精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗ppt课件.pptx

精准时代结直肠癌肝转移的综合治疗 概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗32016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5 概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗32016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5流行病学 癌症正在成为新世纪癌症正在成为新世纪人类的第一杀手！人类的第一杀手！WHO 2007WHO 2007年数据：年数据：全球新发恶性肿瘤患全球新发恶性肿瘤患者超过者超过12001200万人，其万人，其中发达国家约中发达国家约54540 0万，万，发展中国家约发展中国家约670670万。万。估计当年死于这一疾估计当年死于这一疾病的人数为病的人数为76760 0万万 预期到预期到20205 50 0年全球每年全球每年新发生的癌症病例年新发生的癌症病例将达将达27002700万，死亡万，死亡 1 175750 0万。在发展中国万。在发展中国家癌症总数将增加家癌症总数将增加7373，发达国家增加，发达国家增加2929GlobalCancerFacts&Figures2007,ACS 全国癌症发病率最高的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。排名前十病种的发病率占比76.39%。全国癌症死亡率最高的也是肺癌，其次为肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。排名前十病种的死亡率占比84.27%.我国排名前十肿瘤病种的发病率与死亡率总体情况 Data source：中国肿瘤登记年报(2012)治愈初始可切快速缩小肿瘤快速缩小肿瘤/疾病控制疾病控制疾病恶化伴有症疾病恶化伴有症状状组组 2疾病控制疾病控制/低毒低毒无症状无症状组组 3患者目标组0、组1患者以手术切除根治为治疗目标最大程度缩小肿最大程度缩小肿瘤瘤潜在可切潜在可切组组 1治疗强度三药/双药+靶向治疗双药+靶向治疗持续治疗/诱导+维持手术低毒双药/单药+靶向治疗组 02014 ESMO指南：目标导向的治疗策略VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):1111-1119.FOLFOX围术期化疗组 1组 2组 32016 最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.A.从1990年到2006年，17年期间共2,470例结直肠癌转移患者（856例来自梅约诊所，1,614例来自安德森癌症中心）在这两家机构接受治疗；B.从1998年1月1日至2004年6月30日，共114,155例结直肠癌转移患者在英国国家卫生服务中心接受手术治疗，其中，3116例患者接受了1次肝切除术。Landmark分析比较了手术切除患者和未手术的生存率总生存率（%）AB手术完整切除是结直肠癌肝转移患者获得潜在治愈的唯一机会1.Kopetz S,et al.J Clin Oncol.2009;27(22):3677-83.2.Morris EJ,et al.Br J Surg.2010;97(7):1110-8.总生存率时间（月）时间（年）P 0.001 P 0.001 近几十年来随着手术切除病例的增多结直肠癌肝转移患者的生存明显改善年年年手术切除患者比例（%）中位生存期（月）Kopetz S,et al.J Clin Oncol.2009;27(22):3677-83.只有少部分肝转移患者初始可切除 75%-80%20%-25%1.Leonard GD,et al.J Clin Oncol.2005;23:2038-2048.2.EricVanCutsem,etal.EJC2006;42:2212-2221.初始不可切除初始可切除原因包括：l转移灶太大l侵犯多个结节l全身一般状况差，不能耐受手术mCRC一线治疗选择中最重要的问题n患者临床上是否适合接受标准治疗？Fit/Unfitn患者的治疗目标是什么？所有涉及临床适合患者的治疗决策，必须由MDT根据相应的分子分析制定初始可切除mCRC：围手术期治疗策略可切除新辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗手术/局部治疗辅助化疗关键是确定治疗顺序：新辅助化疗 vs 直接手术?围手术期治疗的方案选择:控制毒性初始可切除mCRC:ESMO 2016D Arnold,et al.WCGIC 2015预后信息差好极好FOLFOX围手术期化疗（或最好的全身治疗方案）FOLFOX围手术期化疗不做术期化疗（或潜在的辅助化疗）容易困难技术标准转化治疗用最好的全身治疗方案注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物可切除mCRC的预后信息参考因素多个转移灶最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高2012ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516同时性结直肠癌肝转移的预后www.LiverMetSurvey.org结直肠癌同时性肝转移者预后不佳结直肠癌同时性肝转移应定义为“同时发现的肝转移”原发灶诊断或切除后12个月以内出现的肝转移称为早期异时性肝转移原发灶诊断或切除后12个月以上出现的肝转移成为晚期异时性肝转移 同时性可切除结直肠癌肝转移的外科治疗同时性可切除结直肠癌肝转移的外科治疗-同期还是分期？同期还是分期？同期切除考量因素近期安全性围围手术手术期期死亡率和术后并发症死亡率和术后并发症手术时间和术中出血量手术时间和术中出血量住院天数住院天数安全性 2007年Duke大学 Reddy：610例同时性肝转移（135例同切vs.475例分切）选择性的病人中同期手术不增加手术死亡率和术后并发症Reddy et al.Ann Surg Oncol,2007,14(12):3481-3491.2007年意大利Capussotti：较大范围肝切除的同时性肝转移患者施行同步切除或分阶段切除的回顾性分析显示，两组患者的围手术期死亡率无显著差异，而同切并发症低于分切（32.6%vs 56.3%，p=0.0369）Capussotti L,et al.Ann Surg Oncol,2007,14(1):195-201.安全性 MSKCC SilberhumerMSKCC Silberhumer等：直肠癌等：直肠癌一期同步切除一期同步切除 手术时间更短手术时间更短（5.9 1.6 vs 9.2 2.2 h5.9 1.6 vs 9.2 2.2 h）术中失血量更少术中失血量更少（630 530 vs 1,200 760 ml630 530 vs 1,200 760 ml）术后平均住院天数术后平均住院天数更短更短（10 5 vs 18 7 d10 5 vs 18 7 d，p p 0.01 0.01）不增加术后并发症发生率和围手术期死亡率不增加术后并发症发生率和围手术期死亡率安全性同期切除的优点费用低费用低住院时间短住院时间短不增加并发症和死亡率不增加并发症和死亡率切原发灶切原发灶化疗化疗切转移灶切转移灶 优点：优点：减轻单次手术创伤，患者易耐受；减轻单次手术创伤，患者易耐受；及时发现原发灶切除后新出现的不可切除转移及时发现原发灶切除后新出现的不可切除转移灶，避免不必要的肝切除术；灶，避免不必要的肝切除术；辅助化疗提高总体疗效；辅助化疗提高总体疗效；弊端：弊端：两次手术打击，麻醉和手术并发症机会增加；两次手术打击，麻醉和手术并发症机会增加；延长住院时间；增加住院费用；延长住院时间；增加住院费用；患者心理负担重。患者心理负担重。分期切除分期切除与同期切除的比较德国的Thelen等：40例接受了一期同步切除，另外179例患者采用了分期切除的手术，结果显示两组患者的术后1年、5年和10年生存率无明显差别Thelen A,et al.Int J Colorectal Dis,2007,22(10):1269-1276.分期切除与同期切除的比较-并发症共共1313篇文献：篇文献：并发症上，并发症上，1010个研究结果两组无明显差异，个研究结果两组无明显差异，3 3个有差异者均为分期切除并发症发个有差异者均为分期切除并发症发生率更生率更高。高。分期切除与同期切除的比较-5年OS共共1010篇篇文献文献：5 5年年OSOS无差异。无差异。NatRevClinOncol.2014,11(8):446-59.1.同期切除并不适用于所有患者2.同期切除需要严格筛选患者3.同期切除风险更高 1.建议术前化疗2.直肠患者，不建议同期切除3.结肠癌患者，复杂肝切除不建议同期切除 概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗32016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗52016 最新ESMO指南VanCutsemE,etal.AnnOncol2016;27:1386-1422.转化治疗目标：提高R0切除率 延长生存 追求治愈临床风险评分化疗的效果肿瘤生物学基因状态年龄体力状态合并症预期社会经济因素生活质量如何筛选转化病人？患者特征Patient Characteristics治疗目标肿瘤特征Tumor Characteristics患者偏好Patient Preference初始强力转化治疗方案的评估指标ORR肿瘤缓解的患者比例ETSDpR肿瘤缓解的时间肿瘤缓解的程度与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗显著提高mCRC患者ORRCRYSTALOPUSCOINCRYSTALOPUS0%10%20%30%40%50%60%70%40%34%57%39%29%57%57%64%66%58%单独化疗化疗+西妥昔单抗有效率RCT研究P值：0.0001 0.01 0.05 0.0001 0.01 化疗方案：FOLFIRI FOLFOX FOLFOX/XELOX FOLFIRI FOLFOX1.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2011;29(15):2011-2019.2.BokemeyerC,etal.AnnOncol.2011;22(7):1535-1546.3.MaughanTS,etal.Lancet.2011;377(9783):21032114.4.VanCutsemE,et_al.WCGC2014.Abstractno.O-0020.oralpresentation.5.BokemeyerC,etal.WCGC2014.Abstractno.O-0021.oralpresentation.KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3RAS野生型4RAS野生型5头对头研究显示：化疗联合西妥昔单抗的ORR显著高于化疗联合贝伐珠单抗*为独立影像学评估人群#贝伐珠单抗组还包括KRAS突变型患者FIRE-3FIRE-3CALGB80405CALGB804052014 Yang YH30%40%50%60%70%80%56%56%57%54%47%67%72%66%69%66%化疗+贝伐珠单抗化疗+西妥昔单抗1.Stintzing S,et al._ESMO 2014(Abstract no.LBA11).2.Lenz HJ,et al.ESMO 2014(Abstract no.501O)3.Yang YH,et al.J Cancer Res Clin Oncol.2014;140(11):1927-1936.KRASwt*RASwt*KRASwtRASwtP值：0.016 0.003 0.020.01有效率0.037KRASwt#头对头研究：西妥昔单抗联合化疗亦可显著提高(K)RAS野生型LLD患者ORR2013 Ye LC 2013 Zhu FOPUSCRYSTALCRYSTAL0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%57%68%76%71%84%29%30%39%44%37%西妥昔单抗+化疗单独化疗有效率KRAS野生型1KRAS野生型2KRAS野生型3KRAS野生型4RAS野生型5研究中所用化疗方案为：FOLFIRI或FOLFOXLLD：仅肝转移的mCRC1.Ye LC,et al.J Clin Oncol.2013;31(16):1931-8.2.Zhu F,et al.Chin J Clinicians(Electronic Edition).2013;7(19):8593-6.3.Bokemeyer C,et al.Ann Oncol.2011;22(7):1535-1546.4.KhneCH,etal.ESMO2014(Abstractno.5692)5.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 29:2011(suppl 4;abstr 472).P0.01P=0.016P0.05P0.05HR=8.99|目前尚无有关贝伐珠单抗（或帕尼单抗）+化疗 vs 单独化疗治疗LLD患者的RCT研究与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗能使更多患者达到早期肿瘤缩小（ETS）CRYSTAlOPUS2015 Ye LC80%60%40%20%0%49.1%45.6%40.6%61.5%69.2%66.2%单独化疗化疗+西妥昔单抗RCT研究：P值：未统计 未统计 0.01 化疗方案：FOLFIRI FOLFOX FOLFOX/FOLFIRIKRAS野生型mCRC1KRAS野生型mCRC1KRAS野生型LLD2ETS患者比例目前在贝伐珠单抗联合化疗对比单独化疗的RCT研究中尚无ETS数据。1.PiessevauxH,etal.JClinOncol.2013;31(30):3764-3775.2.YeLC,etal.JGastroenterolHepatol.2015;30(4):674-679.与单独化疗相比，化疗联合西妥昔单抗可使患者达到更深的肿瘤退缩程度（DpR）OPUSCRYSTAL0-10-20-30-40-50-60-70-30.7-33.3-57.9-50.9单独化疗化疗+西妥昔单抗中位DpR（%）RCT研究：P0.001 化疗方案：FOLFOX FOLFIRIKRAS野生型mCRCKRAS野生型mCRCP5,000患者的荟萃分析1RAS MT50%RAS WT50%ITT 100%KRAS MT40%KRAS WT60%在预测抗EGFR单抗对RAS野生型患者更有效方面，扩展RAS分析（包括KRAS基因外显子2-4和NRAS基因外显子2-4的突变状态检测）优于KRAS（外显子2）分析。因此，mCRC在（抗EGFR单抗）治疗前必须进行扩展RAS状态检测2。所有mCRC患者都应接受RAS突变(KRAS与NRAS)检测3,4。1.SorichMJ,etal.AnnOncol.2015Jan;26(1):13-21.2.VanCutsemE,etal.AnnOncol.2014Sep;25Suppl3:iii1-9.3.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.ColoncancerV2.2016.4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.RectalcancerV2.2016从KRAS到RAS 目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点头对头临床试验比较一线靶向药物1.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:10651075;1.HeinemannV,etal.LancetOncol2014;15:10651075;2.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformation2.StintzingS,etal.ESMO2014(AbstractNo.LBA11),updatedinformationpresentedatmeeting:presentedatmeeting:https:/ 终点N=400CALGB/SWOG 804053,4未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=1137 (经过试验改良后)西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRIROSN=526RAS 野生型西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗6；西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗6FIRE-3研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型患者中，显著提高基于研究者评估的总缓解率(ORR)1CALGB/SWOG80405研究未达到其主要终点，即在KRAS（外显子2）野生型mCRC患者中，与贝伐珠单抗+FOLFOX/FOLFIRI组相比，西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI能显著延长患者OS3III期PEAK5R帕尼单抗+mFOLFOX6贝伐珠单抗+mFOLFOX6未经治疗的KRAS(外显子2)野生型mCRCN=285PFSN=1701 终点RAS 野生型II期Median,months95%CI Cet+FOLFIRI33.124.539.4 Bev+FOLFIRI 25.023.028.1=8.1 monthsHR 0.697(0.540.90)p=0.00591.StintzingS,etal.2014ESMOAbstractLBA11.2.LenzHJ,etal.2014ESMOAbstract501O.31.RiveraF,etal.ECC2015(AbstractNo.2014)对于RAS野生型患者，CALGB研究的结果似乎与FIRE-3与PEAK研究不一致，如何看待这样的差异？是否具有不同的临床价值？RAS野生型OS抗EGFR单抗贝伐单抗FIRE333.1m25.0m8.1mCALGB 8040532.0m31.2m0.8mPEAK36.9m28.9m8.0mOS比较：头对头研究之间结果不一致与 抗-VEGF 方案比较，抗-EGFR一线治疗 RAS 野生型 mCRC OS显著获益KhattakMA,etal.ClinColorectalCancer2015;14:8190KhattakMA,etal.ClinColorectalCancer2015;14:8190RAS野生型分析*:接受抗-EGFR治疗的患者中,475 例患者接受了西妥昔单抗(43%)治疗，88例患者(8%)接受了帕尼单抗的治疗*回顾性分析3项随机研究的RAS野生型*患者的荟萃分析:1103 例患者0.75 11.50.5支持 抗-EGFR支持 抗-VEGF0.77(0.630.95)0.90(0.701.10)0.63(0.391.02)0.70(0.530.92)100.0047.1215.8737.01OSOverall p=0.016CALGB/SWOG 80405PEAKFIRE-3研究HR(95%CI)%权重FIRE-3:25.6 vs 33.1 个月PEAK:28.9 vs 41.3个月CALGB/SWOG 80405:31.2 vs 32.0个月ESMO大会主席D.Arnold教授：FIRE-3/PEAK/80405连续三个头对头研究，OS的HR值均小于1，倾向于EGFR单抗，这其中一定存在故事，只是我们在不同的研究中看到的OS差异不同。也许，FIRE-3将这种差异放大，而80405则对这种差异呈现不足，真实差异应该两者之间。概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗32016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5 右半结肠癌 左半结直肠癌胚胎起源中原肠后原肠血供肠系膜上动脉肠系膜下动脉组织学类型低分化较多见低分化较少见血管受侵较常见较少见生物学特性BRAF突变较多见，MSI，锯齿状通路BRAF突变较少见，染色体不稳定，EGFR或HER2扩增，更频繁地表达表皮调节素（EREG，EGFR配体）分子通路信号传导通路突变频率较高信号传导通路突变频率较低左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病？1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.2.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-8352.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-8353.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.3.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.4.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.4.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.MSI：微卫星不稳定部位是表象，分子分型的区别才是内因A VenookMD,Professor of medicine at university of Califonia2016 ASCO,May 18 Presscast_Abstract 3504_Venook80405&FIRE-3：左半mCRC,RAS状态是西妥昔单抗的预测因子80405KRAS野生型N=1025右1 N=293中位OS（月）左1 N=732中位OS（月）Log Rank p（校正*）西妥昔单抗16.736P0.001贝伐珠单抗24.231.4P=0.017KRAS突变型N=252右1中位OS（月）左1中位OS（月）Log Rank p（校正*）西妥昔单抗23.327.9p=0.22贝伐珠单抗2331.1p=0.27FIRE-3RAS野生型N=333右1 N=88中位OS（月）左1 N=306中位OS（月）Log Rank p（校正*）西妥昔单抗18.338.3P0.001贝伐珠单抗2328.0P=0.034*已对生物制剂、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别进行校正4.6mP=0.04*10.3mP=0.002*1.FIRE-3 Internal data,used internal only.2.CALGB 80405 Presented at 2016 ASCO meeting.FIRE-3研究CALGB 80405病例对照研究真实世界研究05101520253035404528.031.425.032.938.336.035.841.1贝伐珠单抗+化疗在左半(K)RAS野生型mCRC患者中，与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔单抗联合化疗能显著延长OS1.FIRE-3Presentedat2016ASCO1.FIRE-3Presentedat2016ASCOmeeting.2meeting.2.CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting.CALGB80405Presentedat2016ASCOmeeting.3.LuHJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2016Mar3.doi:10.1111/ajco.12469.Epubaheadof3.LuHJ,etal.AsiaPacJClinOncol.2016Mar3.doi:10.1111/ajco.12469.Epubaheadof print4print4.HoutsAC,etal.JClinOncol34,2016(suppl4S;abstr550).HoutsAC,etal.JClinOncol34,2016(suppl4S;abstr550).中位OS（月）组间比较，*P值0.01，*P值=0.04其他研究中未进行统计分析*RAS wtKRAS wtKRAS wtKRAS wtn=306n=732n=71n=254*概要结直肠癌肝转移的外科治疗1精准治疗在CRLM转化治疗中的应用2不可切mCRC患者的精准治疗32016ASCO左右半结直肠癌最新数据4寡转移概念及综合治疗5“寡转移”Oligometastasis 概念提出：概念提出：19951995年年 芝加哥大学：生物科学系前主任芝加哥大学：生物科学系前主任Samuel HellmanSamuel Hellman和医学中心放射和和医学中心放射和分子治疗科主任分子治疗科主任Ralph WeichselbaumRalph Weichselbaum提出提出 定义：定义：寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态,它是介于局限性原发瘤及广它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，瘤只引起少数局部的继发性肿瘤，通常通常 5 5个个。代表潜在可治疗的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等代表潜在可治疗的状态，治疗的关键是手术、放疗和射频消融等局部局部治疗治疗，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。，同时应用全身化疗兼顾预防进一步的远处转移。概念延伸：概念延伸：寡复发：寡复发：oligo-recurrenceoligo-recurrence 同时性寡转移：同时性寡转移：sync-oligometastasissync-oligometastasismCRC寡转移的重要性 寡转移的寡转移的治疗终点治疗终点：NEDNED（无瘤状态）（无瘤状态）寡转移的寡转移的治疗原则治疗原则：全身治疗：全身治疗+局部治疗（包括手术）局部治疗（包括手术）寡转移的寡转移的治疗核心治疗核心：最佳的：最佳的围手术期治疗方案围手术期治疗方案对于所有的OMD患者，除了手术以外，均应考虑积极的局部治疗，可以和手术联合使用；如因伴发病、估计残余器官功能不足或其他因素而无法手术的OMD，更应积极应用各种局部治疗手段来配合全身化疗。常用的非手术局部治疗手段包括：各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗、放射性栓塞治疗等。总结结直肠癌肝转移的外科治疗，需要经过MDT团队讨论；对于同时性肝转移，需要谨慎地选择同期切除还是分期切除；结直肠癌肝转移的转化治疗需要精准治疗，西妥昔单抗不论在ORR，ETS，DpR的优势都奠定了其是转化治疗的首选；对于不可切的mCRC患者，应在确诊时进行RAS基因检测，RAS基因野生型患者选用西妥昔单抗，RAS基因突变型患者选用贝伐珠单抗；2016ASCO上80405研究左右半数据的更新证实了左半结直肠癌是西妥昔单抗的疗效预测因子，应当一线首选西妥昔单抗；寡转移是肿瘤转移过程中较为温和的阶段，应当采取较为积极的局部治疗手段。谢 谢！