结直肠癌的精准治疗选择ppt课件.pptx

结直肠癌的精准治疗选择从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目 录从80405看肿瘤部位对生存的影响*对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行对生物学、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别、伴随疾病、原发部位、肝转移进行校正校正Venook A,Venook A,et al.2016 ASCO Abstract 3504.et al.2016 ASCO Abstract 3504.OS差异显著达19.3月！KRAS wtN=1025右侧中位OS(月)左侧中位OS(月)HR(95%CI)(校正)P(校正)所有患者19.433.31.55(1.32,1.82)0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)5,000患者的荟萃分析增加个体化治疗的可能性 增加疗效Sorich,et al.Ann Oncol 2015Sorich,et al.Ann Oncol 2015KRAS WT58%KRAS MT42%RAS MT53%RAS WT47%RAS突变：EGFR抑制剂负向预测因子亚组西妥昔单抗+FOLFOX4 nFOLFOX4nORR比值比(95%CI)p-值PFS 时间HR(95%CI)p-值OS时间HR(95%CI)p-值RAS WT384957.9 vs 28.63.33(1.368.17)p=0.008412.0 vs 5.80.53(0.271.04)p=0.061519.8 vs 17.80.94(0.561.56)p=0.80任何 RAS MT927537.0 vs 50.70.58(0.311.08)p=0.08655.6 vs 7.81.54(1.042.29)p=0.030913.5 vs 17.81.29(0.911.84)p=0.1573其他 RAS MT151653.3 vs 43.81.50(0.346.53)p=0.597.5 vs 7.40.77(0.282.08)p=0.6018.4 vs 17.81.09(0.442.68)p=0.86OPUS 研究亚组西妥昔单抗+FOLFIRI nFOLFIRInPFS 时间HR(95%CI)p-值OS时间HR(95%CI)p-值ORR比值比(95%CI)p-值RAS WT17818911.4 vs 8.40.56(0.410.76)p=0.000228.4 vs 20.20.69(0.540.88)p=0.002466.3 vs 38.63.11(2.034.78)p5,000患者的荟萃分析20020408200204082005018120050181CRYSTALCRYSTALOPUSOPUSPICCOLOPICCOLOPRIMEPRIME总结总结2132135935934604601671671481485485481.06(0.791.42)1.06(0.791.42)0.91(0.761.10)0.91(0.761.10)1.05(0.861.28)1.05(0.861.28)1.29(0.911.84)1.29(0.911.84)1.22(0.851.76)1.22(0.851.76)1.21(1.011.45)1.21(1.011.45)1.08(0.971.21)1.08(0.971.21)p=0.14p=0.14NN研究研究OS OS 危险比危险比(95(95%CI)CI)任何任何 RAS MT RAS MT0.50.51 12 2不有利于不有利于 西妥珠单抗西妥珠单抗/帕妥珠单抗帕妥珠单抗有利于有利于 西妥珠单抗西妥珠单抗/帕帕妥珠单抗妥珠单抗1841844864863973971361361031034404401.02(0.751.39)1.02(0.751.39)0.94(0.761.15)0.94(0.761.15)1.03(0.831.28)1.03(0.831.28)1.29(0.871.91)1.29(0.871.91)1.05(0.691.61)1.05(0.691.61)1.15(0.941.41)1.15(0.941.41)1.05(0.951.71)1.05(0.951.71)p=0.32p=0.32NNKRAS KRAS 外显子外显子 2 MT 2 MT0.50.51 12 2不有利于不有利于 西妥珠单抗西妥珠单抗/帕妥珠单抗帕妥珠单抗有利于有利于 西妥珠单抗西妥珠单抗/帕帕妥珠单抗妥珠单抗OS OS 外显子外显子(95(95%CI)CI)Ince et al.JNCI 2005;Ince et al.JNCI 2005;IFL+IFL+bevacizumabbevacizumab IFL+placebo IFL+placebo不论RAS状态：VEGF抑制剂均有获益1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 0 5 5 10 10 15 15 20 20 2525MonthsMonths5.55.59.39.37.47.413.513.5K-Ras K-Ras 突变型突变型 (n=78(n=78,34/44)34/44)K-Ras K-Ras 野生型野生型 (n=152(n=152,67/85)67/85)1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0MonthsMonthsHR=0.41HR=0.41(95(95%CI:%CI:0.240.71)0.240.71)p=0.0008p=0.0008HR=0.44HR=0.44(95(95%CI:%CI:0.290.67)0.290.67)p=0.0001p=0.0001Proportion progression-freeProportion progression-freeProportion progression-freeProportion progression-free0 0 5 5 10 10 15 15 20 20 25 25 PFSPFS13.613.619.919.917.617.627.7 27.7 MonthsMonthsMonthsMonths1.01.00.80.80.60.6 0.4 0.40.20.20 0Proportion survivingProportion surviving1.01.00.80.80.60.6 0.4 0.40.20.20 0Proportion survivingProportion survivingHR=0.69HR=0.69(95(95%CI:%CI:0.371.3)0.371.3)p=0.25p=0.25HR=0.58HR=0.58(95(95%CI:%CI:0.340.99)0.340.99)p=0.04p=0.04K-Ras K-Ras 突变型突变型 (n=78(n=78,34/44)34/44)K-RasK-Ras 野生型野生型 (n=152(n=152,67/85)67/85)0 0 5 5 10 10 15 20 25 15 20 25 30300 0 5 5 10 10 15 20 25 15 20 25 3030OOS SAVF2107g研究CALGB 80405研究:在RAS野生型患者中应用贝伐珠单抗与EGFR抑制剂OS获益相当Lenz,et al.ESMO 2014Lenz,et al.ESMO 2014121224243636484860607272969631.231.232.032.084841.01.00.60.60.40.40.20.20 00.80.8OOS S 预估预估0 0贝伐珠单抗贝伐珠单抗 +CT+CT(n=256(n=256;178178个事件个事件)西妥昔单抗西妥昔单抗 +CT+CT(n=270(n=270;177177个事件个事件)HR=0.9HR=0.9 (95%CI:(95%CI:0.71.10.71.1)p=0.40p=0.40时间时间(月月)欧盟药监局(EMA)发布的mCRC靶向药物的适应症EGFR抑制剂适应症修改基于RAS状态20132013年陆续修改年陆续修改EGFREGFR抑制剂抑制剂适应症适应症：仅用于仅用于RASRAS野生型野生型患者患者20052005年年贝伐珠单抗贝伐珠单抗在欧盟获许的适应症：在欧盟获许的适应症：可用于可用于 ITT ITT人群人群从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目 录结直肠癌中的BRAF突变ppCRCCRC中中中中BRAFBRAF的突变率的突变率的突变率的突变率5%-5%-20%20%pp导致构成活化与细胞增殖导致构成活化与细胞增殖导致构成活化与细胞增殖导致构成活化与细胞增殖pp与与与与KRASKRAS突变无重叠突变无重叠突变无重叠突变无重叠pp预后更差预后更差预后更差预后更差pp单纯单纯单纯单纯RAFRAF抑制剂无效抑制剂无效抑制剂无效抑制剂无效RasRaf*MEKERK增殖增殖存活存活Normanno et al.Normanno et al.Ann Oncol.2015 Aug26(8):1710-4.Ann Oncol.2015 Aug26(8):1710-4.BRAF检测：突变患者比例进一步增加到60%Sorich,et al.Ann Oncol Sorich,et al.Ann Oncol 2015 Sridharan2015 Sridharan,et al.Oncology,et al.Oncology 2014 Van 2014 Van Cutsem,et al.Ann Oncol 2014Cutsem,et al.Ann Oncol 2014随机研究中5,000患者的荟萃分析接近7%mCRC存在BRAF 突变KRAS WT58%KRAS MT42%RAS/BRAF MT60%RAS/BRAF WT40%BRAFBRAF突变状态对抗突变状态对抗EGFREGFR抗体治疗的抗体治疗的mCRCmCRC患者结局的临床影响患者结局的临床影响一项一项BREACBREAC研究的分析研究的分析(综合癌症基因组学的抗综合癌症基因组学的抗EGFREGFR单抗生物标志物研究单抗生物标志物研究)Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.ppBREACBREAC是一项评估是一项评估EGFREGFR抑制剂治疗抑制剂治疗mCRCmCRC患者新的生物标志物的多中心回顾性患者新的生物标志物的多中心回顾性研究研究pp根据扩大根据扩大RASRAS和和BRAFBRAF突变状态评估突变状态评估PFSPFS、OSOS和缓解率和缓解率探索性队列探索性队列20082008年年9 9月月-2010-2010年年5 5月月推导队列推导队列20102010年年6 6月月-2012-2012年年6 6月月超级缓解者超级缓解者(CR,PR,(CR,PR,长期长期S SD)D)未缓解者未缓解者(首次评估即为首次评估即为PDPD)KRASKRAS外显子外显子2 WT2 WT或未知或未知mCRCmCRCFU/FU/伊立替康伊立替康/奥沙利铂治疗奥沙利铂治疗失失败后接受抗败后接受抗EGFRmAbEGFRmAb(N=184)(N=184)KRAS,KRAS,NRAS,NRAS,BRAFBRAF及及2828个个其其他候选的他候选的生物标志物生物标志物进一步收集样本进一步收集样本并测序目标基因并测序目标基因BREAC研究BREAC研究：无进展生存和总生存RAS/BRAF野生型野生型RAS/BRAF 突变突变RAS野生型野生型RAS/BRAFv600E野生型野生型RAS突变突变BRAFV600E突变突变BRAF 其他突其他突变变N94561101014097中位中位PFS(月月)5.92.15.25.82.11.62.4中位中位OS(月月)14.56.413.914.36.34.68.1RR(%)31.91.827.329.72.500HR 3.49HR 3.49P0.001P0.001HR 2.14HR 2.14P0.001P0.001Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.PFSPFS1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.00 06 6121218182424303036364242RAS/BRAFRAS/BRAF600600野生野生野生野生RAS/BRAFRAS/BRAF野生野生野生野生RASRAS野生野生野生野生BRAFBRAF其他突变其他突变其他突变其他突变BRAFBRAFV600EV600E突变突变突变突变RASRAS突变突变突变突变94941011011101107 79 94040状态状态状态状态N NPFSPFS时间时间时间时间 (月月月月)OSOS0 06 61212181824243030363642421.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0RAS/BRAFRAS/BRAF600600野生野生野生野生RAS/BRAFRAS/BRAF野生野生野生野生RASRAS野生野生野生野生BRAFBRAF其他突变其他突变其他突变其他突变BRAFBRAFV600EV600E突变突变突变突变RASRAS突变突变突变突变94941011011101107 79 94040状态状态状态状态N NOSOS时间时间时间时间 (月月月月)BRAFBRAF突变的患者临床结局差，突变的患者临床结局差，BRAFBRAFV600EV600E以及广义以及广义BRAFBRAF突变患者相似突变患者相似作者结论：BRAF突变的患者临床结局更差，这与BRAFV600E以及RAS突变患者相似该研究不能确定BRAF突变的预后价值广义的BRAF突变可能预测对抗EGFR抗体治疗效果不佳需进一步研究广义BRAF突变对临床的影响BREAC研究Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.Yuki S,et al.2015 ASCO Abstract 11038.BRAF也需要如RAS一样，关注除V600E以外的其他位点突变状态?BRAF突变做为EGFR抑制剂疗效不佳的预测因子？本研究中BRAF V600E突变病例过少，需要前瞻性的研究数据证实其意义Meta分析:BRAF突变的患者接受EGFR抑制剂与单纯化疗相比不能延长OS西妥昔单抗西妥昔单抗 或者帕妥木单抗随机化研究的荟萃分析或者帕妥木单抗随机化研究的荟萃分析Bokemeyer 2012Bokemeyer 2012Douillard 2013Douillard 2013Karapetis 2013Karapetis 2013Seymour 2013Seymour 2013Peeters 2014Peeters 2014Stintzing 2014Stintzing 2014Total(95%CI)Total(95%CI)0.4780.4780.1050.1050.1740.1740.610.610.4460.4460.1390.139LogLog(危险比危险比)研究研究0.2750.2750.3420.3420.7360.7360.2630.2630.3540.3540.3140.3140.62(0.361.06)0.62(0.361.06)0.90(0.461.76)0.90(0.461.76)0.84(0.203.56)0.84(0.203.56)1.84(1.103.08)1.84(1.103.08)0.64(0.321.28)0.64(0.321.28)0.87(0.471.61)0.87(0.471.61)0.91(0.621.34)0.91(0.621.34)危险比危险比(95%CI)(95%CI)SESE0.20.21 15 5有利于有利于对照对照有利于有利于 EGFR EGFR 抑制剂抑制剂20.720.717.017.06.06.021.521.516.416.418.518.5100.0100.0权重权重(%)(%)异质性异质性:Tau:Tau2 2=0.11;Chi=0.11;Chi2 2=10.09=10.09df=5(p=0.07);Idf=5(p=0.07);I2 2=50%=50%总效应总效应:Z=0.48(p=0.63):Z=0.48(p=0.63)2 20.50.5EGFR EGFR 仅用于仅用于RAS WT RAS WT mCRC PietrantoniomCRC Pietrantonio,et al.Eur J Cancer,et al.Eur J Cancer 20152015HR 95%CIpOS0.76 0.541.080.13PFS0.86 0.631.170.34ORR0.31针对一线治疗的荟萃针对一线治疗的荟萃分析显示分析显示，BRAFBRAF突变患者使用抗突变患者使用抗EGFREGFR治疗无显著获益治疗无显著获益中位中位 OS,月月n贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFOXIRI HR(95%CI)p 值值治疗意向人群治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.650.98)0.030RAS 及及 BRAF可评估人群可评估人群35724.928.60.84(0.661.07)0.159RAS 及及 BRAF WT9333.541.70.77(0.461.27)0.522*RAS MT23623.927.30.88(0.651.18)BRAF MT2810.719.00.54(0.241.20)RAS WT12126.837.10.78(0.511.20)0.658*RAS MT23623.927.30.88(0.651.18)月月ITTRAS-MTBRAF-MT00020406081012149.79.55.512.312.07.5PFS 亚组亚组分析分析月ITTRAS-MTBRAF-MT0510152025303525.823.910.729.827.319.0OS 亚组分析一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗 vs FOLFIRI+贝伐珠单抗的III期临床研究FOLFOXIRI+Beva的强化方案可部分改善BRAF MT mCRC的不良预后 Cremolini.2014;2 Cremolini.2014;2.Loupakis.2015.Loupakis.2015.FOLFIRI+FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗HR=0.77HR=0.77 n=508 n=508HR=0.78HR=0.78 n=236 n=236HR=0.57HR=0.57n n=28=28HR=0.80HR=0.80 n=508 n=508HR=0.88HR=0.88 n=236 n=236HR=0.54HR=0.54n n=28=28FOLFOXIRI+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗FOLFOXIRI+FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益与贝伐珠单抗的获益与BRAF BRAF 或或 RAS RAS突变状态无关突变状态无关 *交互的交互的P P值值1.Cremolini C,et al.WCGC 2014.Abstract O-0007 2.Loupakis F,et al.ASCO 2015.Abstract 35101.Cremolini C,et al.WCGC 2014.Abstract O-0007 2.Loupakis F,et al.ASCO 2015.Abstract 3510探索BRAF/MEK/EGFR抑制剂联合治疗方案There are insufficient data to guide the There are insufficient data to guide the use of anti-EGFR use of anti-EGFR therapy in therapy in the first-line the first-line setting with active chemotherapy based setting with active chemotherapy based on BRAF V600E mutation status.Limited on BRAF V600E mutation status.Limited available data suggest lack of available data suggest lack of antitumor antitumor activity activity from anti-EGFR monoclonal from anti-EGFR monoclonal antibodies in the presence of a V600E antibodies in the presence of a V600E mutation when used after a patient has mutation when used after a patient has progressed on progressed on first-line therapy.first-line therapy.Evidence increasingly suggests that Evidence increasingly suggests that BRAF V600E BRAF V600E mutation makes mutation makes response to response to panitumumab panitumumab or cetuximab highly or cetuximab highly unlikely,as a single agent,or in unlikely,as a single agent,or in combination with cytotoxic combination with cytotoxic chemotherapy.chemotherapy.NCCN 2015：一线数据不足，二线数据有限NCCN 2016：证据越来越多Jeremy C.Jones,MD,and Axel Grothey,MD.Understanding BRAF-Mutant Colorectal Cancer.MAY 26,2016Jeremy C.Jones,MD,and Axel Grothey,MD.Understanding BRAF-Mutant Colorectal Cancer.MAY 26,2016BRAF突变患者难以从抗EGFR中获益218例例BRAF V600E突变突变mCRC队列基因表达数据队列基因表达数据BRAF V600E突变存在两个亚型Barras D et al.Clin Cancer Barras D et al.Clin Cancer ResRes.2016 Jun 27.pii:clincanres.0140.2016.2016 Jun 27.pii:clincanres.0140.2016.pBM1和BM2是两个不同亚型p分布比例约1：2（69 vs 149）p与MSI，肿瘤部位，PI3K突变及性别无关BM1KRAS/AKTKRAS/AKT通路活化通路活化mTOR/4EBPmTOR/4EBP失调失调上皮间皮化转化上皮间皮化转化抗抗BRAFBRAF、抗、抗MEKMEK以及抗以及抗AKT/mTOR/4EBP1AKT/mTOR/4EBP1联合治疗联合治疗BM2细胞代谢周期细胞代谢周期紊乱紊乱抗抗BRAFBRAF联合联合Chk1Chk1选择性选择性抑制剂治疗抑制剂治疗根据突变亚型选择治疗靶点从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目 录pHER2过表达/扩增发生率总体CRC人群：3.03.6%1，2KRAS外显子2野生型人群：5.2%3，4pSeo AN等5：直肠癌的HER2扩增比例更高结直肠癌中的HER2过表达/扩增1 J 1 J Clin Oncol 34,2016(suppl 4S abstr Clin Oncol 34,2016(suppl 4S abstr 630)2.Nature630)2.Nature.2012 Jul 19 487(7407):.2012 Jul 19 487(7407):330337 3.330337 3.Sartore-Bianchi Sartore-Bianchi A,et al.Lancet A,et al.Lancet Oncol.Oncol.Lancet Oncol 2016 Lancet Oncol 2016 17:7384617:738464.Mod 4.Mod Pathol.2015 Nov28(11):Pathol.2015 Nov28(11):1481-911481-91 5.PLoS 5.PLoS ONE 9(5):ONE 9(5):e98528e98528Right colon N(%)Left colon N(%)Rectum N(%)Right colon N(%)Left colon N(%)Rectum N(%)100755025097.196.489.697.998.386.62.93.610.42.11.713.4not amplifiedamplifiedPrimary location(cohort 1)Primary location(cohort 1)Primary location(cohort 2)Primary location(cohort 2)Cohort 1:CRC,n=365Cohort 1:CRC,n=365Cohort 2:aCRC,n=174Cohort 2:aCRC,n=174P=0.013P=0.013P=0.009P=0.009pHERACLES3：超过85%的病例位于左半结直肠临床前证据：PDX研究显示HER2扩增是抗EGFR耐药的驱动因素11.1.Bertotti Bertotti A,et al.Cancer Discov A,et al.Cancer Discov 20112011 2.J 2.J Clin Oncol 34,2016(suppl abstr 3517)Clin Oncol 34,2016(suppl abstr 3517)HER2 HER2扩增病例扩增病例KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CAKRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA“四联四联”野生病例野生病例CetuximabCetuximab耐药耐药+HER2+HER2扩增扩增CetuximabCetuximab耐药耐药+HER2+HER2扩增扩增+“四联四联”野生野生病例病例在在2 2个个HER2HER2扩增扩增mCRC-PDXmCRC-PDX模型中，模型中，HER2HER2单抗联合西妥昔单抗疗效不佳（最多单抗联合西妥昔单抗疗效不佳（最多SDSD），但抗），但抗EGFR/HER2EGFR/HER2小小分子分子TKITKI拉帕替尼联合帕妥珠单抗或拉帕替尼联合西妥昔单抗能使肿瘤显著退缩拉帕替尼联合帕妥珠单抗或拉帕替尼联合西妥昔单抗能使肿瘤显著退缩临床证据：HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差J J Clin Oncol 34,2016(suppl abstr 3517)Clin Oncol 34,2016(suppl abstr 3517)l l研究目的：比较接受抗研究目的：比较接受抗EGFREGFR为基础治疗的为基础治疗的HER2HER2扩增和扩增和HER2-HER2-mCRCmCRC患者的患者的PFSPFSl l回顾性系统分析回顾性系统分析2 2个独立队列个独立队列 队列队列1 1：RAS-WT mCRC RAS-WT mCRC N=114N=114 HER2HER2检测采用免疫组化法检测采用免疫组化法(IHC(IHC)原位杂交原位杂交技术技术(ISH)(HER2/CEP172.2(ISH)(HER2/CEP172.2)队列队列2 2：HER2HER2扩增扩增 RAS/BRAF-WT mCRCRAS/BRAF-WT mCRC患者患者3737例，对比例，对比HER2NA mCRCHER2NA mCRC患者患者6262例例 二二代测序法代测序法(4(4个拷贝数个拷贝数)在第在第2/2/第第3 3线接受抗线接受抗EGFREGFR治疗的治疗的PFSPFS在第在第1 1线接受不含抗线接受不含抗EGFREGFR治疗的治疗的PFSPFS10010050500 00 05 51010151520202525月月10010050500 00 05 51010151520202525月月10010050500 00 05 51010151520202525月月10010050500 00 05 51010151520202525月月中位：中位：2.9 vs.8.12.9 vs.8.1月月P0.001P0.001中位：中位：9.7 vs.10.19.7 vs.10.1月月P=0.848P=0.848中位：中位：13.7 vs.11.313.7 vs.11.3月月P0.616P0.616中位：中位：2.9vs.9.32.9vs.9.3月月P0.001P0.001HER2HER2扩增扩增HER2-HER2-HER2HER2扩增扩增HER2-HER2-HER2HER2扩增扩增HER2-HER2-HER2HER2扩增扩增HER2-HER2-生存生存(%)(%)生存生存(%)(%)生存生存(%)(%)生存生存(%)(%)队队列列1 1队队列列2 2研究结论研究结论：HER2HER2扩增独立于扩增独立于RASRAS和和BRAF V600EBRAF V600E突变为一突变为一个独特的亚组个独特的亚组；抗；抗EGFREGFR单单抗疗效抗疗效的阴性预测因子，其影响强度类似于的阴性预测因子，其影响强度类似于RASRAS突变突变临床临床提示提示：建议在建议在使用使用EGFREGFR抑制剂前抑制剂前，进行，进行HER2HER2检测检测，早期早期识别识别HER2HER2扩增患者，可以改善该亚组患者的生活质量甚至生存扩增患者，可以改善该亚组患者的生活质量甚至生存预后预后HERACLESLancet Oncol.2016 Jun17(6):738-46.Lancet Oncol.2016 Jun17(6):738-46.研究结论研究结论l l妥珠单抗联合拉帕替尼治疗妥珠单抗联合拉帕替尼治疗HER2+mCRCHER2+mCRC有效有效ORR 30%ORR 30%，疾病控制，疾病控制59%59%，PFS 21PFS 21周周l l治疗耐受性好，依从性出色治疗耐受性好，依从性出色l lHER2+mCRCHER2+mCRC对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药，对西妥昔单抗或帕尼单抗原发耐药，HERACLESHERACLES的治疗策略适用于未经抗的治疗策略适用于未经抗EGFREGFR治疗的患者治疗的患者l l双重阻断双重阻断HER2HER2是一种用于是一种用于HER2+mCRCHER2+mCRC的有价值的的有价值的全新治疗方法全新治疗方法mCRC N=27KRAS外显子野生型HER2+既往氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗或帕尼单抗治疗失败ECOG PS 0-1无症状性CNS转移骨髓、肝、肾和心血管功能正常治疗：治疗：曲妥珠单抗曲妥珠单抗iv4mg/kgiv4mg/kg负荷剂量，负荷剂量，之后之后2mg/kg/qw2mg/kg/qw 拉帕替尼拉帕替尼 po 1000mg/qdpo 1000mg/qdPDPD主要终点：主要终点：主要终点：主要终点：ORRORRPFS=29W PFS=29W (19-43)(19-43)PFS=16WPFS=16W(3-17)(3-17)HER2拷贝数小于9.45的9例患者均无客观缓解；HER2拷贝数均大于9.45的18例患者，有8个客观缓解患者（44%）最佳疗效最佳疗效N%肿瘤缓解(PR+CR)830%完全缓解（CR）14%部分缓解（PR）726%疾病稳定(SD)16W830%疾病稳定(SD)16w415%疾病控制（DCF）1659%至缓解时间（W）8（3-16）缓解持续时间（W）38（24-94+）入组标准：入组标准：lHER2，BRAF，Hh或EGFR存在可靶向的分子学改变l标准治疗已用尽的晚期实体瘤患者lECOG PS 0-2l排除研究药物获批或在积极研发的肿瘤类型研究终点：研究终点：l治疗方案在非适应症的晚期实体瘤中的RRl收集所有患者的分子谱数据以探讨治疗反应与肿瘤基因异常之间的相关性MyPathway：基于分子学特征的晚期实体瘤靶向治疗开放多个篮式IIa期研究J Clin Oncol 34,2016(suppl abstr LBA11511)J Clin Oncol 34,2016(suppl abstr LBA11511)结直肠癌结直肠癌研究结论：4种肿瘤持续缓解：HER2扩增的结直肠癌，膀胱癌和胆管癌，以及BRAF突变的NSCLC超出这些靶向药物治疗适应症的12种不同肿瘤类型患者中可观察到活性；基于明确的肿瘤分子学改变的不同类型肿瘤，对于标准治疗用尽的患者，异病同治是可行的。从KRAS到RAS突变的意义BRAF突变对治疗选择的影响HER2扩增的临床价值个体化免疫治疗进展目 录肿瘤肿瘤淋巴结淋巴结血管血管个体化免疫治疗瞄准肿瘤免疫的薄弱环节肿瘤细胞抗原释放肿瘤细胞抗原释放1 1肿瘤抗原表达肿瘤抗原表达 2 2定位与活化定位与活化3 3T T 细胞在肿瘤中浸润细胞在肿瘤中浸润5 5T T 细胞识别肿瘤细胞识别肿瘤6 6杀伤肿瘤杀伤肿瘤杀伤肿瘤杀伤肿瘤7 7T T 细胞运送至肿瘤细胞运送至肿瘤4 4Chen&Mellman.Immunity 2013Chen&Mellman.Immunity 2013 EGFRiEGFRi ALKiALKi BRAFiBRAFi MEKiMEKi ChemotherapyChemotherapy HDACHDAC RadiotherapyRadiotherapy Anti-PDL1Anti-PDL1 Anti-PD-1Anti-PD-1 Anti-CSF-1RAnti-CSF-1R IDOiIDOi Anti-TIGITAnti-TIGIT Anti-TIM3Anti-TIM3 Anti-LAG3Anti-LAG3 A2AiA2Ai IDO/TDOiIDO/TDOi Bi-specificsBi-specifics ImmTACsImmTACs CAR-TCAR-T BiTesBiTes Anti-VEGFAnti-VEGF Anti-Ang2/VEGFAnti-Ang2/VEGF AntiAnti-OX40-OX40 Anti-CTLA4Anti-CTLA4 Anti-CD27Anti-CD27 Anti-41BBAnti-41BB Anti-cytokineAnti-cytokine Anti-CD40Anti-CD40 IFN-IFN-Oncolytic virusesOncolytic viruses Neo-epitope Neo-epitope vaccinevaccineCheckmate-142研究：组合免疫治疗MSI-H mCRCdMMRdMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8+TCD8+T细胞和细胞和PD-L1PD-L1的高的高表达，表达，对于对于P