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第二章-肿瘤多因素多步骤发病机制ppt课件.ppt
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1、第二章第二章第二章第二章 肿瘤多因素多步骤发病机制肿瘤多因素多步骤发病机制肿瘤多因素多步骤发病机制肿瘤多因素多步骤发病机制石河子大学医学院病理教研室石河子大学医学院病理教研室石河子大学医学院病理教研室石河子大学医学院病理教研室曹玉文曹玉文曹玉文曹玉文1 1 1 1体细胞基因组体细胞基因组化学性化学性物理性物理性致瘤病毒致瘤病毒遗传因素遗传因素癌基因激活癌基因激活抑癌基因失活抑癌基因失活细胞信号传导异常细胞信号传导异常,细胞周期和分化调控机制破坏细胞周期和分化调控机制破坏细胞增殖失控、凋亡受阻、分化异常细胞增殖失控、凋亡受阻、分化异常人类对肿瘤发病机制研究的历史人类对肿瘤发病机制研究的历史人类对
2、肿瘤发病机制研究的历史人类对肿瘤发病机制研究的历史1.1.1.1.化学致癌学说:化学致癌学说:化学致癌学说:化学致癌学说:1755175517551755年年年年2.2.2.2.物理致说学说:物理致说学说:物理致说学说:物理致说学说:1910191019101910年年年年3.3.3.3.病毒致癌学说:病毒致癌学说:病毒致癌学说:病毒致癌学说:1911191119111911年年年年4.4.4.4.癌基因假说:癌基因假说:癌基因假说:癌基因假说:1969196919691969年年年年5.5.5.5.抑癌基因假说抑癌基因假说抑癌基因假说抑癌基因假说 -“二次打击二次打击二次打击二次打击”学说:
3、学说:学说:学说:1974197419741974年年年年6.6.6.6.肿瘤多阶段致癌学说:肿瘤多阶段致癌学说:肿瘤多阶段致癌学说:肿瘤多阶段致癌学说:1990199019901990年年年年3 3 3 3第一节第一节第一节第一节 化学致癌化学致癌化学致癌化学致癌4 4 4 4一、化学致癌物的研究历史一、化学致癌物的研究历史一、化学致癌物的研究历史一、化学致癌物的研究历史 1775177517751775年英国的年英国的年英国的年英国的Percival PottPercival PottPercival PottPercival Pott发现童年时当过烟囱清扫工的男性发现童年时当过烟囱清扫工
4、的男性发现童年时当过烟囱清扫工的男性发现童年时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。易发生阴囊癌。易发生阴囊癌。易发生阴囊癌。1875187518751875年德国的年德国的年德国的年德国的VolkmanVolkmanVolkmanVolkman观察到长期接触煤焦油的工人易患皮肤癌。观察到长期接触煤焦油的工人易患皮肤癌。观察到长期接触煤焦油的工人易患皮肤癌。观察到长期接触煤焦油的工人易患皮肤癌。1915191519151915年日本的山际克三郎用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌。年日本的山际克三郎用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌。年日本的山际克三郎用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌。年日本的山际克三郎
5、用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌。1933193319331933年英国的年英国的年英国的年英国的James CookJames CookJames CookJames Cook等成功地分离出了煤焦油的致癌成分等成功地分离出了煤焦油的致癌成分等成功地分离出了煤焦油的致癌成分等成功地分离出了煤焦油的致癌成分-苯并芘。苯并芘。苯并芘。苯并芘。5 5 5 5Chemical carcinogenChemical carcinogenChemical carcinogenChemical carcinogen 1775177517751775年英国医生年英国医生年英国医生年英国医生 Percival
6、Pott Percival Pott Percival Pott Percival Pott 发现童年发现童年发现童年发现童年时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。Pott Pott Pott Pott 的发现首次提示了职业暴露与某种特的发现首次提示了职业暴露与某种特的发现首次提示了职业暴露与某种特的发现首次提示了职业暴露与某种特定类型肿瘤发病的联系。定类型肿瘤发病的联系。定类型肿瘤发病的联系。定类型肿瘤发病的联系。6 6 6 61714-17881714-1788We owe,Sir P
7、ercival Pott the knowledge of We owe,Sir Percival Pott the knowledge of We owe,Sir Percival Pott the knowledge of We owe,Sir Percival Pott the knowledge of carcinogenesis.Pott,related the increased incidence carcinogenesis.Pott,related the increased incidence carcinogenesis.Pott,related the increase
8、d incidence carcinogenesis.Pott,related the increased incidence of scrotal cancer in chimney sweeps.On his findings,of scrotal cancer in chimney sweeps.On his findings,of scrotal cancer in chimney sweeps.On his findings,of scrotal cancer in chimney sweeps.On his findings,Danish Chimney Sweeps Guild
9、ruled that its members Danish Chimney Sweeps Guild ruled that its members Danish Chimney Sweeps Guild ruled that its members Danish Chimney Sweeps Guild ruled that its members must must must must bathe dailybathe dailybathe dailybathe daily.No public health measure since that time,has so No public h
10、ealth measure since that time,has so No public health measure since that time,has so No public health measure since that time,has so successfully controlled a form of cancer!successfully controlled a form of cancer!successfully controlled a form of cancer!successfully controlled a form of cancer!Che
11、mical carcinogenChemical carcinogenChemical carcinogenChemical carcinogen1915191519151915年日本科学家山际克三郎年日本科学家山际克三郎年日本科学家山际克三郎年日本科学家山际克三郎反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌首次在实验动物身上成发皮肤癌首次在实验动物身上成发皮肤癌首次在实验动物身上成发皮肤癌首次在实验动物身上成功地再现癌症。功地再现癌症。功地再现癌症。功地再现癌症。8 8 8 8 多种化学致癌物与动物肿瘤关系的研究为人
12、类认识化学多种化学致癌物与动物肿瘤关系的研究为人类认识化学多种化学致癌物与动物肿瘤关系的研究为人类认识化学多种化学致癌物与动物肿瘤关系的研究为人类认识化学致癌提供了一系列有意义的实验证据。致癌提供了一系列有意义的实验证据。致癌提供了一系列有意义的实验证据。致癌提供了一系列有意义的实验证据。9 9 9 9二、化学致癌物的分类二、化学致癌物的分类二、化学致癌物的分类二、化学致癌物的分类 凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质,称为化学致癌物凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质,称为化学致癌物凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质,称为化学致癌物凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质,称为化学致癌物(chemic
13、al carcinogen)(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)。根据化学致癌物作用方式可分为根据化学致癌物作用方式可分为根据化学致癌物作用方式可分为根据化学致癌物作用方式可分为 直接致癌物直接致癌物直接致癌物直接致癌物 Direct carcinogenDirect carcinogenDirect carcinogenDirect carcinogen 间接致癌物间接致癌物间接致癌物间接致癌物 Indirect carcinogenIndirect carcinogenIndirect carcino
14、genIndirect carcinogen 促癌物促癌物促癌物促癌物 Tumor promoting agentTumor promoting agentTumor promoting agentTumor promoting agent10101010Direct carcinogenDirect carcinogenDirect carcinogenDirect carcinogen1.1.1.1.能与体内细胞直接作用,诱导正常细胞癌变能与体内细胞直接作用,诱导正常细胞癌变能与体内细胞直接作用,诱导正常细胞癌变能与体内细胞直接作用,诱导正常细胞癌变2.2.2.2.致癌力较强,致癌作用快速
15、致癌力较强,致癌作用快速致癌力较强,致癌作用快速致癌力较强,致癌作用快速3.3.3.3.常见直接致癌物有常见直接致癌物有常见直接致癌物有常见直接致癌物有 各种致癌性烷化剂各种致癌性烷化剂各种致癌性烷化剂各种致癌性烷化剂 亚硝酰胺类致癌物亚硝酰胺类致癌物亚硝酰胺类致癌物亚硝酰胺类致癌物11111111Indirect carcinogenIndirect carcinogenIndirect carcinogenIndirect carcinogen1.1.1.1.本身并无致癌作用,需在体内本身并无致癌作用,需在体内本身并无致癌作用,需在体内本身并无致癌作用,需在体内经代谢活化经代谢活化经代谢活
16、化经代谢活化转变成终致癌物后转变成终致癌物后转变成终致癌物后转变成终致癌物后才有致癌性。才有致癌性。才有致癌性。才有致癌性。2.2.2.2.常见的间接致癌物常见的间接致癌物常见的间接致癌物常见的间接致癌物 多环芳香烃类多环芳香烃类多环芳香烃类多环芳香烃类 芳香胺与偶氮染料芳香胺与偶氮染料芳香胺与偶氮染料芳香胺与偶氮染料 亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类 黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素 12121212Tumor promoting agentTumor promoting agentTumor promoting agentTumor promoting agent 1.1.1.1.单独作用
17、于机体内无致癌作用,但能促进其他单独作用于机体内无致癌作用,但能促进其他单独作用于机体内无致癌作用,但能促进其他单独作用于机体内无致癌作用,但能促进其他 致癌物诱发肿瘤形成。致癌物诱发肿瘤形成。致癌物诱发肿瘤形成。致癌物诱发肿瘤形成。2.2.2.2.常见的促癌物有常见的促癌物有常见的促癌物有常见的促癌物有 巴豆油巴豆油巴豆油巴豆油 糖精糖精糖精糖精 苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥13131313 根据化学致癌物与人类肿瘤的关系可分为根据化学致癌物与人类肿瘤的关系可分为根据化学致癌物与人类肿瘤的关系可分为根据化学致癌物与人类肿瘤的关系可分为 肯定致癌物肯定致癌物肯定致癌物肯定致癌物 可疑致癌物
18、可疑致癌物可疑致癌物可疑致癌物 潜在致癌物潜在致癌物潜在致癌物潜在致癌物14141414三、化学致癌物的代谢活化三、化学致癌物的代谢活化三、化学致癌物的代谢活化三、化学致癌物的代谢活化根据间接致癌物代谢活化的程度可分为根据间接致癌物代谢活化的程度可分为根据间接致癌物代谢活化的程度可分为根据间接致癌物代谢活化的程度可分为 前致癌物:未经代谢活化、不活泼的间接致癌物前致癌物:未经代谢活化、不活泼的间接致癌物前致癌物:未经代谢活化、不活泼的间接致癌物前致癌物:未经代谢活化、不活泼的间接致癌物 近致癌物:化学性质活泼、寿命极短的致癌物近致癌物:化学性质活泼、寿命极短的致癌物近致癌物:化学性质活泼、寿命
19、极短的致癌物近致癌物:化学性质活泼、寿命极短的致癌物 终致癌物:带正电荷的亲电子物质终致癌物:带正电荷的亲电子物质终致癌物:带正电荷的亲电子物质终致癌物:带正电荷的亲电子物质1515151516161616在间接致癌物代谢活化过程中涉及到的酶类中最重要的活化在间接致癌物代谢活化过程中涉及到的酶类中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统酶是混合功能氧化酶系统:细胞色素细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)P450(Cytochrome P450,CYP450)。CYP450CYP450CYP450CYP450超基因家族超基因家族超基因家族超基因家族 CYP450CYP450
20、CYP450CYP450超基因家族可分为超基因家族可分为超基因家族可分为超基因家族可分为10101010个家族个家族个家族个家族,包含包含包含包含100100100100多个基因。多个基因。多个基因。多个基因。CYP450CYP450CYP450CYP450是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌、肝、肾肺、脑等该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌、肝、肾肺、脑等该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌、肝、肾肺、脑等该酶主要存在于内分泌组
21、织、平滑肌、肝、肾肺、脑等组织中的滑面内质网上。组织中的滑面内质网上。组织中的滑面内质网上。组织中的滑面内质网上。17171717CYP450CYP450CYP450CYP450超基因家族超基因家族超基因家族超基因家族 CYP450CYP450CYP450CYP450对化学致癌物的代谢具有双重性,通过对致癌物的对化学致癌物的代谢具有双重性,通过对致癌物的对化学致癌物的代谢具有双重性,通过对致癌物的对化学致癌物的代谢具有双重性,通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合及水解,从环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合及水解,从环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合及水解,从环氧化
22、、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合及水解,从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。CYP450CYP450CYP450CYP450基因多态是肿瘤易感性的一个重要方面基因多态是肿瘤易感性的一个重要方面基因多态是肿瘤易感性的一个重要方面基因多态是肿瘤易感性的一个重要方面18181818四、四、四、四、DNADNADNADNA加合物的形成加合物的形成加合物的形成加合物的形成 带有亲电子基团的终致癌物与带有亲电子基团的终致癌物与带有亲电子基团的终致癌物与带有亲电子基团的终致癌物与D
23、NADNADNADNA发生共价及非共价结合,发生共价及非共价结合,发生共价及非共价结合,发生共价及非共价结合,形成致癌物形成致癌物形成致癌物形成致癌物-DNA-DNA-DNA-DNA加合物。加合物。加合物。加合物。DNADNADNADNA加合物可造成多种形式的加合物可造成多种形式的加合物可造成多种形式的加合物可造成多种形式的DNADNADNADNA损伤,如碱基替代、缺失、损伤,如碱基替代、缺失、损伤,如碱基替代、缺失、损伤,如碱基替代、缺失、插入、插入、插入、插入、DNADNADNADNA交联,进一步引起点突变、移码突变等交联,进一步引起点突变、移码突变等交联,进一步引起点突变、移码突变等交联
24、,进一步引起点突变、移码突变等,从而从而从而从而引起细胞癌变。引起细胞癌变。引起细胞癌变。引起细胞癌变。DNADNADNADNA加合物的形成是致肿瘤过程的重要阶段。加合物的形成是致肿瘤过程的重要阶段。加合物的形成是致肿瘤过程的重要阶段。加合物的形成是致肿瘤过程的重要阶段。19191919PAH-PAH-PAH-PAH-多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物 PAH-PAH-PAH-PAH-鸟苷酸加合物诱发小鼠鸟苷酸加合物诱发小鼠鸟苷酸加合物诱发小鼠鸟苷酸加合物诱发小鼠Ras codon12Ras codon12Ras codon12Ras codon12和和和和131
25、31313突变突变突变突变(G G G GTTTT)PAH-PAH-PAH-PAH-腺苷酸加合物诱发小鼠腺苷酸加合物诱发小鼠腺苷酸加合物诱发小鼠腺苷酸加合物诱发小鼠Ras codon16Ras codon16Ras codon16Ras codon16突变(突变(突变(突变(ATATATAT)黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素-p53-p53-p53-p53 加合物致加合物致加合物致加合物致p53 codon249p53 codon249p53 codon249p53 codon249突变(突变(突变(突变(GCTAGCTAGCTAGCTA)20202020 DNADNADNADNA加合物既是一
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