12-药物生殖和发育毒性作用PPT课件.ppt
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1、第十二章第十二章药物生殖和发育毒性作用药物生殖和发育毒性作用1 1-反应停事件反应停事件反应停事件反应停事件(沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺;酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮)1957 19612 2-3 3-生殖发育生殖发育生殖发育生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程,其中包是哺乳动物繁衍种族的生理过程,其中包是哺乳动物繁衍种族的生理过程,其中包是哺乳动物繁衍种族的生理过程,其中包含生殖细胞发生(即精子发生和卵细胞发生)、配含生殖细胞发生(即精子发生和卵细胞发生)、配含生殖细胞发生(即精子发生和卵细胞发生)、配含生殖细胞发生(即精子发生和卵细胞发生)、配子的释放、性周期和性行为、卵
2、细胞受精、受精卵子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生(或称器官形成)、胎仔发育、胎发育、器官发生(或称器官形成)、胎仔发育、胎发育、器官发生(或称器官形成)、胎仔发育、胎发育、器官发生(或称器官形成)、胎仔发育、分娩和哺乳过程。分娩和哺乳过程。分娩和哺乳过程。分娩和哺乳过程。生殖发育也可称繁殖过程。生殖发育也可
3、称繁殖过程。生殖发育也可称繁殖过程。生殖发育也可称繁殖过程。4 4-外源化学物对生殖发育的影响外源化学物对生殖发育的影响干扰干扰干扰干扰生殖发育的任何环节生殖发育的任何环节生殖发育的任何环节生殖发育的任何环节,并造成损害作用。,并造成损害作用。,并造成损害作用。,并造成损害作用。可以通过对可以通过对可以通过对可以通过对内分泌系统内分泌系统内分泌系统内分泌系统,特别是对性腺的作用,特别是对性腺的作用,特别是对性腺的作用,特别是对性腺的作用,发生间接的影响。发生间接的影响。发生间接的影响。发生间接的影响。神经系统神经系统神经系统神经系统对内分泌功能也有调节作用,通过下对内分泌功能也有调节作用,通过
4、下对内分泌功能也有调节作用,通过下对内分泌功能也有调节作用,通过下丘脑丘脑丘脑丘脑-垂体垂体垂体垂体-睾丸轴睾丸轴睾丸轴睾丸轴(下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑-垂体垂体垂体垂体-卵巢轴卵巢轴卵巢轴卵巢轴)两条两条两条两条途径作用于生殖发育过程途径作用于生殖发育过程途径作用于生殖发育过程途径作用于生殖发育过程 。5 5-外源化学物对生殖发育损害作用的特点外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统生殖发育过程较机体其他系统更为敏感更为敏感外源化学物对生殖发育过程影响的范围外源化学物对生殖发育过程影响的范围较较为广泛和深远为广泛和深远 6 6-生殖毒理学生殖毒理学生殖毒理学生殖毒理学(
5、reproductive toxicology)(reproductive toxicology)(reproductive toxicology)(reproductive toxicology)主要研究外源主要研究外源主要研究外源主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定,娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定,娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定,娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定,评定方法评定方法评
6、定方法评定方法即为生殖毒性试验即为生殖毒性试验即为生殖毒性试验即为生殖毒性试验。发育毒理学发育毒理学发育毒理学发育毒理学(developmental toxicology)(developmental toxicology)(developmental toxicology)(developmental toxicology)主要研究外主要研究外主要研究外主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定,影响及其评定,影响及其评定,影响及
7、其评定,评定方法称为发育毒性试验评定方法称为发育毒性试验评定方法称为发育毒性试验评定方法称为发育毒性试验,其中主,其中主,其中主,其中主要为致畸试验。要为致畸试验。要为致畸试验。要为致畸试验。7 7-一、生殖毒性和发育毒性常用的术语一、生殖毒性和发育毒性常用的术语1 1 1 1、胚胎毒性、胚胎毒性、胚胎毒性、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性作用。指药物对胚胎的选择毒性作用。指药物对胚胎的选择毒性作用。指药物对胚胎的选择毒性作用。2 2 2 2、胚胎毒物、胚胎毒物、胚胎毒物、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。具有胚胎毒性的物质。具有胚胎毒性的物质。具有胚胎毒性的物质。3 3 3 3、致畸性、致畸性、
8、致畸性、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药指胚胎在器官发育期接触药指胚胎在器官发育期接触药指胚胎在器官发育期接触药 物后,能造成永久性结构或物后,能造成永久性结构或物后,能造成永久性结构或物后,能造成永久性结构或 功能畸形。功能畸形。功能畸形。功能畸形。8 8-4 4、致畸剂、致畸剂 具有致畸性并使出生缺具有致畸性并使出生缺具有致畸性并使出生缺具有致畸性并使出生缺 陷发生率明显增加的物质。陷发生率明显增加的物质。陷发生率明显增加的物质。陷发生率明显增加的物质。5 5、母体毒性、母体毒性 指对怀孕动物的毒性指对怀孕动物的毒性指对怀孕动物的毒性指对怀孕动物的毒性 效应。效应。效应。效应。6 6、致畸
9、指数、致畸指数 指药物等对母体的半指药物等对母体的半指药物等对母体的半指药物等对母体的半 数致死量与最小致畸量之比。数致死量与最小致畸量之比。数致死量与最小致畸量之比。数致死量与最小致畸量之比。9 9-二、药物生殖毒理学二、药物生殖毒理学 1.1.男性生殖毒理学男性生殖毒理学 2.2.女性生殖毒理学女性生殖毒理学 3.3.生殖毒性的评价生殖毒性的评价 1010-1、男性生殖毒理学、男性生殖毒理学 精子的产生精子的产生 精子输送精子输送 神经系统神经系统 内分泌系统内分泌系统1111-1.1 精子发生易感性精子发生易感性精子的产生过程精子的产生过程精子的产生过程精子的产生过程1212-特定靶位特
10、定靶位特定靶位特定靶位睾丸内环境睾丸内环境睾丸内环境睾丸内环境 与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性,对某些类型的与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性,对某些类型的与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性,对某些类型的与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性,对某些类型的损伤特别敏感。损伤特别敏感。损伤特别敏感。损伤特别敏感。药物特别容易药物特别容易药物特别容易药物特别容易损害损害损害损害DNADNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能或细胞呼吸或细胞呼吸或细胞呼吸或细胞
11、呼吸。DNADNA损害损害损害损害:X X射线、丙烯酰胺、射线、丙烯酰胺、射线、丙烯酰胺、射线、丙烯酰胺、1,3-1,3-丁二烯、丝裂霉素丁二烯、丝裂霉素丁二烯、丝裂霉素丁二烯、丝裂霉素C C、依托泊苷、依托泊苷、依托泊苷、依托泊苷 蛋白质损伤蛋白质损伤蛋白质损伤蛋白质损伤(修饰使其不能参加生化反应):甲氨蝶呤、(修饰使其不能参加生化反应):甲氨蝶呤、(修饰使其不能参加生化反应):甲氨蝶呤、(修饰使其不能参加生化反应):甲氨蝶呤、阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱 1313-1.2 1.2 下
12、丘脑下丘脑-垂体垂体-性腺轴激素调节性腺轴激素调节 下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑-垂体垂体垂体垂体-性腺轴:性腺轴:性腺轴:性腺轴:促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 促性腺激素促性腺激素促性腺激素促性腺激素(黄体生成素黄体生成素黄体生成素黄体生成素)雄激素雄激素雄激素雄激素 1414-2、女性生殖毒理学、女性生殖毒理学女性生殖系统的功能女性生殖系统的功能女性生殖系统的功能女性生殖系统的功能 1515-2.1 卵细胞毒性卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞,影响进一步的成熟阻滞原始卵母细胞,影响进一步的成熟阻滞原始卵母细胞,影响进一步的成熟阻滞原始卵母细胞,影响进一步
13、的成熟和排卵。如抗癌药和排卵。如抗癌药和排卵。如抗癌药和排卵。如抗癌药-白消安白消安白消安白消安。2.2 卵巢体细胞和生殖道毒性卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩卵巢体萎缩卵巢体萎缩卵巢体萎缩环氧树脂、呋喃妥因环氧树脂、呋喃妥因环氧树脂、呋喃妥因环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩输卵管和子宫萎缩输卵管和子宫萎缩输卵管和子宫萎缩镉镉镉镉1616-2.3 生殖功能激素调节和相关毒性生殖功能激素调节和相关毒性 下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑-垂体垂体垂体垂体-性腺轴性腺轴性腺轴性腺轴:促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素 (GnRHGnRH)黄体生成素黄体生成素黄体生
14、成素黄体生成素LHLH 促卵泡素促卵泡素促卵泡素促卵泡素FSHFSH 雌激素及孕激素雌激素及孕激素雌激素及孕激素雌激素及孕激素1717-外源化学物对生殖的过程的损害作用可以外源化学物对生殖的过程的损害作用可以外源化学物对生殖的过程的损害作用可以外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为表现为表现为表现为性淡漠,性无能或各种形式的性功能减性淡漠,性无能或各种形式的性功能减性淡漠,性无能或各种形式的性功能减性淡漠,性无能或各种形式的性功能减退。退。退。退。雌性可出现排卵规律改变,月经失调或失雌性可出现排卵规律改变,月经失调或失雌性可出现排卵规律改变,月经失调或失雌性可出现排卵规律改变,月经失调或失
15、经,卵巢萎缩,受孕减少,胚胎死亡,生殖能经,卵巢萎缩,受孕减少,胚胎死亡,生殖能经,卵巢萎缩,受孕减少,胚胎死亡,生殖能经,卵巢萎缩,受孕减少,胚胎死亡,生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死,精子数目减少。缩或坏死,精子数目减少。缩或坏死,精子数目减少。缩或坏死,精子数目减少。1818-3 3、生殖毒性的评价、生殖毒性的评价 外源化学物对生殖过程作用的评定主要外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。通过生殖毒性试验来进行。生殖毒性试验生殖毒
16、性试验可以全面反映外源化学物对可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。长发育可能发生的影响。1919-评定的主要依据评定的主要依据评定的主要依据评定的主要依据是交配后母体受孕情况(受孕是交配后母体受孕情况(受孕是交配后母体受孕情况(受孕是交配后母体受孕情况(受孕率)、妊娠过程情况(正常妊娠率)、子代动率)、妊娠过程情况(正常妊娠率)、子代动率)、妊娠过程情况(正常妊娠率)、子代动率)、妊娠过程情况(正常妊娠率)、子代动物分娩出生情况(出生存活率)
17、、授乳哺育物分娩出生情况(出生存活率)、授乳哺育物分娩出生情况(出生存活率)、授乳哺育物分娩出生情况(出生存活率)、授乳哺育(哺育成活率)以及断奶后发育情况等。(哺育成活率)以及断奶后发育情况等。(哺育成活率)以及断奶后发育情况等。(哺育成活率)以及断奶后发育情况等。是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。害作用的试验。害作用的试验。害作用的试验。2020-试验方法原则试验方法原则试验方法原则试验方法原则受试动物受试动物受试动物受试动物:性成熟大鼠、小鼠或家兔:
18、性成熟大鼠、小鼠或家兔:性成熟大鼠、小鼠或家兔:性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组剂量分组剂量分组剂量分组:一般设立三个剂量组(至少两个剂量组)和一般设立三个剂量组(至少两个剂量组)和一般设立三个剂量组(至少两个剂量组)和一般设立三个剂量组(至少两个剂量组)和一个对照组一个对照组一个对照组一个对照组染毒途径染毒途径染毒途径染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触动物接触受试物的方法应参照人类实际接触动物接触受试物的方法应参照人类实际接触动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径途径途径途径动物数动物数动物数动物数:每组雌雄各每组雌雄各每组雌雄各每组雌雄各16161616到到到到20202
19、020只,或雌只,或雌只,或雌只,或雌16161616到到到到20202020只,雄只,雄只,雄只,雄8 8 8 8到到到到10101010只只只只 2121-试验方案试验方案试验方案试验方案F F F Fb b b bF F F Fa a a aF F F Fb b b bF F F Fb b b bF F F Fa a a aF F F Fa a a aF F F F(断奶或出生周)(断奶或出生周)给予受试物到周给予受试物到周 观察三个月,喂饲普通饲观察三个月,喂饲普通饲料,观察其生长发育情况料,观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 观察三个月,喂饲普通饲观察三个月
20、,喂饲普通饲料,观察其生长发育情况料,观察其生长发育情况 断乳后给予受试断乳后给予受试物到周物到周 2222-试验方案试验方案试验方案试验方案2 2 2 2F F断奶,检查发育情况断奶,检查发育情况F F出生,每窝留只幼仔出生,每窝留只幼仔F F交配交配断奶,给予受试物断奶,给予受试物F F(每窝选留幼仔只,雌雄各半)(每窝选留幼仔只,雌雄各半)第第-周雌雄交配周雌雄交配出生第周给予受试物(出生第周给予受试物(F F)2323-观察指标:观察指标:观察指标:观察指标:受孕率()受孕率()受孕率()受孕率():反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情反映雌性动
21、物生育能力以及雌性动物受孕情反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况况况况 正常分娩率()正常分娩率()正常分娩率()正常分娩率():反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到影响反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率()幼仔出生存活率()幼仔出生存活率()幼仔出生存活率():反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正常反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率()幼仔哺育成活率()幼仔哺育成活率()幼仔哺育成活率():反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授
22、乳哺育幼仔的能力反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述个指标外,还应该注意出生幼仔除上述个指标外,还应该注意出生幼仔除上述个指标外,还应该注意出生幼仔除上述个指标外,还应该注意出生幼仔是否有畸形是否有畸形是否有畸形是否有畸形存在,存在,存在,存在,对死亡的幼仔应进行畸形检查,可为下一步致畸试验提供参对死亡的幼仔应进行畸形检查,可为下一步致畸试验提供参对死亡的幼仔应进行畸形检查,可为下一步致畸试验提供参对死亡的幼仔应进行畸形检查,可为下一步致畸试验提供参考考考考 2424-三、药物发育毒理学三、药物发育毒理学 发育毒理学关注的是发育毒理学关注的是发育毒理学关注的是发育毒理学关注的是受精后胚胎发育
23、受精后胚胎发育受精后胚胎发育受精后胚胎发育的整个过程。的整个过程。的整个过程。的整个过程。2525-1 1、发育毒性、发育毒性(developmental toxicity)(developmental toxicity)指出生前经父体和指出生前经父体和指出生前经父体和指出生前经父体和(或或或或)母体接触外源性理化因素引起母体接触外源性理化因素引起母体接触外源性理化因素引起母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。的在子代到达成体之前出现的有害作用。的在子代到达成体之前出现的有害作用。的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为具体表现可分为具体表现可分为具体表现可分
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