽干燥灼热或灼痛，欲冷饮。整日口干甚影响工作和睡眠，需饮水后入睡。,小便频多,0,分：正常。,2,分：,2-2.5L/,天。,4,分：,2.5-3L/,天。,6,分：,3L,以上,/,天。,夜尿频多,0,分：正常。,1,分：,1-2,次,/,夜。,1.0-1.5L/,夜。,2,分：,3-4,次,/,夜。,1.5-2.5L/,夜。,3,分：,4,次以上,/,夜。,2.5L,以上,/,夜。,中医症状记分标准,53,次症,多食易饥,0,分：正常。,1,分：轻度饥饿感。,2,分：明显饥饿感，尚能控制。,3,分：饥饿难忍，不能控制，食量较以往增加,0.5,倍以上。,口渴喜饮,0,分：正常。,1,分：口渴，饮水后可缓解，饮水量稍增。,2,分：口渴明显，饮水量较以往增加,0.5,倍以上。,3,分：口渴甚饮水不解，饮水量较以往增加,1,倍以上。,气短懒言,0,分：正常。,1,分：劳累后气短，不喜多言，不问不答。,2,分：一般活动即气短，懒于言语。,3,分：不活动也气短，不欲言语。,多汗,0,分：正常。,1,分：劳累后汗多,2,分：不活动也易出汗,3,分：平素汗湿衣被,自汗,0,分：正常。,1,分：劳累后汗多，皮肤微潮,2,分：不活动也易出汗，皮肤潮湿。,3,分：皮肤汗出如水渍状。,盗汗,0,分：正常。,1,分：偶有盗汗。,2,分：盗汗阵作。,3,分：常有盗汗，平素汗湿衣被。,心烦,0,分：正常。,1,分：偶有心烦。,2,分：烦躁不宁，尚能自控。,3,分：烦躁不宁，难以自控。,失眠,0,分：正常。,1,分：少寐易醒，经常入寐较难，或寐后易醒，睡眠尚足,5,小时。,2,分：难寐易醒，经常夜难入寐，或寐后易醒，每夜睡眠,5,3,小时。,3,分：彻夜难眠，经常通宵不寐，每夜睡眠不到,3,小时。,心悸,0,分：正常。,1,分：偶有心悸。,2,分：常有心悸，持续时间短。,3,分：心悸明显，持续时间长。,手足心热,0,分：正常。,1,分：手足心微热。,2,分：手足心热喜露衣被外。,3,分：手足喜握凉物方安。,溲赤,0,分：无。,1,分：尿稍黄。晨起尿色较黄，色调增深。,2,分：尿黄。晨起尿色黄，似桔黄色。,3,分：尿黄赤。晨起尿色甚黄，为深黄色或如浓茶色。,便秘,0,分：正常。,1,分：排便硬而费力，每日一行。,2,分：大便硬结，,2-3,天一行。,3,分：大便硬结，,3,天以上一行。,舌象,0,分：正常。,1,分：舌红少津。,2,分：舌红少苔。,其他异常舌象不计分。,脉象,0,分：正常。,1,分：细或数而无力。,2,分：弦细或细数。,其他异常脉象不计分。,54,初步提示,中一牌消渴丸能更显著改善糖尿病临床症状。,中一牌消渴丸在低血糖反应方面的安全性更高。,55,56,发现和证实与消渴丸临床疗效相关的生物标志物,研究与低血糖相关的生物标志物，预测低血糖发生易感性的病理基础；,与磺脲类药物相比，消渴丸的独特疗效以及其相关的生物标志物；,研究与磺脲类药物继发失效相关的生物标志物、病理基础和临床特征；研究与格列本脲相比，消渴丸能否减缓继发性失效的发生；,从中医角度评价消渴丸与格列本脲片的有效性及安全性，并探讨与其相关的生物标志物。,预期研究结果,中一牌消渴丸循证医学研究项目,56,57,该研究严格采用随机、双盲、双模拟、多中心、阳性药平行对照的方法，是一项严格意义上的前瞻性、无干预、大样本的循证医学研究，处于国际循证医学的前沿。,该研究是首项在中国内地开展的糖尿病药物治疗的转化医学研究，对中国药物转化医学的研究和发展具有引领促进作用；,该研究开辟了中国传统医药开展转化医学的现代化、国际化的新路；该研究的结果将为完善国家医保目录、基本药物政策以及价格制度提供重要的科学依据。,该研究的特色和创新之处：,57,基本药物制度中关于循证医学的定位,国家基本药物制度管理办法（暂行）：,第八条,:,制定国家基本药物目录的程序,:,(,二,),咨询专家组根据,循证医学,、药物经济学对纳入遴选范围的药品进行技术评价，提出遴选意见，形成备选目录；,第九条,:,基本药物目录的调整依据,:,(,五,),已上市药品,循证医学,、药物经济学评价；,第十二条,:,“,目录遴选调整应当坚持科学、公正、公开、透明。建立健全,循证医学,、药物经济学评价标准和工作机制。,”,第十四条,:,“,鼓励科研机构、医药企业、社会团体等开展国家基本药物,循证医学,、药物经济学评价工作。,”,58,58,倡导各位专家积极了解和使用,经济,的,、民族,的,、品牌,的糖尿病药物，解决,中国,的,、普通,的,、广大,的老百姓（尤其是广东老百姓）的糖尿病问题！,衷心寄语,59,谢谢大家！,60,