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磁控胶囊胃镜在上消化道检查中的现状和未来
Hey-Long Ching, Melissa Fay Hale and Mark Edward McAlindon
Ther Adv Gastroenterol 2016, Vol. 9(3) 313–321
DOI: 10.1177/1756283X16633052
摘要：医疗界首次被胶囊内镜吸引是因为它提供了观察小肠的视野，这是内镜无法到达的地方。在随后的十多年，我们继续探索胶囊内镜的潜力。目前的主要方向是，胶囊内镜在上消化道是否经研究有可靠的作用。很多研究已经致力于优化胶囊内镜的诊断性和治疗性方面的功能。如何应对消化道的挑战已经在当前的文献中有具体的描述。在上消化道中，胃在生理构造上内体积很大是胶囊内镜必须克服的挑战之一。提高诊断率的一个方法是使用体外的磁控设备和胶囊内镜内部的磁感应装置相互作用。理论上这将使一个磁控系统指导的胶囊达到胃的不同部位，并全面检查胃黏膜。到目前为止，一些研究已经展示出了有利的数据来支持这一目标的可行性。但是，这个系统是否优于目前上消化道的诊断金标准——传统胃镜，最后结论还有待分析。不管是微创性还是对患者的舒适度都使胶囊胃镜持续受到患者无法抵抗的欢迎，吸引了更多的研究来开发磁控胶囊内镜的潜力。在这篇文章中，作者将要分享磁控胶囊内镜的现状和在未来的用途。
关键词：胶囊内镜，磁控，胃，食管，胃肠道，MACE，MGCE
背景
胶囊内镜从一个构想到在2000年进入医学界经过了一个漫长的过程[Iddan et al. 2000]. 当初设计胶囊内镜是为了检查小肠，现在使用胶囊内镜可以有效检查小肠的观念已经根深蒂固。不可否认，人们更偏向于微小创伤和患者舒适度高的消化道检查。[Bouchard et al. 2014] 因此，更多的努力用来扩展胶囊内镜的使用范围[Hale and McAlindon, 2014; Hosoe et al. 2015]. 在商业应用中，胶囊最初的设计是为了检查食管和末端消化道。[Ladas et al. 2010; Spada et al. 2012]. 但是胶囊内镜相对于检查上下消化道的传统内镜依然处于劣势地位，依然要等很长时间才能证明它的价值。在上消化道，主要由于胃的容积太大和解剖学结构不规则，限制了胶囊内镜检查的应用。不像传统胃镜对扩张的黏膜进行观察，胃的蠕动波和收缩状态增加了胶囊内镜充分观察胃黏膜表面的难度[Rahman et al. 2015a]. 与传统胃镜相比，如果胶囊胃镜要获得认可，它必须首先要被证明可靠并能观察到完整的黏膜。
目前的商业上在用的胶囊，缺少前面提到的解决胃的解剖结构的能力，主要是因为它是被动的。因此，主要的关注点被放在了内部和外部驱动方法来解决如何主动移动和自由操控 [Ciuti et al. 2011; Koulaouzidis et al. 2015]. 在这里，作者主要关注外部磁控驱动的潜力。探索内部驱动模式的可行性需要更多的内容审查，且已经被其他的作者大量描述过了[Koulaouzidis et al. 2015]. 磁控胶囊内镜首次在2006年被提出来[Carpi et al. 2006]. 随后技术改编的级联用来开拓这个技术。这里，我们讨论最新的磁辅助胶囊内镜（MACE）。
手持磁铁操作
在2010年，Swain和他的同事首次描述的磁操作是在一个人的食管和胃里[Swain et al. 2010]. 在这个单病例研究里，一个志愿者吞了一颗改良的无线胶囊内镜。这个模型的原形是Pillcam 结肠胶囊(Given Imaging Ltd, Yoqneam, Israel).利用修改后的磁性材料使其达到体外可磁控，并维持了捕获和传输图片的能力。为了达到这个目标，使用了热敏开关取代标准的磁簧开关,在60°的热水中激活胶囊。但是，这个修改需要占用胶囊内部空间，因此图片捕获速度被固定在每秒四张，使用一个图片传感器代替双传感器。在胶囊的结合部位有一个实时的摄像头(Given Imaging Ltd) 和一个体外矩形浆样磁铁，具体构造在研究中可见到。同时用胃镜来实时评估胶囊的运动情况。这个研究报道了胶囊良好的控制性，但是检查时还需要传统胃镜充入气体扩张胃腔。随着时间的推移，后来证明由于胃易塌陷和蠕动波，这样轻松操作的研究不可重复。
Keller和他的同事那年随后发表了2个在健康志愿者中的进一步研究[Keller et al. 2010,2011]。第一个研究证明胶囊内镜在食管中进行磁控的易操作性[Keller et al. 2010]。 研究比较了Pillcam ESO2 (Given Imaging Ltd)——通过改良一个Pillcam结肠胶囊版本，被设计来检查食管。这个Pillcam结肠胶囊改良版本与在Swain和他同事的研究中使用的胶囊相似[Swain et al. 2010]，并被定制为可通过外部磁浆操作。尽管可以体外控制的胶囊得以实现，但是与他们之前的研究相比，作者未能一直复制胶囊在食管中的翻滚运动[Swain et al. 2010]. 而且，磁力不能实现胶囊在食管中上下移动。但这个体外磁控胶囊的易操作性仍然被成功的证明了。
在他们随后的研究中Keller和他的同事证明了改良版的胶囊内镜在胃内的易操作性[Keller et al. 2011]。 据这个研究团队报道，10位志愿者中有7位的操作非常灵敏。对黏膜的可视度不同，但是这7位个体有很好的黏膜可视度（被检查的黏膜可视度从75%到90%不等），其余的人有中度可视度（黏膜可视度从50%到60%不等）。根据这个早期研究中发现了几个难题。首先，体外磁铁与胶囊之间的磁控制力与它们之间的距离呈指数级衰减是一个难题；比如患者BMI指数较高、腹壁较厚。其次，当磁力控制胶囊进行复杂迁移运动时——比如从胃窦到十二指肠，磁力不足以抵抗胃的蠕动。最后，黏膜可视度不是被塌陷的胃壁遮挡，就是被不可透视的胃内容物遮盖。因此，由于MACE受以上几个限制，目前阻碍了其诊断率。尽管如此，以上3个研究证明了MACE极好的容忍度，值得进一步研究这个很受患者欢迎的胃镜检查方式[Keller et al. 2010, 2011; Swain et al. 2010]。
Intromedic Ltd (Seoul, South Korea) 研制出了MiroCam-Navi胶囊内镜（图1）。是利用标准的MiroCam小肠胶囊内镜，改良内部的磁性装置以便于在上消化道中对其进行磁控制。这个磁控装置被体外一个锤子形手持永久性磁铁控制，由绑在患者身上的传感器通过Wi-Fi和实时可视软件将图片传输出来。最近的一项由Rahman和其同事的研究中描写到，MiroCam-Navi系统第一次在26个志愿者中证明了其有效性[Rahman et al. 2015c]。 禁食12小时后，给予志愿者分别含有粘液溶解和消泡效果的胃复安、链蛋白酶和二甲硅油的水。然后给予MACE检查，随后3天内再给予其OGD标准检查。在他们的研究中，Rahman和其同事成功报道了病例的上消化道主要解剖部位可视度达88%-100%（食管胃连接部，92%；贲门，88%；胃底，96%；胃体，100%；胃角，96%；胃窦，96%；幽门，100%）。然而，值得注意的是 Z线（齿状线）只观察到了46%，作者报道说很难控制胶囊进入胃的速度。这个研究报道的障碍与之前研究报道的一致。在这个研究中，胶囊在胃内的可控性尤其在近端受限于体表距离磁力横断面的距离。作为对照，作者报道了在大多数的病例中，胃壁皱褶、折叠的阻碍可通过饮水充盈来克服。不透明的胃内容物也是减少黏膜可视度的罪魁祸首。尽管在对一个相对数量很少的志愿者们研究，但胶囊胃镜发现的9个微小病变中有8个和金标准电子胃镜一致。这也映射了MACE和MiroCam-Navi系统在体外研究的结果。Hale和他的同事们证明在切下的猪胃中，对胃黏膜表面人工缝上的珠子的识别中，MiroCam-Navi系统的检测率可以与灵活的内镜相匹敌。[Hale et al. 2015]。
机器人辅助磁控： Olympus and Siemens
手持式磁铁比较吸引人的特点是方便使用、价格不贵。然而，Ciuiti和他的同事们在猪的模型中证明，在运动精确度方面，机器人控制优于人工操作[Ciuti et al. 2010].。关于这一点，Rey和Denzer及他的同事们在法国使用这样一个新颖的MACE系统导演了研究三部曲[Rey et al. 2010, 2012; Denzer et al. 2015]。
2010年Rey和其同事们进行了可行性研究，介绍Olympus医疗系统和Siemens医疗保健的创新合作[Rey et al. 2010].。一款Olympus磁控感应胶囊内镜与Siemens磁巡航系统搭配在一起(图2)。这个设备的形式在外观上与MRI相似，但是调动胶囊内镜的磁控制力小很多（传统MRI扫描所用磁控制力是该磁力的150-500倍）。这款胶囊内镜包括2个图片传感器，内科医生看到的画面延迟于实时图片显示。为了使传感器易于被磁性控制，其内部包含磁性材料。通过两个操纵杆进行磁力的精确调控，内科医生可以使胶囊到达三维空间里5个自由度的运动，包括X/Y/Z轴的直线运动，和水平旋转、垂直翻滚。
一项包括29名志愿者和24名患者的研究中，受试者在完成电子胃镜的检查后24小时内进行MACE的检查。一般完成MACE的检查，受试者需要饮用1300ml的水。另外，有时候患者需要按要求改变体位来配合胶囊内镜的操作。胃远端的可视度较好（96%幽门；98%胃窦；96%胃体），但是，在胃近端效果不佳（73%胃角；75%胃底）。经考虑可能是因为近端胃壁塌陷，影响了胃黏膜的观察。通过额外的饮水可克服残余的胃粘液和残渣的影响，但是，尽管努力克服还是有3例依然有顽固的粘液影响观察。还有2例是因为胶囊不受控制的迅速通过了幽门，从而影响了黏膜观察。
从这一系列的初次试验提取了几个富有成效的发现。通过MACE实现了胃的观察，特别是在胃远端。另外，它证明了Olympus/Siemens系统的安全性。只有1个患者出现了短暂的腹部疼痛，随及就被另一阵熟悉的疼痛自然解决了，后经诊断是周期性发作的憩室炎。需要说明的是，患者对吞服MACE本身无不良反应，可能原因是患者饮水量稍大。尽管设计是非盲的，30个病理所见检测兼具两种形态，MACE和电子胃镜检测出病变有14例一致。6例有电子胃镜发现，而MACE未发现；有趣的是还有10例是MACE发现了，而电子胃镜未发现。这个结论说明了MACE与电子胃镜是可以相匹敌的。
在第二阶段的研究中，Rey和他的同事们评估了MACE的诊断能力[Rey et al. 2012].。在这盲法对比试验中，61例患者先做电子胃镜，24小时内再行MACE检查。MACE内科医生使用相同的Olympus/Siemens系统，并且不知道前面OGD的检查结果。MACE观察到胃重要解剖部位幽门，胃窦，胃体，胃角，胃底的完整度分别是是88.5%，86.9%，93.4%，85.2%和88.5%。在7位患者的检查中，因胃的收缩力太大而未观察到完整的胃黏膜。另外2名患者因胃动力太快影响胃黏膜可视度，4名患者由于胶囊较快通过幽门而导致胃黏膜未能观察完全。
在108例病理所见中，有63例由电子胃镜和MACE共同发现（一致率为58.3%）。有趣的是MACE漏诊14例，而电子胃镜漏诊31例。另一个次要的数据是MACE检查时间约17.4min，电子胃镜是5.3min。尽管时间不一致，相对于电子胃镜，患者更喜欢MACE。而且，只有MACE发现的病灶更微小，还有炎症和黏膜破损。这个研究的局限的原因是MACE的检查是在电子胃镜之后，因此，我们怀疑是由于电子胃镜造成的创伤，而被MACE作为病灶检查出来。而且，31例患者曾在病灶部位活检病理或者进行Hp评估，这些活检创口被MACE当做阳性发现而过高评估病例数。作者分析，患者体位的改变以便于巡航胶囊内镜的检查，所以过程不只是依靠磁控操作完成的。再次，在胃塌陷的部位观察胃底、胃角对于MACE来讲依然是挑战。另外，在几个别的病例中，胃壁较强的顺行或逆行收缩也阻碍了胃窦和幽门的观察度；胶囊的磁控制力是不可能与胃壁生理学的蠕动相抗衡的。
在这个系列的最后一个阶段，Denzer和他的同事们最近发表了一个前瞻性的盲法研究[Denzer et al. 2015]。 这个多中心研究共纳入189例患者，并在之前的方案上进行了改进，解决了一些弊端。其中包括，先进行MACE检查，再检查电子胃镜，吞服西甲硅油以优化胃内容物的清洁准备。这个研究中病灶被分类为大的（需要活检或者摘除）或小的。23例大的病灶，MACE的特异度是94.1%，敏感度是61.9%。有趣的是，腔的可视度和病灶的定位都没有影响诊断的准确性。MACE对于微小病变的特异度和敏感度分别是70%和80%，其中，诊断准确性和可视度及病灶定位相关。与之前的研究相同，相对于电子胃镜，所有的患者均偏爱于MACE。
机器臂磁控操作：ANKON
与法国正在进行的研究平行，安翰医疗技术有限公司首次在中国上海展示了他们的MACE系统原型。2012年，廖专和他的同事在34例健康志愿者中证明了这个系统的可行性和安全性。[Liao et al. 2012]. ANKON系统由胶囊内镜（内含永磁体）和一个单成像CMOS系统传感器组成。不同于之前描述的Olympus胶囊——有双重图像传感器。这个导航系统也不相同，因为它包括一个C型机器臂和一个永磁体（图3）。胶囊图像实时显示方便了内科医生的检查，胶囊可以由操纵杆控制运动也可以自动巡航模式检查。后者可在自动化模式下引导胶囊在线性的轨迹上进行旋转。在这个研究中，患者采取仰卧位静止接受检查。胃准备过程包括饮用1005ml水和将产生540ml体积二氧化碳（电子胃镜用此扩张胃腔）的产气粉。贲门、胃底、胃体、胃角、胃窦和幽门的黏膜可视度分别是82.4%，85.3%，100%，100%，100%和100%。这个结果补充了之前提到的研究中近端胃可视度不佳的缺憾[Denzer et al. 2015; Rahman et al. 2015c; Rey et al. 2010, 2012]。 6名志愿者因不透明胃液阻碍了胃大部分黏膜的可视度，其中4位虽然大量饮水，但是可视度仍不佳。平均检查时间为43.8min，这个显著长于之前的研究[Rey et al. 2012].。14.6%的患者贲门和胃底未被观察到。这就影响了充分观察整个胃黏膜的可能性；有一例因为不透明液体遮盖胃黏膜，另一例由于提早通过幽门而影响了观察。只有1例患者因产气粉引起腹部不适，其余的患者无任何不适。
最近邹和其同事们进一步证明ANKON系统的诊断准确性优于OGD[Zou et al. 2015].一项68例患者的研究中，患者先检查MACE，再在4-24小时内检查电子胃镜。MACE的平均检查时间是29.1min，电子胃镜的检查时间平均是8.5min。值得注意的是，电子胃镜每个患者至少捕获22张图片。68例病理被检测出来，其中二者检查结果一致的有53例。单独由电子胃镜检查出的是7例，而MACE而检查出：3例糜烂，2例溃疡，1例萎缩和一例黏膜隆起。单独由MACE检查出的是8例，而电子胃镜漏检：6例糜烂，1例息肉，1例黏膜隆起。2位患者出现腹部疼痛，但自行好转。作者还从全面比较了MACE和电子胃镜对于检查胃黏膜是否正常的一致性。总体的一致性达到了91.2%（McNemar检测p值是0.687，无显著性差异）。
在这个研究中，可通过旋转或移动胶囊使其和黏膜摩擦，从而改善黏膜可视度。但是，3例患者依然由于胃清洁准备差而影响黏膜观察。研究没有直接对比患者对两种检查方式的满意度，但是报道的不良反应结果非常接近。2例患者在检查后1天出现短暂的、自行缓解的腹部疼痛。另一名患者出现慢性腹泻，随后检查结肠镜发现胶囊内镜在回盲部。
未来的挑战
从概念上来讲MACE更受欢迎。但是，与上消化道检查金标准——电子胃镜相比，它必须证实其检查有效性。但是需要克服几个障碍才能实现其真正的诊断。目前研究中遇到的3个主要的困难：胃准备、胃近端可视度和胃蠕动的适应。
胃准备
尽管快速通过、粘液和胃残渣影响MACE的可视度，并且妨碍了胃黏膜的评估[Keller et al. 2011; Rey et al. 2012;Zou et al. 2015].。MACE已经使用了很多不同的方法。比如西甲硅油用于胃清洁准备中祛泡[Denzer et al. 2015] ，链霉蛋白酶用于粘液溶解[Rahman et al. 2015c].。有趣的是，在日本胃早癌占所有胃癌的40-60%，这要求胃镜对黏膜可视度一定要很高。所以，我们需要更多的努力以消除胃粘液[Lee et al. 2012].。针对这一点，更多的药物组合方式：包括西甲硅油[Neale et al. 2013]，链蛋白酶[Chang et al. 2007; Lee et al. 2012]，N-乙酰半胱氨酸[Neale et al. 2013]和二甲聚硅氧烷[Asl and Sivandzadeh, 2011] 已经在电子胃镜领域被探索，并证实是有效的胃部清洁准备。因此，在以后的各机构的对比性研究中探知胃清洁准备的混合物是很有必要的。
近端胃
与胃远端相比，MACE在观察胃底和贲门时，始终给人的印象不佳[Rahman et al. 2015c; Zou et al. 2015]。 与电子胃镜相比，在MACE的近端检查中胃腔存在塌陷的情况。这种自然的解剖学结构自然情况下想要观察到黏膜很困难。此外，由于我们习惯于做电子胃镜时在扩张状态下观察，所以胃底的塌陷就显得很少见，并且有可能将胃底误认为胃窦。这将可能解释了漏报胃底观察度的原因[Rey et al. 2012] ，至少说明了为了完整的观察胃黏膜需要做出的努力。而且，用电子胃镜检查时比较直观，直接观察胃窦，翻转观察胃底和贲门。但是，MACE却不是这样的。基于这一点，当延迟反方向信息传递时，双图像传感器可能将辅助对解剖学结构做三维的测量[Rey et al. 2010]; 因此，便于分辨胃近端和远端。这个附加的优势将有可能在胶囊顺向运动时，捕获逆行观察胃窦和贲门的图片。为了获得胃膨胀状态下的视野，尝试了产气粉，但是之前的研究者报道尽管用二氧化碳扩张了整个胃腔，但观察度扔不佳[Keller et al. 2011; Liao et al. 2012; Zou et al. 2015]。
利用CT模型，Rahman和他的同事们报道了在所有病例中有20%的患者，腹壁到胃底的距离为20cm[Rahman et al. 2015b]。假定磁力相对于距离以指数方式递减，这解释了为什么磁控胶囊在这一区域操作困难。然而，胃窦到腹壁体表有一个相对较短的距离，这可能解释了迄今为止近端观察困难的原因。需要进一步研究来确定，在这一区域使用磁力控制胶囊的最有效且安全的方法。廖专和其同事们还假设在磁控外，通过改变患者体位来改善近端胃的视野[Liao et al.2012]。这是为了比较研究中患者静止仰卧位和其他研究组中患者的多体位改变[Reyet al. 2010, 2012; Denzer et al. 2015]。但是，这个假设还没有证实。当然，移动胶囊使其更贴近黏膜去观察，也就是通过图像传感器增大了胶囊的照明和视野的深度，希望胶囊的性能和技术参数在不久的将来会变得更好。
蠕动
蠕动，特别是在胃窦，制约着胶囊内镜的磁控制力。特别是当胃检查还没结束时，胶囊已经快速通过幽门[Keller et al.2011; Liao et al. 2012; Rey et al. 2012] ，或收缩力反复推着胶囊向后走，从而妨碍了胃窦的充分观察 [Rey et al. 2012]。在日本，受胃癌的高发病率以及他们的国家普查胃早癌的政策的影响，解痉药例如东莨菪碱溴丁烷在电子胃镜检查中被普遍使用[Yao,2013]。因此，创造一个能获得高诊断敏感性的环境非常关键；减少蠕动能是这个目标变得更容易。最近，在英国也有了相似的鼓励做法[Veitch et al.2015]。有吸引力的是，最近的研究指出薄荷油和东莨菪碱溴丁烷在抗蠕动方面具有相等的效果 [Hiki et al. 2003, 2012; Imagawa et al.2012] 。没有副作用和不用静脉置管、肌肉注射，这将是大家奋力追求的康庄大道。还没有相关报道说明解痉药在MACE中的应用。然而，有一点是清楚的，我们已经知道对于电子胃镜和MACE的检查来说，蠕动都是不利的。
MACE的真正潜力
经研究，胶囊内镜确实是小肠检查领域的金标准。但是，MACE在上消化道检查中的真实潜力还存在怀疑。尽管目前的研究暗示MACE具备有效的诊断潜力，但他们也强调了很多局限性问题还未解决。尽管像这篇文章中所说，这些问题是有限的，并且是有解决方法的。此外，对于MACE投资的犹豫，主要归因于其缺乏治疗或活检的能力。对于这两点，值得深思。首先，MACE有检查诊断能力及最低限度的侵入性，从而使患者分层，对于那些不需要活检或治疗干预的人群，就可以并避开电子胃镜。这将有益于国家的早癌普查，并最大限度的减少电子胃镜需求度的负担。为了这个目的，Caprara等已经在离体猪胃中，用较低的花费投入，证明改良后的胶囊内镜的可行性[Caprara et al. 2014]。另外，更多关于较灵敏的用于治疗方面的胶囊改良的研究正在进行。包括，活检、定点药物治疗，但是目前这些都处于临床前研发阶段[Koulaouzidis et al.2015]。
总结，MACE还处于发展初期，需要更多大规模的研究去证实它在上消化道中的价值。但是，科技进步很快：15年的时间，胶囊内镜就被定义为小肠检查的金标准，并且，现在增加了在食管、胃和结肠领域的威望 [Slawinski et al. 2015; Spada et al.2015]。我们认为MAEC的局限已经被找到。然而MACE技术发展势头将很可能继续下去直到在未来超越电子胃镜。
胶囊内镜的时代到来了，很多作者引用1966年的电影《神器旅程》来解释对用一种新奇方法在内部研究消化道的着迷 [Swain, 2008] 。伴随着胶囊内镜的革新，MACE在21世纪有充分的潜力。可能更适合引用最近的一个《电影钢铁侠2》大片的续集中，托尼·斯塔克（钢铁侠）的父亲——霍华德·史塔克通过电影胶片给他留下的一个消息。这个消息记录了一个父亲对儿子的充分信任：“这是通往未来的钥匙。我受限于这个时代的技术，但是，有一天你将搞清楚这一点。而且，如果你做到了，你将改变世界。”上消化道胶囊内镜确实可能受限于当前可实用的技术，但是或许有一天会完全改变我们使用胃肠镜的习惯。
提供资金
本次研究没有接受公共、商业或非盈利部门等任何机构的任何特殊的经济支助。
利益冲突声明
作者宣称没有任何利益冲突。
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