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第五章第五章 消化系消化系统药物物Digestive System AgentsDigestive System Agents止吐药 2肝胆疾病辅助治疗药物43 3抗溃疡药 3 1本章主要内容本章主要内容本章主要内容本章主要内容促胃动力药1.第一第一节 抗抗溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents2.一、基本医学知一、基本医学知一、基本医学知一、基本医学知识识第一第一第一第一节节 抗抗抗抗溃疡药溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents胃的解剖胃的解剖胃的解剖胃的解剖图图各种胃各种胃溃疡的形的形态特征特征临临床床床床对对抗抗抗抗溃疡药溃疡药物的要求物的要求物的要求物的要求1.1.1.1.缓缓解症状解症状解症状解症状 （疼痛、（疼痛、（疼痛、（疼痛、恶恶心、呕吐、心、呕吐、心、呕吐、心、呕吐、嗳嗳气、胃灼气、胃灼气、胃灼气、胃灼热热）2.2.2.2.治愈率高（治愈率高（治愈率高（治愈率高（现现已达已达已达已达90%90%90%90%）3.3.3.3.防止复防止复防止复防止复发发和并和并和并和并发发症症症症4.4.4.4.免除免除免除免除药药物的副反物的副反物的副反物的副反应应5.5.5.5.价廉易得价廉易得价廉易得价廉易得3.黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液黏膜、黏液局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流局部黏膜的血流十二指十二指十二指十二指肠肠的反的反的反的反溃溃抑制抑制抑制抑制盐盐酸、胃蛋白酸、胃蛋白酸、胃蛋白酸、胃蛋白酶酶的分泌的分泌的分泌的分泌胃胃胃胃窦窦部的体液性分泌部的体液性分泌部的体液性分泌部的体液性分泌黏膜的黏膜的黏膜的黏膜的损伤损伤防御因子防御因子防御因子防御因子溃疡非非溃疡攻攻攻攻击击因子因子因子因子第一第一第一第一节节 抗抗抗抗溃疡药溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents胃胃胃胃溃疡溃疡的成因的成因的成因的成因图图4.抗酸抗酸抗酸抗酸药药抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药黏膜保黏膜保黏膜保黏膜保护药护药抗微生物抗微生物抗微生物抗微生物药药物物物物第一第一第一第一节节 抗抗抗抗溃疡药溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents各各各各类类抗胃抗胃抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物物物5.一、一、抗酸抗酸药药第一第一第一第一节节 抗抗抗抗溃疡药溃疡药 Anti-ulcer AgentsAnti-ulcer AgentsAnti-ulcer AgentsAnti-ulcer Agents6.二、二、抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药 抗胆碱能抗胆碱能抗胆碱能抗胆碱能药药药药物物物物 H H H H2 2 2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂剂剂 抗胃泌素抗胃泌素抗胃泌素抗胃泌素药药药药 质质质质子子子子泵泵泵泵抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）7.一、一、H H2 2受体拮抗受体拮抗剂 发展和化学展和化学结构构类型型第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）在在在在4040年代，人年代，人年代，人年代，人们们就知道内源性就知道内源性就知道内源性就知道内源性组组胺涉及胺涉及胺涉及胺涉及变态变态反反反反应应，损伤损伤和胃分泌和胃分泌和胃分泌和胃分泌的生理的生理的生理的生理调节调节。8.在在在在2020世世世世纪纪4040年代出年代出年代出年代出现现的抗的抗的抗的抗组组胺胺胺胺药药物，可有效地减物，可有效地减物，可有效地减物，可有效地减弱弱弱弱组组胺的胺的胺的胺的许许多反多反多反多反应应，用于抗，用于抗，用于抗，用于抗过过敏疾病。但不能拮敏疾病。但不能拮敏疾病。但不能拮敏疾病。但不能拮抗胃部抗胃部抗胃部抗胃部组组胺胺胺胺对对胃酸分泌的促胃酸分泌的促胃酸分泌的促胃酸分泌的促进进作用。作用。作用。作用。(现现在把在把在把在把这这批抗批抗批抗批抗组组胺胺胺胺药药叫作叫作叫作叫作H H1 1受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂)人人人人们们猜想，体内存在猜想，体内存在猜想，体内存在猜想，体内存在组组胺受体的两个胺受体的两个胺受体的两个胺受体的两个亚亚型，型，型，型，并把可能在胃壁并把可能在胃壁并把可能在胃壁并把可能在胃壁细细胞存在的有关胃酸分泌胞存在的有关胃酸分泌胞存在的有关胃酸分泌胞存在的有关胃酸分泌的的的的组组胺受体叫做胺受体叫做胺受体叫做胺受体叫做H H2 2受体。受体。受体。受体。第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）9.19641964年，以年，以年，以年，以药药物学家物学家物学家物学家BlackBlack博士博士博士博士为为首的研究小首的研究小首的研究小首的研究小组组,开始了开始了开始了开始了H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂的的的的研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足研究工作。并信心十足的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃的抗胃的抗胃的抗胃溃疡溃疡的的的的药药物物物物第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）10.因因因因H H1 1受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故都没有抑制胃酸分泌的作用，故都没有抑制胃酸分泌的作用，故都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从研究工作从研究工作从研究工作从组组胺的胺的胺的胺的结结构改造出构改造出构改造出构改造出发发。第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）11.动态构效关系分析构效关系分析型型型型吸吸电子基子基 有利于有利于型型推推电子基子基 有利于有利于型型第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）12.1.咪咪唑类第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组组胺：胺：胺：胺：有激有激有激有激动剂动剂活性活性活性活性无拮抗无拮抗无拮抗无拮抗剂剂活性活性活性活性 N-脒基基组胺胺具有明具有明显阻断作用，阻断作用，但有部分激但有部分激动作用作用13.1.咪咪唑类第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）SK&F 91851SK&F 91851不不不不产产生激生激生激生激动动作用，但拮作用，但拮作用，但拮作用，但拮抗作用有所减弱抗作用有所减弱抗作用有所减弱抗作用有所减弱布立布立马胺胺高度高度高度高度选择选择性性性性H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂 14.咪丁硫咪丁硫咪丁硫咪丁硫脲脲的主要的主要的主要的主要质质点之一是阳离子点之一是阳离子点之一是阳离子点之一是阳离子(分子数分子数分子数分子数为为40%),40%),11，44互互互互变变异构体最少；而异构体最少；而异构体最少；而异构体最少；而组组胺的主要胺的主要胺的主要胺的主要质质点是点是点是点是11，44互互互互变变异构体（近异构体（近异构体（近异构体（近80%80%），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少），阳离子只占少部分（部分（部分（部分（约约3%3%）。两者占）。两者占）。两者占）。两者占优势优势的的的的质质点各不相同点各不相同点各不相同点各不相同布立布立布立布立马马胺的构效分析胺的构效分析胺的构效分析胺的构效分析第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）15.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）布立布立布立布立马马胺成胺成胺成胺成为为第一个投入第一个投入第一个投入第一个投入临临床使用的床使用的床使用的床使用的H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂，但口服，但口服，但口服，但口服活性小，活性小，活性小，活性小，难难以有效治以有效治以有效治以有效治疗疗消化道疾病。布立消化道疾病。布立消化道疾病。布立消化道疾病。布立马马胺胺胺胺脒唑环脒唑环的碱性的碱性的碱性的碱性较较强强（p pK Ka 7.25a 7.25），大于），大于），大于），大于组组胺咪胺咪胺咪胺咪唑环唑环（p pK Ka 5.80a 5.80），离子化），离子化），离子化），离子化倾倾向向向向较较大。如在大。如在大。如在大。如在侧链侧链引入吸引入吸引入吸引入吸电电子基，使咪子基，使咪子基，使咪子基，使咪唑环唑环的的的的p pK Ka a值值接近于接近于接近于接近于组组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电电子等排体硫子等排体硫子等排体硫子等排体硫醚醚基基基基团团（-S-S-）代替咪）代替咪）代替咪）代替咪唑环侧链唑环侧链的的的的 位次甲基（位次甲基（位次甲基（位次甲基（-CH2-CH2-），得到硫代），得到硫代），得到硫代），得到硫代布立布立布立布立马马胺（胺（胺（胺（ThiaburimamideThiaburimamide），其咪），其咪），其咪），其咪唑环唑环的的的的p pK Ka a为为6.256.25，拮，拮，拮，拮抗活性高于布立抗活性高于布立抗活性高于布立抗活性高于布立马马胺胺胺胺16.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）研究研究研究研究认为认为，如果拮抗，如果拮抗，如果拮抗，如果拮抗剂剂的活性的活性的活性的活性质质点主要是与点主要是与点主要是与点主要是与组组胺相胺相胺相胺相同的同的同的同的11，44互互互互变变异构体，异构体，异构体，异构体，则则拮抗作用可能增拮抗作用可能增拮抗作用可能增拮抗作用可能增强强。明。明。明。明确了确了确了确了进进一步研究的方向是通一步研究的方向是通一步研究的方向是通一步研究的方向是通过过基的基的基的基的变变化，增加化，增加化，增加化，增加11，44互互互互变变异构体的量。异构体的量。异构体的量。异构体的量。17.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）将将将将BurimamideBurimamide侧链侧链中的一个次甲基中的一个次甲基中的一个次甲基中的一个次甲基换换成成成成电负电负性性性性较较大的硫大的硫大的硫大的硫原子，形成含硫四原子原子，形成含硫四原子原子，形成含硫四原子原子，形成含硫四原子链链，同，同，同，同时时在咪在咪在咪在咪唑环唑环的的的的5 5 位接上供位接上供位接上供位接上供电电子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（子的甲基，得到甲硫咪特（MetiamideMetiamide）。）。）。）。生理生理生理生理pHpH下，甲硫咪下，甲硫咪下，甲硫咪下，甲硫咪脲脲的的的的11，44异构体占异构体占异构体占异构体占优势优势。体外体外体外体外试验试验，拮抗活性比，拮抗活性比，拮抗活性比，拮抗活性比BurimamideBurimamide强强8-98-9倍；体内倍；体内倍；体内倍；体内试验试验，对对抗抗抗抗组组胺或五胺或五胺或五胺或五肽肽内泌素引起的胃酸分泌作用，内泌素引起的胃酸分泌作用，内泌素引起的胃酸分泌作用，内泌素引起的胃酸分泌作用，强强 5 5倍。倍。倍。倍。活性活性活性活性强强度和安全性都达到度和安全性都达到度和安全性都达到度和安全性都达到临临床床床床试试用的要求用的要求用的要求用的要求。18.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）甲硫咪特被甲硫咪特被枪毙在初步的在初步的在初步的在初步的临临床研究中，床研究中，床研究中，床研究中，观观察到察到察到察到肾损伤肾损伤和粒和粒和粒和粒细细胞缺乏症，胞缺乏症，胞缺乏症，胞缺乏症，试验试验被迫被迫被迫被迫终终止。止。止。止。“我我我我们们接到公司的接到公司的接到公司的接到公司的电话电话，说说甲硫咪甲硫咪甲硫咪甲硫咪脲脲遭到禁用。遭到禁用。遭到禁用。遭到禁用。之后，我之后，我之后，我之后，我们们不得不不得不不得不不得不牵牵着手着手着手着手过过河，因河，因河，因河，因为为深怕有人深怕有人深怕有人深怕有人会跳河，每个人都沮会跳河，每个人都沮会跳河，每个人都沮会跳河，每个人都沮丧丧得不得了。得不得了。得不得了。得不得了。”19.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）20.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）这这一副作用可能由分子中的硫一副作用可能由分子中的硫一副作用可能由分子中的硫一副作用可能由分子中的硫脲脲基所致，于是基所致，于是基所致，于是基所致，于是转转而而而而寻寻找非硫找非硫找非硫找非硫脲结脲结构的构的构的构的H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂。用性。用性。用性。用性质类质类似的似的似的似的脲脲基和胍基来取代甲基和胍基来取代甲基和胍基来取代甲基和胍基来取代甲硫米特的硫硫米特的硫硫米特的硫硫米特的硫脲脲基，但所得基，但所得基，但所得基，但所得脲类脲类衍生物活性太低，而胍衍生物活性太低，而胍衍生物活性太低，而胍衍生物活性太低，而胍类类衍生衍生衍生衍生物因胍基的碱性太物因胍基的碱性太物因胍基的碱性太物因胍基的碱性太强强造成活性降低。因此造成活性降低。因此造成活性降低。因此造成活性降低。因此设设想在胍基的想在胍基的想在胍基的想在胍基的亚亚氨氨氨氨基氮原子上引入基氮原子上引入基氮原子上引入基氮原子上引入强强吸吸吸吸电电子的子的子的子的氰氰基和硝基，降低胍基的碱性。基和硝基，降低胍基的碱性。基和硝基，降低胍基的碱性。基和硝基，降低胍基的碱性。合成了甲硫米特的硝基胍和合成了甲硫米特的硝基胍和合成了甲硫米特的硝基胍和合成了甲硫米特的硝基胍和氰氰基胍的衍生物后，基胍的衍生物后，基胍的衍生物后，基胍的衍生物后，发现发现都具拮都具拮都具拮都具拮抗活性，其中抗活性，其中抗活性，其中抗活性，其中氰氰胍衍生物西咪替丁（胍衍生物西咪替丁（胍衍生物西咪替丁（胍衍生物西咪替丁（CimetidineCimetidine）活性最）活性最）活性最）活性最强强，且无甲硫米特的毒副作用，成且无甲硫米特的毒副作用，成且无甲硫米特的毒副作用，成且无甲硫米特的毒副作用，成为选择为选择性的性的性的性的强强效效效效H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂。西咪替丁的西咪替丁的西咪替丁的西咪替丁的发现发现，是，是，是，是药药物物物物设计设计的一个成功范例的一个成功范例的一个成功范例的一个成功范例21.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）西咪替丁（西咪替丁（Cimetidine）化学名化学名化学名化学名为为N N-氰氰基基基基-N N-甲基甲基甲基甲基-N N-2-2-（5-5-甲基甲基甲基甲基-1-1H H-咪咪咪咪唑唑-4-4-基）甲基）甲基）甲基）甲基基基基 硫代硫代硫代硫代 乙基乙基乙基乙基 胍；胍；胍；胍；N N-Cyano-Cyano-N N-methyl-methyl-N N-2-2-（5-methyl-15-methyl-1H H-imidazol-4-imidazol-4-nylnyl）methylthioethylguanidinemethylthioethylguanidine22.23.24.25.西咪替丁是第一个上市（西咪替丁是第一个上市（7676年，英国）的年，英国）的H H2 2受体拮抗受体拮抗剂，一一经问世即成世即成为治治疗溃疡的首的首选药物，物，刚上市上市时的价格是的价格是2020美美圆/100/100粒，是第一个每年粒，是第一个每年销售售额超超过1010亿美美圆的的药物，以物，以后在世界上后在世界上100100多个国家多个国家获准上市。但后来准上市。但后来发现，长期期应用可用可以引起以引起轻微的性功能障碍及乳房微的性功能障碍及乳房发育。育。本品有本品有A A、B B、C C、Z Z、H H等多种晶型。从有机溶等多种晶型。从有机溶剂中可得中可得A A型晶，型晶，mp.139mp.139144144，其生物利用度及，其生物利用度及疗效最佳。生效最佳。生产中中用水用水结晶可降低成本，但晶可降低成本，但产品品为混晶型，混晶型，mp.136mp.136144144，影响影响产品品质量和量和疗效。效。第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）26.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）西咪替丁分子具极性和西咪替丁分子具极性和西咪替丁分子具极性和西咪替丁分子具极性和亲亲水性水性水性水性质质，限制了它，限制了它，限制了它，限制了它对对生物膜的生物膜的生物膜的生物膜的穿透作用，故如何提高穿透作用，故如何提高穿透作用，故如何提高穿透作用，故如何提高药药物脂溶性，改善物脂溶性，改善物脂溶性，改善物脂溶性，改善药药代代代代动动力学的性力学的性力学的性力学的性质质显显得尤得尤得尤得尤为为重要。采用前重要。采用前重要。采用前重要。采用前药药方法，方法，方法，方法，对对咪咪咪咪唑环唑环的的的的N1N1和和和和N3N3进进行丁行丁行丁行丁酰酰氧甲基化（氧甲基化（氧甲基化（氧甲基化（n n-Pro-COOCH2-Pro-COOCH2-）和）和）和）和烷烷氧氧氧氧羰羰基化（基化（基化（基化（-COOEt-COOEt）可达到增加活性的目的。另一种方法是改造可达到增加活性的目的。另一种方法是改造可达到增加活性的目的。另一种方法是改造可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键氢键键合的极性合的极性合的极性合的极性基基基基团团，用脂水分配系数大的取代异胞，用脂水分配系数大的取代异胞，用脂水分配系数大的取代异胞，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶嘧啶基基基基团团代替代替代替代替氰氰胍基胍基胍基胍基团团获获得奥美替丁（得奥美替丁（得奥美替丁（得奥美替丁（OxmetidineOxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系）。由于脂溶性提高（分配系）。由于脂溶性提高（分配系）。由于脂溶性提高（分配系数增加数增加数增加数增加5050倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加倍），其抑制胃酸分泌作用增加1515倍，且倍，且倍，且倍，且维维持持持持时间时间更更更更长长，但有，但有，但有，但有H H1 1拮抗副作用。拮抗副作用。拮抗副作用。拮抗副作用。27.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）2.呋喃喃类28.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）盐酸雷尼替丁（酸雷尼替丁（Ranitidine Hydrochloride）化学名化学名化学名化学名为为N N-2-5-(-2-5-(二甲氨基二甲氨基二甲氨基二甲氨基)甲基甲基甲基甲基-2-2-呋呋喃基喃基喃基喃基 甲基甲基甲基甲基 硫代硫代硫代硫代 乙基乙基乙基乙基-N N-甲基甲基甲基甲基-2-2-硝基硝基硝基硝基-1,1-1,1-乙乙乙乙烯烯二胺二胺二胺二胺盐盐酸酸酸酸盐盐；N N-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-ethyl-N N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride29.有效无效第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）30.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）其副作用其副作用其副作用其副作用较较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，与其他与其他与其他与其他药药物的相互作用也物的相互作用也物的相互作用也物的相互作用也较较小。小。小。小。31.对对雷尼替丁作雷尼替丁作雷尼替丁作雷尼替丁作结结构改造构改造构改造构改造发现发现，用脂水分配系，用脂水分配系，用脂水分配系，用脂水分配系数大的数大的数大的数大的5-5-取代异胞取代异胞取代异胞取代异胞嘧啶嘧啶基基基基团团代替二氨基硝基乙代替二氨基硝基乙代替二氨基硝基乙代替二氨基硝基乙烯烯结结构作构作构作构作为氢键键为氢键键合的极性基合的极性基合的极性基合的极性基团团，可，可，可，可获获得抑制胃酸得抑制胃酸得抑制胃酸得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的分泌作用大于雷尼替丁的H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂，如，如，如，如鲁鲁匹匹匹匹替丁（替丁（替丁（替丁（LupitidineLupitidine）。）。）。）。第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）2.呋喃喃类32.3.噻唑类第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）雷尼替丁生物利用度不高，将雷尼替丁生物利用度不高，将雷尼替丁生物利用度不高，将雷尼替丁生物利用度不高，将亲亲脂性脂性脂性脂性较较大的大的大的大的噻唑环噻唑环代替雷尼替丁分子代替雷尼替丁分子代替雷尼替丁分子代替雷尼替丁分子中的中的中的中的呋呋喃喃喃喃环环所得的尼扎替丁所得的尼扎替丁所得的尼扎替丁所得的尼扎替丁（NizatidineNizatidine），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达相仿，而生物利用度高达95%95%硫替丁硫替丁硫替丁硫替丁TiotidineTiotidine其拮抗其拮抗其拮抗其拮抗H H2 2受体作用受体作用受体作用受体作用可提高可提高可提高可提高1010倍。胍基倍。胍基倍。胍基倍。胍基噻唑噻唑部分中，部分中，部分中，部分中，环环上上上上氮原子与胍基中氨基上的氮原子与胍基中氨基上的氮原子与胍基中氨基上的氮原子与胍基中氨基上的氢氢形成分子形成分子形成分子形成分子内内内内氢键氢键有利于生物活性。有利于生物活性。有利于生物活性。有利于生物活性。长长期服用可期服用可期服用可期服用可产产生壁生壁生壁生壁细细胞萎胞萎胞萎胞萎缩缩和致癌等毒性而停用和致癌等毒性而停用和致癌等毒性而停用和致癌等毒性而停用法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（法莫替丁（FamotidineFamotidine）33.3.噻唑类第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）法莫替丁法莫替丁法莫替丁法莫替丁为噻唑类为噻唑类H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂的代表的代表的代表的代表药药，其，其，其，其氢键键氢键键合的极性基合的极性基合的极性基合的极性基团为团为氨磺氨磺氨磺氨磺酰脒酰脒基。是基。是基。是基。是选择选择性最高和作用最性最高和作用最性最高和作用最性最高和作用最强强的首的首的首的首选选H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂。无抗雄激素。无抗雄激素。无抗雄激素。无抗雄激素作用，与肝作用，与肝作用，与肝作用，与肝药酶药酶系系系系统统的的的的细细胞色素胞色素胞色素胞色素P450P450无相互作用，似乎不影响其他无相互作用，似乎不影响其他无相互作用，似乎不影响其他无相互作用，似乎不影响其他药药物物物物经经该该系系系系统统的代的代的代的代谢谢，故配伍禁忌少。，故配伍禁忌少。，故配伍禁忌少。，故配伍禁忌少。还还能增加胃黏膜的血流，加能增加胃黏膜的血流，加能增加胃黏膜的血流，加能增加胃黏膜的血流，加强强防御机制，防御机制，防御机制，防御机制，提高止血效果。提高止血效果。提高止血效果。提高止血效果。临临床用于治床用于治床用于治床用于治疗疗胃、十二指胃、十二指胃、十二指胃、十二指肠溃疡肠溃疡，消化道出血、胃炎、，消化道出血、胃炎、，消化道出血、胃炎、，消化道出血、胃炎、反反反反流性食管炎及卓流性食管炎及卓流性食管炎及卓流性食管炎及卓-艾氏艾氏艾氏艾氏综综合征。法莫替丁有合征。法莫替丁有合征。法莫替丁有合征。法莫替丁有A A、B B两种晶型。两种晶型。两种晶型。两种晶型。B B型晶型晶型晶型晶为为短小三短小三短小三短小三菱棒状菱棒状菱棒状菱棒状结结晶，表晶，表晶，表晶，表观观密度密度密度密度为为0.2 g/ml0.2 g/ml，mp.150160mp.150160，A A型晶型晶型晶型晶为长针为长针状状状状结结晶，晶，晶，晶，表表表表观观密度密度密度密度为为0.78 g/ml0.78 g/ml，mp.167170mp.167170。B B型晶的活性和型晶的活性和型晶的活性和型晶的活性和疗疗效均效均效均效均优优于于于于A A型晶。型晶。型晶。型晶。A A型晶型晶型晶型晶较稳较稳定，在定，在定，在定，在结结晶晶晶晶时时若若若若处处理不当，理不当，理不当，理不当，B B型可型可型可型可转变为转变为A A型而出型而出型而出型而出现现混晶，使混晶，使混晶，使混晶，使产产品熔点不品熔点不品熔点不品熔点不稳稳定，熔距定，熔距定，熔距定，熔距变长变长。34.3.噻唑类第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（乙溴替丁（EbrotidineEbrotidine）是具有胃黏膜保）是具有胃黏膜保）是具有胃黏膜保）是具有胃黏膜保护护作用的新一代作用的新一代作用的新一代作用的新一代H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂。本品可提高上皮。本品可提高上皮。本品可提高上皮。本品可提高上皮细细胞增生活性，保胞增生活性，保胞增生活性，保胞增生活性，保护护胃黏膜，胃黏膜，胃黏膜，胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细细胞色素胞色素胞色素胞色素P450P450的的的的结结合合合合较较少，从而排除了形成有突少，从而排除了形成有突少，从而排除了形成有突少，从而排除了形成有突变变作用的作用的作用的作用的亚亚硝胺的可能。此外硝胺的可能。此外硝胺的可能。此外硝胺的可能。此外本品具抗幽本品具抗幽本品具抗幽本品具抗幽门门螺旋杆菌的活性螺旋杆菌的活性螺旋杆菌的活性螺旋杆菌的活性35.4.哌啶甲苯甲苯类第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）兰兰替丁替丁替丁替丁LamtidineLamtidine，抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用抑制胃酸分泌的作用较较雷尼替丁雷尼替丁雷尼替丁雷尼替丁强强8 8倍，倍，倍，倍，作用持作用持作用持作用持续续达达达达24 h24 h。罗罗沙替丁沙替丁沙替丁沙替丁RoxatidineRoxatidine是是是是哌啶哌啶甲苯甲苯甲苯甲苯醚类醚类的代表的代表的代表的代表药药，具，具，具，具强强效抑制胃酸效抑制胃酸效抑制胃酸效抑制胃酸分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好分泌作用，且有更好的生物利用度的生物利用度的生物利用度的生物利用度(90%(90%以以以以上上上上)。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸。也可制成其乙酸酯酯，名，名，名，名为为吡法替丁吡法替丁吡法替丁吡法替丁PifatidinePifatidine，其作用快，其作用快，其作用快，其作用快，用量小、不良反用量小、不良反用量小、不良反用量小、不良反应应少，少，少，少，复复复复发发率低率低率低率低36.5.吡吡啶类依可替丁依可替丁依可替丁依可替丁第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）拉拉呋替丁替丁(Lafutidine)是一新的是一新的哌啶甲苯甲苯醚类H2 2受体拮抗受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本年首次在国外上市。本品具有持品具有持续的抗分泌作的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度作用，口服生物利用度低，但作用低，但作用时间长。临床适床适应症包括胃症包括胃溃疡、十二指十二指肠溃疡用胃炎。用胃炎。37.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺胺H2 2受体拮抗受体拮抗剂的构效关系（的构效关系（SAR）H H2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂都具有两个都具有两个都具有两个都具有两个药药效部位：具碱性的芳效部位：具碱性的芳效部位：具碱性的芳效部位：具碱性的芳环结环结构和平面构和平面构和平面构和平面的极性基的极性基的极性基的极性基团团。受体上谷氨酸残基阴离子作。受体上谷氨酸残基阴离子作。受体上谷氨酸残基阴离子作。受体上谷氨酸残基阴离子作为为碱性芳碱性芳碱性芳碱性芳环环的共同的的共同的的共同的的共同的受点，而平面极性基受点，而平面极性基受点，而平面极性基受点，而平面极性基团团可能与受体可能与受体可能与受体可能与受体发发生生生生氢键键氢键键合的相互作用。合的相互作用。合的相互作用。合的相互作用。两个两个两个两个药药效基效基效基效基团团按其按其按其按其连连接方式的不同，主要可分成二大接方式的不同，主要可分成二大接方式的不同，主要可分成二大接方式的不同，主要可分成二大类类，不管，不管，不管，不管是是是是4 4原子柔性原子柔性原子柔性原子柔性链链，还还是直接是直接是直接是直接连连接或是构象限制形式，都取决于接或是构象限制形式，都取决于接或是构象限制形式，都取决于接或是构象限制形式，都取决于以怎以怎以怎以怎样样的的的的药药效基效基效基效基团团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几模型与受体相互作用。活性与整个分子的几模型与受体相互作用。活性与整个分子的几模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和何形状和何形状和何形状和药药效基效基效基效基团团的立体定向密切相关。而的立体定向密切相关。而的立体定向密切相关。而的立体定向密切相关。而药药物的脂溶性与其物的脂溶性与其物的脂溶性与其物的脂溶性与其药药代代代代过过程相关，影响着程相关，影响着程相关，影响着程相关，影响着疗疗效和生物利用度。效和生物利用度。效和生物利用度。效和生物利用度。38.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺胺H2 2受体拮抗受体拮抗剂的构效关系（的构效关系（SAR）1.氢键键合的极性基合的极性基团常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：这些有效基团都有相似几何形状的平面电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：不易旋转，成平面状排列；弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；具偶极和亲水性质。39.2.药效基效基团的的连接接 含连接链的H2 2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环N原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2 2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）40.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）组胺胺H2 2受体拮抗受体拮抗剂的构效关系（的构效关系（SAR）41.1970197019701970年瑞典年瑞典年瑞典年瑞典H H H H sslesslesslessle的研究人的研究人的研究人的研究人员员在在在在筛选筛选抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒药药物物物物时时，发现发现吡吡吡吡啶啶硫代乙硫代乙硫代乙硫代乙酰酰胺（胺（胺（胺（PyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamidePyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。）具有抗胃酸分泌的作用。）具有抗胃酸分泌的作用。）具有抗胃酸分泌的作用。该该化合物化合物化合物化合物对对肝肝肝肝脏脏的毒害很大。的毒害很大。的毒害很大。的毒害很大。经过经过使毒性降低的使毒性降低的使毒性降低的使毒性降低的结结构改造，把具有毒性的硫代构改造，把具有毒性的硫代构改造，把具有毒性的硫代构改造，把具有毒性的硫代酰酰胺胺胺胺S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 S=C-NH2 基基基基团团用硫用硫用硫用硫醚醚置置置置换换，所得化合物，所得化合物，所得化合物，所得化合物 H-7767H-7767H-7767H-7767有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉其硫氧化衍生物替莫拉其硫氧化衍生物替莫拉其硫氧化衍生物替莫拉唑唑（TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole）具有很）具有很）具有很）具有很强强的抗胃酸分泌作的抗胃酸分泌作的抗胃酸分泌作的抗胃酸分泌作用。然而毒理用。然而毒理用。然而毒理用。然而毒理实验发现实验发现TimoprazoleTimoprazoleTimoprazoleTimoprazole阻碍人体甲状腺阻碍人体甲状腺阻碍人体甲状腺阻碍人体甲状腺对对碘的碘的碘的碘的摄摄取。在取。在取。在取。在此基此基此基此基础础上，上，上，上，进进行了主、副行了主、副行了主、副行了主、副药药理作用分离的研究工作。理作用分离的研究工作。理作用分离的研究工作。理作用分离的研究工作。发现发现在吡在吡在吡在吡啶啶和苯和苯和苯和苯并咪并咪并咪并咪唑环唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去上引人适当的取代基，可将其副作用除去上引人适当的取代基，可将其副作用除去上引人适当的取代基，可将其副作用除去第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）硫代乙硫代乙硫代乙硫代乙酰酰胺胺胺胺替莫拉替莫拉替莫拉替莫拉唑唑H-7767H-7767二、二、二、二、质质子子子子泵泵抑制抑制抑制抑制剂剂42.第一第一节 抗抗溃疡药(Antiulcer Drugs）吡考拉吡考拉吡考拉吡考拉唑唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细细胞胞胞胞H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶酶的作用，是一的作用，是一的作用，是一的作用，是一类类新型的新型的新型的新型的抗消化道抗消化道抗消化道抗消化道溃疡药溃疡药物。物。物。物。H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶酶分布胃壁分布胃壁分布胃壁分布胃壁细细胞表胞表胞表胞表层层，具有排出，具有排出，具有排出，具有排出氢氢离子、离子、离子、离子、氯氯离子，重吸收离子，重吸收离子，重吸收离子，重吸收钾钾离子的作用。表离子的作用。表离子的作用。表离子的作用。表现为现为向胃腔直接分泌向胃腔直接分泌向胃腔直接分泌向胃腔直接分泌浓浓度很高的胃酸。度很高的胃酸。度很高的胃酸。度很高的胃酸。这这种作用是不断循种作用是不断循种作用是不断循种作用是不断循环进环进行的，因此行的，因此行的，因此行的，因此H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶酶又称又称又称又称为质为质子子子子泵质泵质子子子子泵泵抑制抑制抑制抑制剂剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATPH+/K+-ATP酶酶，与，与，与，与兴奋兴奋胃酸胃酸胃酸胃酸分泌的途径无关，可以治分泌的途径无关，可以治分泌的途径无关，可以治分泌的途径无关，可以治疗疗各种原因引起的消化性各种原因引起的消化性各种原因引起的消化性各种原因引起的消化性溃疡溃疡。吡考拉。吡考拉。吡考拉。吡考拉唑唑的的的的结结构构构构中含有芳酸中含有芳酸中含有芳酸中含有芳酸酯结酯结构，化学构，化学构，化学构，化