第二章-肿瘤多因素多步骤发病机制ppt课件.ppt

第二章第二章第二章第二章 肿瘤多因素多步骤发病机制肿瘤多因素多步骤发病机制肿瘤多因素多步骤发病机制肿瘤多因素多步骤发病机制石河子大学医学院病理教研室石河子大学医学院病理教研室石河子大学医学院病理教研室石河子大学医学院病理教研室曹玉文曹玉文曹玉文曹玉文1 1 1 1体细胞基因组体细胞基因组化学性化学性物理性物理性致瘤病毒致瘤病毒遗传因素遗传因素癌基因激活癌基因激活抑癌基因失活抑癌基因失活细胞信号传导异常细胞信号传导异常,细胞周期和分化调控机制破坏细胞周期和分化调控机制破坏细胞增殖失控、凋亡受阻、分化异常细胞增殖失控、凋亡受阻、分化异常人类对肿瘤发病机制研究的历史人类对肿瘤发病机制研究的历史人类对肿瘤发病机制研究的历史人类对肿瘤发病机制研究的历史1.1.1.1.化学致癌学说：化学致癌学说：化学致癌学说：化学致癌学说：1755175517551755年年年年2.2.2.2.物理致说学说：物理致说学说：物理致说学说：物理致说学说：1910191019101910年年年年3.3.3.3.病毒致癌学说：病毒致癌学说：病毒致癌学说：病毒致癌学说：1911191119111911年年年年4.4.4.4.癌基因假说：癌基因假说：癌基因假说：癌基因假说：1969196919691969年年年年5.5.5.5.抑癌基因假说抑癌基因假说抑癌基因假说抑癌基因假说 -“二次打击二次打击二次打击二次打击”学说：学说：学说：学说：1974197419741974年年年年6.6.6.6.肿瘤多阶段致癌学说：肿瘤多阶段致癌学说：肿瘤多阶段致癌学说：肿瘤多阶段致癌学说：1990199019901990年年年年3 3 3 3第一节第一节第一节第一节 化学致癌化学致癌化学致癌化学致癌4 4 4 4一、化学致癌物的研究历史一、化学致癌物的研究历史一、化学致癌物的研究历史一、化学致癌物的研究历史 1775177517751775年英国的年英国的年英国的年英国的Percival PottPercival PottPercival PottPercival Pott发现童年时当过烟囱清扫工的男性发现童年时当过烟囱清扫工的男性发现童年时当过烟囱清扫工的男性发现童年时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。易发生阴囊癌。易发生阴囊癌。易发生阴囊癌。1875187518751875年德国的年德国的年德国的年德国的VolkmanVolkmanVolkmanVolkman观察到长期接触煤焦油的工人易患皮肤癌。观察到长期接触煤焦油的工人易患皮肤癌。观察到长期接触煤焦油的工人易患皮肤癌。观察到长期接触煤焦油的工人易患皮肤癌。1915191519151915年日本的山际克三郎用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌。年日本的山际克三郎用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌。年日本的山际克三郎用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌。年日本的山际克三郎用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌。1933193319331933年英国的年英国的年英国的年英国的James CookJames CookJames CookJames Cook等成功地分离出了煤焦油的致癌成分等成功地分离出了煤焦油的致癌成分等成功地分离出了煤焦油的致癌成分等成功地分离出了煤焦油的致癌成分-苯并芘。苯并芘。苯并芘。苯并芘。5 5 5 5Chemical carcinogenChemical carcinogenChemical carcinogenChemical carcinogen 1775177517751775年英国医生年英国医生年英国医生年英国医生 Percival Pott Percival Pott Percival Pott Percival Pott 发现童年发现童年发现童年发现童年时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。时当过烟囱清扫工的男性易发生阴囊癌。Pott Pott Pott Pott 的发现首次提示了职业暴露与某种特的发现首次提示了职业暴露与某种特的发现首次提示了职业暴露与某种特的发现首次提示了职业暴露与某种特定类型肿瘤发病的联系。定类型肿瘤发病的联系。定类型肿瘤发病的联系。定类型肿瘤发病的联系。6 6 6 61714-17881714-1788We owe,Sir Percival Pott the knowledge of We owe,Sir Percival Pott the knowledge of We owe,Sir Percival Pott the knowledge of We owe,Sir Percival Pott the knowledge of carcinogenesis.Pott,related the increased incidence carcinogenesis.Pott,related the increased incidence carcinogenesis.Pott,related the increased incidence carcinogenesis.Pott,related the increased incidence of scrotal cancer in chimney sweeps.On his findings,of scrotal cancer in chimney sweeps.On his findings,of scrotal cancer in chimney sweeps.On his findings,of scrotal cancer in chimney sweeps.On his findings,Danish Chimney Sweeps Guild ruled that its members Danish Chimney Sweeps Guild ruled that its members Danish Chimney Sweeps Guild ruled that its members Danish Chimney Sweeps Guild ruled that its members must must must must bathe dailybathe dailybathe dailybathe daily.No public health measure since that time,has so No public health measure since that time,has so No public health measure since that time,has so No public health measure since that time,has so successfully controlled a form of cancer!successfully controlled a form of cancer!successfully controlled a form of cancer!successfully controlled a form of cancer!Chemical carcinogenChemical carcinogenChemical carcinogenChemical carcinogen1915191519151915年日本科学家山际克三郎年日本科学家山际克三郎年日本科学家山际克三郎年日本科学家山际克三郎反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱反复用煤焦油涂擦兔耳成功地诱发皮肤癌首次在实验动物身上成发皮肤癌首次在实验动物身上成发皮肤癌首次在实验动物身上成发皮肤癌首次在实验动物身上成功地再现癌症。功地再现癌症。功地再现癌症。功地再现癌症。8 8 8 8 多种化学致癌物与动物肿瘤关系的研究为人类认识化学多种化学致癌物与动物肿瘤关系的研究为人类认识化学多种化学致癌物与动物肿瘤关系的研究为人类认识化学多种化学致癌物与动物肿瘤关系的研究为人类认识化学致癌提供了一系列有意义的实验证据。致癌提供了一系列有意义的实验证据。致癌提供了一系列有意义的实验证据。致癌提供了一系列有意义的实验证据。9 9 9 9二、化学致癌物的分类二、化学致癌物的分类二、化学致癌物的分类二、化学致癌物的分类 凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)。根据化学致癌物作用方式可分为根据化学致癌物作用方式可分为根据化学致癌物作用方式可分为根据化学致癌物作用方式可分为 直接致癌物直接致癌物直接致癌物直接致癌物 Direct carcinogenDirect carcinogenDirect carcinogenDirect carcinogen 间接致癌物间接致癌物间接致癌物间接致癌物 Indirect carcinogenIndirect carcinogenIndirect carcinogenIndirect carcinogen 促癌物促癌物促癌物促癌物 Tumor promoting agentTumor promoting agentTumor promoting agentTumor promoting agent10101010Direct carcinogenDirect carcinogenDirect carcinogenDirect carcinogen1.1.1.1.能与体内细胞直接作用，诱导正常细胞癌变能与体内细胞直接作用，诱导正常细胞癌变能与体内细胞直接作用，诱导正常细胞癌变能与体内细胞直接作用，诱导正常细胞癌变2.2.2.2.致癌力较强，致癌作用快速致癌力较强，致癌作用快速致癌力较强，致癌作用快速致癌力较强，致癌作用快速3.3.3.3.常见直接致癌物有常见直接致癌物有常见直接致癌物有常见直接致癌物有 各种致癌性烷化剂各种致癌性烷化剂各种致癌性烷化剂各种致癌性烷化剂 亚硝酰胺类致癌物亚硝酰胺类致癌物亚硝酰胺类致癌物亚硝酰胺类致癌物11111111Indirect carcinogenIndirect carcinogenIndirect carcinogenIndirect carcinogen1.1.1.1.本身并无致癌作用，需在体内本身并无致癌作用，需在体内本身并无致癌作用，需在体内本身并无致癌作用，需在体内经代谢活化经代谢活化经代谢活化经代谢活化转变成终致癌物后转变成终致癌物后转变成终致癌物后转变成终致癌物后才有致癌性。才有致癌性。才有致癌性。才有致癌性。2.2.2.2.常见的间接致癌物常见的间接致癌物常见的间接致癌物常见的间接致癌物 多环芳香烃类多环芳香烃类多环芳香烃类多环芳香烃类 芳香胺与偶氮染料芳香胺与偶氮染料芳香胺与偶氮染料芳香胺与偶氮染料 亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类 黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素 12121212Tumor promoting agentTumor promoting agentTumor promoting agentTumor promoting agent 1.1.1.1.单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他 致癌物诱发肿瘤形成。致癌物诱发肿瘤形成。致癌物诱发肿瘤形成。致癌物诱发肿瘤形成。2.2.2.2.常见的促癌物有常见的促癌物有常见的促癌物有常见的促癌物有 巴豆油巴豆油巴豆油巴豆油 糖精糖精糖精糖精 苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥13131313 根据化学致癌物与人类肿瘤的关系可分为根据化学致癌物与人类肿瘤的关系可分为根据化学致癌物与人类肿瘤的关系可分为根据化学致癌物与人类肿瘤的关系可分为 肯定致癌物肯定致癌物肯定致癌物肯定致癌物 可疑致癌物可疑致癌物可疑致癌物可疑致癌物 潜在致癌物潜在致癌物潜在致癌物潜在致癌物14141414三、化学致癌物的代谢活化三、化学致癌物的代谢活化三、化学致癌物的代谢活化三、化学致癌物的代谢活化根据间接致癌物代谢活化的程度可分为根据间接致癌物代谢活化的程度可分为根据间接致癌物代谢活化的程度可分为根据间接致癌物代谢活化的程度可分为 前致癌物：未经代谢活化、不活泼的间接致癌物前致癌物：未经代谢活化、不活泼的间接致癌物前致癌物：未经代谢活化、不活泼的间接致癌物前致癌物：未经代谢活化、不活泼的间接致癌物 近致癌物：化学性质活泼、寿命极短的致癌物近致癌物：化学性质活泼、寿命极短的致癌物近致癌物：化学性质活泼、寿命极短的致癌物近致癌物：化学性质活泼、寿命极短的致癌物 终致癌物：带正电荷的亲电子物质终致癌物：带正电荷的亲电子物质终致癌物：带正电荷的亲电子物质终致癌物：带正电荷的亲电子物质1515151516161616在间接致癌物代谢活化过程中涉及到的酶类中最重要的活化在间接致癌物代谢活化过程中涉及到的酶类中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统酶是混合功能氧化酶系统:细胞色素细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP450)P450(Cytochrome P450,CYP450)。CYP450CYP450CYP450CYP450超基因家族超基因家族超基因家族超基因家族 CYP450CYP450CYP450CYP450超基因家族可分为超基因家族可分为超基因家族可分为超基因家族可分为10101010个家族个家族个家族个家族,包含包含包含包含100100100100多个基因。多个基因。多个基因。多个基因。CYP450CYP450CYP450CYP450是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。是外源性化学物质体内生物转化最主要的代谢酶。该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌、肝、肾肺、脑等该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌、肝、肾肺、脑等该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌、肝、肾肺、脑等该酶主要存在于内分泌组织、平滑肌、肝、肾肺、脑等组织中的滑面内质网上。组织中的滑面内质网上。组织中的滑面内质网上。组织中的滑面内质网上。17171717CYP450CYP450CYP450CYP450超基因家族超基因家族超基因家族超基因家族 CYP450CYP450CYP450CYP450对化学致癌物的代谢具有双重性，通过对致癌物的对化学致癌物的代谢具有双重性，通过对致癌物的对化学致癌物的代谢具有双重性，通过对致癌物的对化学致癌物的代谢具有双重性，通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合及水解，从环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合及水解，从环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合及水解，从环氧化、羟化、脱烷基化、氧化、还原、结合及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。CYP450CYP450CYP450CYP450基因多态是肿瘤易感性的一个重要方面基因多态是肿瘤易感性的一个重要方面基因多态是肿瘤易感性的一个重要方面基因多态是肿瘤易感性的一个重要方面18181818四、四、四、四、DNADNADNADNA加合物的形成加合物的形成加合物的形成加合物的形成 带有亲电子基团的终致癌物与带有亲电子基团的终致癌物与带有亲电子基团的终致癌物与带有亲电子基团的终致癌物与DNADNADNADNA发生共价及非共价结合，发生共价及非共价结合，发生共价及非共价结合，发生共价及非共价结合，形成致癌物形成致癌物形成致癌物形成致癌物-DNA-DNA-DNA-DNA加合物。加合物。加合物。加合物。DNADNADNADNA加合物可造成多种形式的加合物可造成多种形式的加合物可造成多种形式的加合物可造成多种形式的DNADNADNADNA损伤，如碱基替代、缺失、损伤，如碱基替代、缺失、损伤，如碱基替代、缺失、损伤，如碱基替代、缺失、插入、插入、插入、插入、DNADNADNADNA交联，进一步引起点突变、移码突变等交联，进一步引起点突变、移码突变等交联，进一步引起点突变、移码突变等交联，进一步引起点突变、移码突变等,从而从而从而从而引起细胞癌变。引起细胞癌变。引起细胞癌变。引起细胞癌变。DNADNADNADNA加合物的形成是致肿瘤过程的重要阶段。加合物的形成是致肿瘤过程的重要阶段。加合物的形成是致肿瘤过程的重要阶段。加合物的形成是致肿瘤过程的重要阶段。19191919PAH-PAH-PAH-PAH-多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物多环芳烃类化合物 PAH-PAH-PAH-PAH-鸟苷酸加合物诱发小鼠鸟苷酸加合物诱发小鼠鸟苷酸加合物诱发小鼠鸟苷酸加合物诱发小鼠Ras codon12Ras codon12Ras codon12Ras codon12和和和和13131313突变突变突变突变（G G G GTTTT）PAH-PAH-PAH-PAH-腺苷酸加合物诱发小鼠腺苷酸加合物诱发小鼠腺苷酸加合物诱发小鼠腺苷酸加合物诱发小鼠Ras codon16Ras codon16Ras codon16Ras codon16突变（突变（突变（突变（ATATATAT）黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素黄曲霉素-p53-p53-p53-p53 加合物致加合物致加合物致加合物致p53 codon249p53 codon249p53 codon249p53 codon249突变（突变（突变（突变（GCTAGCTAGCTAGCTA）20202020 DNADNADNADNA加合物既是一种暴露标志物，又是一种效应标志物，反映加合物既是一种暴露标志物，又是一种效应标志物，反映加合物既是一种暴露标志物，又是一种效应标志物，反映加合物既是一种暴露标志物，又是一种效应标志物，反映DNADNADNADNA受到有毒化学物质损伤的效应剂量，因此在生物监测中具受到有毒化学物质损伤的效应剂量，因此在生物监测中具受到有毒化学物质损伤的效应剂量，因此在生物监测中具受到有毒化学物质损伤的效应剂量，因此在生物监测中具有重要意义，成为近年来研究和应用最多的一种分子水平的暴有重要意义，成为近年来研究和应用最多的一种分子水平的暴有重要意义，成为近年来研究和应用最多的一种分子水平的暴有重要意义，成为近年来研究和应用最多的一种分子水平的暴露标志物露标志物露标志物露标志物 。21212121五、遗传因素影响对致癌物的敏感性五、遗传因素影响对致癌物的敏感性五、遗传因素影响对致癌物的敏感性五、遗传因素影响对致癌物的敏感性 间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物。间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物。间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物。间接致癌物需要通过酶介导的代谢活化而形成终致癌物。遗传因素对酶体系活性的影响将影响致癌物的代谢活化遗传因素对酶体系活性的影响将影响致癌物的代谢活化遗传因素对酶体系活性的影响将影响致癌物的代谢活化遗传因素对酶体系活性的影响将影响致癌物的代谢活化 遗传因素的差异而造成的对致癌物代谢活化的差异将影响宿主遗传因素的差异而造成的对致癌物代谢活化的差异将影响宿主遗传因素的差异而造成的对致癌物代谢活化的差异将影响宿主遗传因素的差异而造成的对致癌物代谢活化的差异将影响宿主对致癌物的敏感性。对致癌物的敏感性。对致癌物的敏感性。对致癌物的敏感性。22222222六、六、六、六、化学致癌物的累积和协同效应化学致癌物的累积和协同效应化学致癌物的累积和协同效应化学致癌物的累积和协同效应 累积作用：两种致癌物同时或相继作用，复合效应等于累积作用：两种致癌物同时或相继作用，复合效应等于累积作用：两种致癌物同时或相继作用，复合效应等于累积作用：两种致癌物同时或相继作用，复合效应等于单独作用之和。单独作用之和。单独作用之和。单独作用之和。协同作用：协同作用：协同作用：协同作用：两种致癌物同时或相继作用，复合效应明两种致癌物同时或相继作用，复合效应明两种致癌物同时或相继作用，复合效应明两种致癌物同时或相继作用，复合效应明显高于单独作用之和。显高于单独作用之和。显高于单独作用之和。显高于单独作用之和。23232323七、常见的化学致癌物七、常见的化学致癌物七、常见的化学致癌物七、常见的化学致癌物 多环芳香烃类多环芳香烃类多环芳香烃类多环芳香烃类 芳香胺和偶氮染料芳香胺和偶氮染料芳香胺和偶氮染料芳香胺和偶氮染料 亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类 24242424多环芳香烃类多环芳香烃类多环芳香烃类多环芳香烃类 含苯环的化学致癌物含苯环的化学致癌物含苯环的化学致癌物含苯环的化学致癌物 致癌作用强致癌作用强致癌作用强致癌作用强 广泛存在于煤焦油、烟雾、工业废气中广泛存在于煤焦油、烟雾、工业废气中广泛存在于煤焦油、烟雾、工业废气中广泛存在于煤焦油、烟雾、工业废气中 常见类型常见类型常见类型常见类型 3,43,43,43,4苯并芘苯并芘苯并芘苯并芘-肺癌，皮肤癌和消化道癌肺癌，皮肤癌和消化道癌肺癌，皮肤癌和消化道癌肺癌，皮肤癌和消化道癌 1,2,5,61,2,5,61,2,5,61,2,5,6双苯并芘双苯并芘双苯并芘双苯并芘-肺癌肺癌肺癌肺癌 甲基胆蒽甲基胆蒽甲基胆蒽甲基胆蒽 -皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌 二甲基苯蒽二甲基苯蒽二甲基苯蒽二甲基苯蒽25252525芳香胺和偶氮染料芳香胺和偶氮染料芳香胺和偶氮染料芳香胺和偶氮染料 含有苯环和氮原子的化学致癌物含有苯环和氮原子的化学致癌物含有苯环和氮原子的化学致癌物含有苯环和氮原子的化学致癌物 存在于各种着色剂、除草剂、防氧化剂、人工合成染料中存在于各种着色剂、除草剂、防氧化剂、人工合成染料中存在于各种着色剂、除草剂、防氧化剂、人工合成染料中存在于各种着色剂、除草剂、防氧化剂、人工合成染料中 常见类型常见类型常见类型常见类型 乙萘胺、联苯胺乙萘胺、联苯胺乙萘胺、联苯胺乙萘胺、联苯胺 -膀胱癌膀胱癌膀胱癌膀胱癌 二甲基偶氮苯二甲基偶氮苯二甲基偶氮苯二甲基偶氮苯 （奶油黄）（奶油黄）（奶油黄）（奶油黄）-肝癌肝癌肝癌肝癌 4-4-4-4-氨基偶氮苯氨基偶氮苯氨基偶氮苯氨基偶氮苯 -皮肤癌皮肤癌皮肤癌皮肤癌26262626亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类 亚硝胺是一大类广谱强致癌物亚硝胺是一大类广谱强致癌物亚硝胺是一大类广谱强致癌物亚硝胺是一大类广谱强致癌物 亚硝胺类化合物在环境中存在方式：亚硝胺类化合物在环境中存在方式：亚硝胺类化合物在环境中存在方式：亚硝胺类化合物在环境中存在方式：广泛存在于空气、水、烟雾、薰烤肉类、油煎食品、腌广泛存在于空气、水、烟雾、薰烤肉类、油煎食品、腌广泛存在于空气、水、烟雾、薰烤肉类、油煎食品、腌广泛存在于空气、水、烟雾、薰烤肉类、油煎食品、腌制食品中制食品中制食品中制食品中 环境中存在很多亚硝胺的前身物质环境中存在很多亚硝胺的前身物质环境中存在很多亚硝胺的前身物质环境中存在很多亚硝胺的前身物质,如亚硝酸盐、二级如亚硝酸盐、二级如亚硝酸盐、二级如亚硝酸盐、二级胺等普遍存在肉类、蔬菜、谷物中，在酸性环境中（如胺等普遍存在肉类、蔬菜、谷物中，在酸性环境中（如胺等普遍存在肉类、蔬菜、谷物中，在酸性环境中（如胺等普遍存在肉类、蔬菜、谷物中，在酸性环境中（如胃液）二级胺亚硝基化而合成亚硝胺。胃液）二级胺亚硝基化而合成亚硝胺。胃液）二级胺亚硝基化而合成亚硝胺。胃液）二级胺亚硝基化而合成亚硝胺。27272727亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类亚硝胺类 致癌特点致癌特点致癌特点致癌特点 明显的器官亲和性：对称性亚硝胺引起肝癌，不对明显的器官亲和性：对称性亚硝胺引起肝癌，不对明显的器官亲和性：对称性亚硝胺引起肝癌，不对明显的器官亲和性：对称性亚硝胺引起肝癌，不对称亚硝胺引起食管癌称亚硝胺引起食管癌称亚硝胺引起食管癌称亚硝胺引起食管癌 作用范围广作用范围广作用范围广作用范围广 致癌性强致癌性强致癌性强致癌性强 致癌谱广：食管癌、胃肠癌、肝癌致癌谱广：食管癌、胃肠癌、肝癌致癌谱广：食管癌、胃肠癌、肝癌致癌谱广：食管癌、胃肠癌、肝癌28282828第二节第二节第二节第二节 物理致癌物理致癌物理致癌物理致癌29292929 物理致癌学说起因于对长期暴晒的海员可导致皮肤癌发病率物理致癌学说起因于对长期暴晒的海员可导致皮肤癌发病率物理致癌学说起因于对长期暴晒的海员可导致皮肤癌发病率物理致癌学说起因于对长期暴晒的海员可导致皮肤癌发病率高的观察，至高的观察，至高的观察，至高的观察，至1910191019101910年前后，年前后，年前后，年前后，MarinMarinMarinMarin和和和和ClunetClunetClunetClunet等才报告了应用等才报告了应用等才报告了应用等才报告了应用大剂量大剂量大剂量大剂量X X X X线长期照射诱发大鼠肿瘤的确切证据。线长期照射诱发大鼠肿瘤的确切证据。线长期照射诱发大鼠肿瘤的确切证据。线长期照射诱发大鼠肿瘤的确切证据。1928192819281928年，年，年，年，FindlayFindlayFindlayFindlay等报告用紫外线照射小鼠，成功引发皮肤等报告用紫外线照射小鼠，成功引发皮肤等报告用紫外线照射小鼠，成功引发皮肤等报告用紫外线照射小鼠，成功引发皮肤乳头状瘤和皮肤癌。乳头状瘤和皮肤癌。乳头状瘤和皮肤癌。乳头状瘤和皮肤癌。30303030 1945194519451945年，广岛、长崎的原子弹爆炸，受铀辐射后的存活者中年，广岛、长崎的原子弹爆炸，受铀辐射后的存活者中年，广岛、长崎的原子弹爆炸，受铀辐射后的存活者中年，广岛、长崎的原子弹爆炸，受铀辐射后的存活者中白血病、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌发病率明显增高；白血病、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌发病率明显增高；白血病、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌发病率明显增高；白血病、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌发病率明显增高；接受大剂量放射治疗后的肿瘤患者，原发灶控制后发生医源接受大剂量放射治疗后的肿瘤患者，原发灶控制后发生医源接受大剂量放射治疗后的肿瘤患者，原发灶控制后发生医源接受大剂量放射治疗后的肿瘤患者，原发灶控制后发生医源性白血病；性白血病；性白血病；性白血病；长期暴露于放射性钴、氡或其他放射性粉尘的矿工，肺癌发长期暴露于放射性钴、氡或其他放射性粉尘的矿工，肺癌发长期暴露于放射性钴、氡或其他放射性粉尘的矿工，肺癌发长期暴露于放射性钴、氡或其他放射性粉尘的矿工，肺癌发生率明显增高。生率明显增高。生率明显增高。生率明显增高。这些报道成为物理致癌学说的有力依据。这些报道成为物理致癌学说的有力依据。这些报道成为物理致癌学说的有力依据。这些报道成为物理致癌学说的有力依据。313131311.1.1.1.电离辐射电离辐射电离辐射电离辐射 电离辐射是最主要的物理性致癌因素电离辐射是最主要的物理性致癌因素电离辐射是最主要的物理性致癌因素电离辐射是最主要的物理性致癌因素 粒子辐射和电磁波辐射（粒子辐射和电磁波辐射（粒子辐射和电磁波辐射（粒子辐射和电磁波辐射（X X X X射线、射线、射线、射线、射线）射线）射线）射线）电离辐射产生电离，形成自由基，破坏电离辐射产生电离，形成自由基，破坏电离辐射产生电离，形成自由基，破坏电离辐射产生电离，形成自由基，破坏DNADNADNADNA结构，对结构，对结构，对结构，对DNADNADNADNA和染色和染色和染色和染色体损害表现体损害表现体损害表现体损害表现DNADNADNADNA断裂和染色体畸变。断裂和染色体畸变。断裂和染色体畸变。断裂和染色体畸变。32323232第三节第三节第三节第三节 致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒致瘤病毒33333333一、致瘤病毒研究的历史一、致瘤病毒研究的历史一、致瘤病毒研究的历史一、致瘤病毒研究的历史l l1908190819081908年年年年EllermannEllermannEllermannEllermann用鸡白血病无细胞滤液诱发鸡白血病用鸡白血病无细胞滤液诱发鸡白血病用鸡白血病无细胞滤液诱发鸡白血病用鸡白血病无细胞滤液诱发鸡白血病l l1911191119111911年年年年RousRousRousRous用鸡肉瘤无细胞滤液诱发鸡肉瘤用鸡肉瘤无细胞滤液诱发鸡肉瘤用鸡肉瘤无细胞滤液诱发鸡肉瘤用鸡肉瘤无细胞滤液诱发鸡肉瘤l l1933193319331933年年年年ShopeShopeShopeShope将病毒所致兔乳头瘤皮下移植诱发鳞癌将病毒所致兔乳头瘤皮下移植诱发鳞癌将病毒所致兔乳头瘤皮下移植诱发鳞癌将病毒所致兔乳头瘤皮下移植诱发鳞癌l l1962196219621962年年年年BurkittBurkittBurkittBurkitt根据流调结果推测高发于东非的一种淋巴瘤可根据流调结果推测高发于东非的一种淋巴瘤可根据流调结果推测高发于东非的一种淋巴瘤可根据流调结果推测高发于东非的一种淋巴瘤可能与感染性因素有关能与感染性因素有关能与感染性因素有关能与感染性因素有关l l1964196419641964年年年年EpsteinEpsteinEpsteinEpstein和和和和Barr Barr Barr Barr 在在在在BurkittBurkittBurkittBurkitt淋巴瘤细胞培养液中发现该淋巴瘤细胞培养液中发现该淋巴瘤细胞培养液中发现该淋巴瘤细胞培养液中发现该病毒样颗粒，命名为病毒样颗粒，命名为病毒样颗粒，命名为病毒样颗粒，命名为EBEBEBEB病毒，后证实该病毒与鼻咽癌相关，这病毒，后证实该病毒与鼻咽癌相关，这病毒，后证实该病毒与鼻咽癌相关，这病毒，后证实该病毒与鼻咽癌相关，这是最早发现的与人肿瘤有明确病因学关系的病毒。是最早发现的与人肿瘤有明确病因学关系的病毒。是最早发现的与人肿瘤有明确病因学关系的病毒。是最早发现的与人肿瘤有明确病因学关系的病毒。34343434二二二二.致瘤病毒的主要特征致瘤病毒的主要特征致瘤病毒的主要特征致瘤病毒的主要特征3939393940404040 与肿瘤有关的病毒可分为与肿瘤有关的病毒可分为 致瘤性致瘤性DNADNA病毒病毒 致瘤性致瘤性RNARNA病毒病毒1 1 1 1、致瘤性、致瘤性、致瘤性、致瘤性DNADNADNADNA病毒病毒病毒病毒 DNADNADNADNA病毒病毒病毒病毒6 6 6 6个大家族中个大家族中个大家族中个大家族中5 5 5 5个具有细胞转化潜能个具有细胞转化潜能个具有细胞转化潜能个具有细胞转化潜能l l乳乳乳乳-多多多多-空病毒类空病毒类空病毒类空病毒类 l l腺病毒类腺病毒类腺病毒类腺病毒类l l疱疹病毒类疱疹病毒类疱疹病毒类疱疹病毒类 (EBV)(EBV)(EBV)(EBV)l l乙型肝炎病毒类乙型肝炎病毒类乙型肝炎病毒类乙型肝炎病毒类 (HPV)(HPV)(HPV)(HPV)l l痘病毒类痘病毒类痘病毒类痘病毒类41414141DNA VirusDNA VirusDNA VirusDNA Virus共同特征共同特征共同特征共同特征l l病毒致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段病毒致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段病毒致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段病毒致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段l l相关的瘤基因多整合至宿主细胞相关的瘤基因多整合至宿主细胞相关的瘤基因多整合至宿主细胞相关的瘤基因多整合至宿主细胞DNADNADNADNA上上上上42424242DNA VirusDNA VirusDNA VirusDNA Virus共同特征共同特征共同特征共同特征l l人类无同源基因人类无同源基因人类无同源基因人类无同源基因l l其编码蛋白质主要是核蛋白其编码蛋白质主要是核蛋白其编码蛋白质主要是核蛋白其编码蛋白质主要是核蛋白,直接调节细胞周期直接调节细胞周期直接调节细胞周期直接调节细胞周期l l腺病毒腺病毒腺病毒腺病毒E1AE1AE1AE1A、E1BE1BE1BE1Bl lSV40SV40SV40SV40大大大大T T T T抗原抗原抗原抗原 与与与与p53 p53 p53 p53 和和和和RbRbRbRb作作作作用用用用l lHPV16HPV16HPV16HPV16、HPV18HPV18HPV18HPV18的的的的E6E6E6E6、E7 E7 E7 E7 使细胞周期紊乱使细胞周期紊乱使细胞周期紊乱使细胞周期紊乱 434343432 2 2 2、致瘤性、致瘤性、致瘤性、致瘤性RNARNARNARNA病毒病毒病毒病毒 RNARNARNARNA病毒的病毒的病毒的病毒的13131313个家族中仅有逆转录病毒个家族中仅有逆转录病毒个家族中仅有逆转录病毒个家族中仅有逆转录病毒(Retrovirus)(Retrovirus)(Retrovirus)(Retrovirus)具有致瘤具有致瘤具有致瘤具有致瘤性性性性,与禽类、哺乳类及人类肿瘤有关。与禽类、哺乳类及人类肿瘤有关。与禽类、哺乳类及人类肿瘤有关。与禽类、哺乳类及人类肿瘤有关。45454545RetrovirusRetrovirusRetrovirusRetrovirus基因组基因组基因组基因组 逆转录病毒的基因组是单链的正链逆转录病毒的基因组是单链的正链逆转录病毒的基因组是单链的正链逆转录病毒的基因组是单链的正链RNARNARNARNA 每个病毒颗粒中都有两个每个病毒颗粒中都有两个每个病毒颗粒中都有两个每个病毒颗粒中都有两个RNA RNA RNA RNA 基因组基因组基因组基因组 基因组包含基因组包含基因组包含基因组包含3 3 3 3个结构基因个结构基因个结构基因个结构基因46464646RetrovirusRetrovirusRetrovirusRetrovirus结构基因结构基因结构基因结构基因Gag Gag Gag Gag 编码核心蛋白编码核心蛋白编码核心蛋白编码核心蛋白 (capsid(capsid(capsid(capsid）Pol Pol Pol Pol 编码逆转录酶编码逆转录酶编码逆转录酶编码逆转录酶 (reverse transcriptase)(reverse transcriptase)(reverse transcriptase)(reverse transcriptase)Env Env Env Env 编码表面糖蛋白编码表面糖蛋白编码表面糖蛋白编码表面糖蛋白 (envelope)(envelope)(envelope)(envelope)47474747GagGag Pol Env Pol Env48484848 Envelope Envelope（表面糖蛋白）（表面糖蛋白）CapsidCapsid（核心蛋白（核心蛋白 ）Genomic RNAGenomic RNA Reverse transcriptase Reverse transcriptase（逆转录酶）（逆转录酶）RetrovirusRetrovirusRetrovirus RNA&DNARetrovirus RNA&DNARetrovirus RNA&DNARetrovirus RNA&DNARetrovirus RNA&DNARetrovirus RNA&DNARNARNA R U5 GAG POL ENV U3 R U5 GAG POL ENV U3 R RLTR(promotors&enhancers)LTR(promotors&enhancers)RepeatRepeatregionregionRepeatRepeatregionregionDNA provirusDNA provirus U3 R U5 GAG POL ENV U3 U3 R U5 GAG POL ENV U3 R U5R U5逆转录病毒的分类逆转录病毒的分类逆转录