第五章-消化系统药物PPT课件.ppt
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1、第五章第五章 消化系消化系统药统药物物Digestive System Agents1-人体消化系人体消化系统统2-消化系消化系统药统药物分物分类类n抗抗溃疡药溃疡药n助消化助消化药药n止吐止吐药药n催吐催吐药药n胃胃肠肠解解痉药痉药n泻泻药药n止泻止泻药药n肝病肝病辅辅助治助治疗药疗药n胆病胆病辅辅助治助治疗药疗药3-n第一第一节节抗抗溃疡药溃疡药n第二第二节节止吐止吐药药n第三第三节节促促动动力力药药第五章第五章 消化系消化系统药统药物物4-第一第一节节 抗抗溃疡药溃疡药Anti-ulcer Agents5-胃的解剖胃的解剖图图6-粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指十二
2、指肠肠的反的反溃溃抑制抑制防御因子防御因子盐盐酸、胃蛋白酸、胃蛋白酶酶的分泌的分泌胃胃窦窦部的体液性分泌部的体液性分泌粘膜的粘膜的损伤损伤溃疡溃疡非非溃疡溃疡胃胃溃疡溃疡的成因的成因图图攻攻击击因子因子7-胃胃溃疡溃疡的成因的成因图图28-抗抗溃疡药溃疡药物的分物的分类类n抑制攻抑制攻击击因子的因子的药药物物n抗酸抗酸药药n抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药n抗微生物抗微生物药药物物n加加强强保保护护因子的因子的药药物物n粘膜保粘膜保护药护药9-各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物n一抗酸一抗酸药药10-胃酸分泌示意胃酸分泌示意ss11-各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物n二抑制胃酸分泌二抑制胃酸分泌药药
3、n抗胆碱能抗胆碱能药药物物nH2受体拮抗受体拮抗剂剂n抗胃泌素抗胃泌素药药n质质子子泵泵抑制抑制剂剂12-各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物n三粘膜保三粘膜保护药护药n枸椽酸枸椽酸铋钾铋钾n硫糖硫糖铝铝13-各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物n四抗微生物四抗微生物药药物物n长长期以来,医学界期以来,医学界认为认为:n胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的n19821982年年发现发现幽幽门门寄生的螺杆菌寄生的螺杆菌n找到大多数慢性十二指找到大多数慢性十二指肠肠及胃及胃溃溃疡疡的病因的病因 n根除根除该该菌可治菌可治疗疗消化性消化性溃疡溃疡 14-电镜电镜下杆状幽下杆状幽门门螺杆菌螺杆菌15-电镜电镜下球
4、型幽下球型幽门门螺杆菌螺杆菌16-扫扫描描电镜显电镜显示胃粘膜表面的幽示胃粘膜表面的幽门门螺杆菌螺杆菌17-四四环环素抑制幽素抑制幽门门螺杆菌螺杆菌18-抗微生物抗微生物药药物物19-2005诺奖诺奖-马马歇歇尔尔和沃和沃伦伦20-幽幽门门螺杆菌感染螺杆菌感染导导致的疾病致的疾病 由于巴里由于巴里马马歇歇尔尔和和罗宾罗宾沃沃伦伦19821982年的年的发现发现,使得,使得原本慢性的、原本慢性的、经经常无常无药药可救的胃可救的胃溃疡变溃疡变成了只需抗生素成了只需抗生素和一些其他和一些其他药药物短期就可治愈的疾病。物短期就可治愈的疾病。“在在19821982年年马马歇歇尔尔和沃和沃伦发现这伦发现这
5、种种细细菌之前,生活菌之前,生活压压力和生活方式被力和生活方式被认为认为是胃是胃溃疡溃疡的主要引的主要引发发原因。原因。”“现现在已在已经经得到普遍得到普遍证证明,超明,超过过90%90%的十二指的十二指肠溃肠溃疡疡和超和超过过80%80%的胃的胃溃疡溃疡都是由幽都是由幽门门螺杆菌引起的。螺杆菌引起的。”21-一、一、H2受体拮抗受体拮抗剂剂H2-Receptor Antagonist22-主要学主要学习习内容内容n 西咪替丁西咪替丁n 雷尼替丁雷尼替丁 23-西咪替丁西咪替丁 Cimetidinen甲甲氰氰咪呱咪呱n泰胃美泰胃美 nTagament24-结结构和命名构和命名nN-甲基甲基-N
6、”-2-(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑-4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰氰基胍基胍nN-Cyano-N-methyl-N-2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methylthio-ethyl guanidine25-开始研究开始研究H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂n19641964年,以年,以药药物学家物学家BlackBlack博士博士为为首的研首的研究小究小组组,开始开始 H H2 2受体受体拮抗拮抗剂剂的研究工作的研究工作n要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的的药药物物n抗胃抗胃溃疡溃疡26-组组胺的胺的结结构改造构改造n 从从组组胺的胺的结结构改造
7、出构改造出发发n因因H1受体拮抗受体拮抗剂剂 无无 抑制胃酸分泌的作抑制胃酸分泌的作用用不不变变部分部分改改变变部分部分27-发现发现微弱作用的拮抗微弱作用的拮抗剂剂n四年研究四年研究200多个多个组组胺衍生物胺衍生物 n发现发现N 胍基胍基组组胺有抗胺有抗H2受体作用受体作用n证实证实了了设设想想28-第一个第一个H2受体拮抗受体拮抗剂剂n 侧链侧链增增长为长为四碳原子四碳原子n链链端端换为换为碱性碱性较较弱的甲基硫弱的甲基硫脲脲 n拮抗作用拮抗作用较较N N 胍基胍基组组胺胺强强100100倍,且倍,且选择选择性好性好 n口服无效口服无效 29-咪丁硫咪丁硫脲脲的构效分析的构效分析n组组胺
8、胺 n11,44互互变变异构体(近异构体(近80%80%)n阳离子只占少部分(阳离子只占少部分(约约3%3%)n咪丁硫咪丁硫脲脲 n阳离子阳离子(分子数分子数为为40%)40%)n11,44互互变变异构体最少异构体最少 两者占两者占优势优势的的质质点各不相同点各不相同30-研究方向研究方向n假假设设:n如果拮抗如果拮抗剂剂的的优势质优势质点点 与与组组胺的相同,胺的相同,则则拮拮抗作用可能增抗作用可能增强强 n1,4互互变变异构体异构体为组为组胺的胺的优势质优势质点点 n明确研究方向明确研究方向 n通通过过基的基的变变化,增加化,增加1,4互互变变异构体的量异构体的量 31-得到甲硫咪得到甲硫
9、咪脲脲n侧链侧链 次甲基次甲基 换换成硫原子成硫原子n形成吸形成吸电电子的含硫四原子子的含硫四原子链链 n 环环的的5 位接上的甲基位接上的甲基n使使环环上上电电子云密度增加子云密度增加32-甲硫咪甲硫咪脲证实脲证实了了设设想想n生理生理pH下,甲硫咪下,甲硫咪脲脲的的1,4异构体占异构体占优势优势n体外体外试验试验:拮抗活性比:拮抗活性比Burimamide强强8-9倍倍 n体内体内试验试验:对对抗抗组组胺或五胺或五肽肽内泌素引起的胃内泌素引起的胃酸分泌作用,酸分泌作用,强强 5倍倍 n活性和安全性都达到活性和安全性都达到临临床床试验试验的要求的要求33-甲硫咪甲硫咪脲脲被被枪毙枪毙n在初步
10、的在初步的临临床研究中,床研究中,观观察到察到n肾损伤肾损伤和粒和粒细细胞缺乏症胞缺乏症n试验试验被迫被迫终终止止34-研究功研究功亏亏一一篑篑n“我我们们接到公司的接到公司的电话电话,说说甲硫咪甲硫咪脲脲遭到禁用。之后,我遭到禁用。之后,我们们不得不不得不牵牵着手着手过过河,因河,因为为生怕有人会跳河,生怕有人会跳河,每个人都沮每个人都沮丧丧得不得了。得不得了。”35-得到西咪替丁得到西咪替丁n用用电电子等排体子等排体胍的取代物胍的取代物替替换换硫硫脲脲基基n在胍的在胍的亚亚氨基氮上引入氨基氮上引入氰氰基基n减少碱性减少碱性n西咪替丁的活性,西咪替丁的活性,临临床作用和副作用都床作用和副作用
11、都符合符合临临床要求床要求36-西咪替丁上市西咪替丁上市n第一个第一个H2受体拮抗受体拮抗剂药剂药物物 n1976年在英国率先上市年在英国率先上市 37-西咪替丁的西咪替丁的发现历发现历程程 P175 图图5-21964 1966 1968 197019721974 1976197838-项项目目负责负责人的感受人的感受“最好的研究都是那些能真正高最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。度投入的人所完成的。这这些人会非些人会非常努力地想得到一个常努力地想得到一个结结果,如果你果,如果你提出反面意提出反面意见见,他,他们们会拼了老命跟会拼了老命跟你你辩辩到底。到底。”派杰派杰 (西咪替丁研
12、究(西咪替丁研究负责负责人)人)39-与原有的治与原有的治疗疗方法比方法比较较n传统传统的胃的胃溃疡溃疡治治疗疗方法方法 n抗酸抗酸剂剂和手和手术术 n这这两种方法都不使人两种方法都不使人满满意意 40-抗酸抗酸剂剂的副作用的副作用n碳酸碳酸氢钠氢钠 n增加增加钠钠、碱、碱负负担,胃担,胃胀胀,嗳嗳气气n碳碳 酸酸 钙钙 n便泌、高便泌、高钙钙血症、乳碱中和症血症、乳碱中和症n氧氧 化化 镁镁 n腹泻腹泻n氢氢氧化氧化铝铝 n便泌、防碍磷的吸收便泌、防碍磷的吸收41-胃胃溃疡溃疡的手的手术术治治疗疗42-西咪替丁在治西咪替丁在治疗疗上的成功上的成功n改改变变 传统传统用抗酸用抗酸剂剂和手和手术
13、术的胃的胃溃疡溃疡的治的治疗疗方法方法 n胃胃溃疡溃疡治治疗疗上的上的“泰胃美泰胃美”革命革命 43-西咪替丁在商西咪替丁在商业业上的成功上的成功n上市上市时时 20 20美元美元100100粒粒n药药学史上第一个每年的学史上第一个每年的销销售售额额超超过过十十亿亿美元的美元的药药物物44-19881988年的年的诺贝诺贝尔尔生理医学生理医学奖奖45-理化性理化性质质n1,碱性,碱性n2,水解性,水解性n3,鉴别鉴别46-1.1.碱性碱性npKa1(HB+)6.8n在稀酸中溶解,稀在稀酸中溶解,稀氢氢氧化氧化钠钠液中极微溶解液中极微溶解 n饱饱和水溶液呈弱碱性反和水溶液呈弱碱性反应应 n用高用
14、高氯氯酸的非水滴定来酸的非水滴定来测测含量含量 47-2.水解水解产产物物氨甲氨甲酰酰胍胍胍胍48-3.鉴别鉴别反反应应n胍基的胍基的鉴别鉴别:(:(硫酸硫酸铜铜氨水氨水)西西咪咪替替丁丁盐盐酸酸胍胍49-体内代体内代谢谢n口服吸收良好口服吸收良好 n生物利用度生物利用度为为静脉注射量的静脉注射量的 70%n药药物的大部分以原形随尿排出物的大部分以原形随尿排出n12小小时时排除排除40-50%50-临临床作用床作用n治治疗疗活活动动性十二指性十二指肠溃疡肠溃疡,预预防防溃溃疡疡复复发发 n对对胃胃溃疡溃疡、反流性食管炎、反流性食管炎、预预防与防与治治疗应疗应激性激性溃疡溃疡等均有效等均有效 n
15、中断用中断用药药后复后复发发率高,需率高,需维维持治持治疗疗 n 可用于增可用于增强强免疫功能免疫功能 51-副作用副作用n与雌激素受体有与雌激素受体有亲亲和作用和作用 n长长期期应应用可用可产产生男子乳腺生男子乳腺发发育和阳萎,育和阳萎,妇妇女溢乳等副作用女溢乳等副作用 n停停药药后可消失后可消失 52-与其它与其它药药物的相互作用物的相互作用n可抑制肝可抑制肝脏脏微粒体氧化微粒体氧化酶酶的活性的活性n延延缓缓某些某些药药物的消除物的消除 n如如华华法林、地西泮、法林、地西泮、吲哚吲哚美辛、美辛、普普萘萘洛洛尔尔、茶碱、苯妥英、茶碱、苯妥英钠钠等等 53-雷尼替丁雷尼替丁 Ranitidin
16、en第二个上市第二个上市 H2受体拮抗受体拮抗剂剂54-结结构和命名构和命名nN-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨甲基)(二甲氨甲基)-2-呋呋喃基喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙乙烯烯二胺二胺 盐盐酸酸盐盐55-顺顺反异构体反异构体56-雷尼替丁的雷尼替丁的发现发现nGlaxo公司亦步亦公司亦步亦趋趋的追踪西咪替丁的研的追踪西咪替丁的研究究n开开发发公司的公司的me-too H2受体拮抗受体拮抗剂药剂药物物 n开始开始时时研究四研究四唑唑衍生物,未能成功衍生物,未能成功 57-雷尼替丁的雷尼替丁的发现发现n选择呋选择呋喃喃环环,并用,并用环环外的二甲氨基外的二甲氨基
17、以使其有以使其有类类似咪似咪唑环唑环的的硷硷性性n终终于得到了成功于得到了成功 58-侧链侧链侧链侧链与咪丁硫与咪丁硫与咪丁硫与咪丁硫脲脲脲脲相同相同相同相同雷尼替丁的雷尼替丁的发现发现n为为什么用什么用呋呋喃喃环环作母体?作母体?n估估计计与主研人与主研人员员的个人的个人经验经验有关有关 n博士工作博士工作为呋为呋喃衍生物的研究喃衍生物的研究59-作用作用n用于治用于治疗疗十二指十二指肠溃疡肠溃疡,良性胃,良性胃溃溃疡疡,术术后后溃疡溃疡,返流性食管炎等,返流性食管炎等 n较较西咪替丁西咪替丁强强5-8倍,倍,对对胃及十二指胃及十二指肠溃疡疗肠溃疡疗效高效高 n速效和速效和长长效效 60-雷
18、尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用n较较西咪替丁小西咪替丁小n无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 n与其它与其它药药物的相互作用也物的相互作用也较较小小 61-其它其它H2受体拮抗受体拮抗剂剂62-H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂的构效关系的构效关系五五元元杂杂环环脒脒脲脲基基团团63-罗罗沙替丁沙替丁64-二、二、质质子子泵泵抑制抑制剂剂Proton Pump Inhibitor65-胃酸分泌原理示意胃酸分泌原理示意ss66-质质子子泵泵抑制抑制剂剂的作用特点的作用特点n1、作用面广、作用面广n2、作用最、作用最强强n3、作用、作用专专一,一,选择选择性高,副作用性高,副作用较较小小67-
19、奥美拉奥美拉唑唑 omeprazole68-结结构和命名构和命名n(R,S)5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡吡啶啶-2-基基-甲基氧硫基甲基氧硫基)苯并咪苯并咪唑唑69-奥美拉奥美拉唑唑的的结结构特点构特点苯并咪苯并咪唑环唑环吡吡啶环啶环联结联结的的亚亚磺磺酰酰基基 70-亚砜亚砜化合物的光学活性化合物的光学活性硫上两个硫上两个硫上两个硫上两个烃烃烃烃基不同基不同基不同基不同时时时时,硫有手性,硫有手性,硫有手性,硫有手性亚砜亚砜亚砜亚砜具光学活性具光学活性具光学活性具光学活性71-奥美拉奥美拉唑唑的光学活性的光学活性左旋体有活性,左旋体有活性,左旋体有活性,
20、左旋体有活性,药药药药用外消旋体用外消旋体用外消旋体用外消旋体 72-奥美拉奥美拉唑唑的理化性的理化性质质n弱酸弱碱性弱酸弱碱性n水溶液中不水溶液中不稳稳定定n对对强强酸酸 不不稳稳定定 n应应低温避光保存低温避光保存 弱酸性弱酸性弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性弱碱性弱碱性73-制制剂剂n一般作成一般作成肠肠溶胶囊溶胶囊 n奥美拉奥美拉唑唑遇酸不遇酸不稳稳定定 74-作用机制作用机制 p180 p180 图图5-45-4次次次次磺磺磺磺酰酰酰酰胺胺胺胺的的的的前前前前药药药药(p pr ro od dr ru ug g)75-作用机制作用机制药药药药物物物物与与与与质质质质子子子子泵泵泵泵以以以以共
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