二型糖尿病的分子遗传学新进展ppt课件.ppt

糖尿病糖尿病（DM）简介介 T2DM T2DM 的遗传方式的遗传方式 T2DM T2DM 的相关基因的相关基因郝小龙 制作2糖尿病糖尿病（DM）简介介糖尿病是全球性的流行病，糖尿病是全球性的流行病，97年世界年世界卫生生组织报告全球范告全球范围内患者高达内患者高达1.25亿，预计到到2025年将增加到年将增加到2.99亿。我国的患者越。我国的患者越3000万居世万居世界首位。界首位。目前糖尿病分目前糖尿病分为1型型 2型型 特殊特殊类型和妊娠糖尿型和妊娠糖尿病，其中病，其中2型糖尿病（型糖尿病（T2DM）占患病）占患病总人数的人数的95%以上。其病因和分子以上。其病因和分子遗传学机制仍不清楚。学机制仍不清楚。所以研究所以研究T2DM的相关基因和并在此基的相关基因和并在此基础上研上研究基因与究基因与环境因素的关系，境因素的关系，对与其与其诊断，断，预防防和治和治疗有十分重要的意有十分重要的意义。郝小龙 制作3 T2DM 的的遗传方式方式 目前普遍目前普遍 认 为，T2DM 的的遗 传 方式方式 为多多 基基 因因遗传多多 因子参与学因子参与学 说,即即可可 以以 由一个由一个 主基主基 因与其它基因与其它基 因加因加 上上环境境 因素因素 共共 同作同作 用所用所 致，致，也可也可 以以 由相当多由相当多 的微效的微效 基因共基因共 同参同参 与与形成形成 叠叠 加效加效应 再加再加 上上环境因素所致，境因素所致，遗传规律不服从孟德律不服从孟德尔式式遗传.郝小龙 制作4T2DM 的相关基因的相关基因 l与与T2DM发病有关的基因病有关的基因l与心血管病并与心血管病并发症有关的基因症有关的基因l与与DN发病有关的基因病有关的基因l与糖尿病与糖尿病视网膜病网膜病变（DR）有关的基因）有关的基因l其他的与其他的与T2DMT2DM相关的基因相关的基因郝小龙 制作5与与T2DM发病有关的基因病有关的基因过氧化物增殖体激活受体氧化物增殖体激活受体(PPAR一一)基因一种具基因一种具有有转录因子活性的核激素受体，一旦被激活可因子活性的核激素受体，一旦被激活可诱导细胞内一系列基因的胞内一系列基因的转录 PPAR一一有两种不同的形式有两种不同的形式,分分别为 PPAR一一1和和PPAR 一一2，前者在，前者在许多多组织 中表达，后者几中表达，后者几乎是脂肪乎是脂肪组织特异性地表达特异性地表达,在脂肪在脂肪细胞分化胞分化 中中起重要作用起重要作用,因此因此 PPAR一一2多多态性可能与胰性可能与胰岛素素抵抗抵抗(insulinresistance,IR)和和T2DM 的的发生有关生有关PPAR一一2基因的多基因的多态性目前已性目前已发现三种不同功三种不同功能的多能的多态性性.郝小龙 制作6PPAR一一2基因突基因突变情况情况名称名称频率率突突变性性质意意义CAC478CAT少少见沉默突沉默突变Pro115Gln少少见功能功能获得性突得性突变与肥胖有关与肥胖有关Val290Met仅在在3人中人中发现功能功能丧失性突失性突变与与严重胰重胰岛素素抵抗有关抵抗有关Pro467Leu同上同上同上同上同上同上Pro12Ala常常见功能减退性突功能减退性突变具有多种病理具有多种病理和生理学意和生理学意义郝小龙 制作7与与T2DM发病有关的基因病有关的基因外外显子子B Prol2Ala多多态性是一种很常性是一种很常见的的功能减退性突功能减退性突变，现在已在已经证明明Prol2Ala是一种新的胰是一种新的胰岛素素(IN)敏感性抗敏感性抗DM分子基分子基础.可能的机制有可能的机制有：密：密码子子12Pr0一一 Ala替替换：(1)使本身的使本身的转录活性降低，脂肪活性降低，脂肪细胞分胞分化减弱，游离脂肪酸化减弱，游离脂肪酸释放减少，放减少，对胰胰岛素素的敏感性也相的敏感性也相应增加；增加；(2)使脂肪使脂肪细胞胞 的的肿瘤坏死因子瘤坏死因子a(TNFa)和抵抗素和抵抗素(resistin)的表达减少，而的表达减少，而对增加胰增加胰岛素敏感性素敏感性M一一1(adiponectin)表达增加表达增加.郝小龙 制作8细胞膜糖蛋白胞膜糖蛋白PC一一1有人有人认为细胞膜糖蛋白胞膜糖蛋白PC一一1可能通可能通过直接与胰直接与胰岛素受体素受体 a亚单位位(IRa)的的特殊部位作用而抑制胰特殊部位作用而抑制胰岛素受体酪氨素受体酪氨酸激酸激酶活性活性(ITK)，从而阻断，从而阻断IN信号信号传导.推推测 PC一一1基因可能是基因可能是T2DM 的的候候选基因，并提出使用膜蛋白基因，并提出使用膜蛋白PC一一1单克隆抗体可能是一种治克隆抗体可能是一种治疗IR的新方法的新方法与与T2DM发病有关的基因病有关的基因郝小龙 制作9与心血管病并与心血管病并发症有关的基因症有关的基因p胰胰岛素素样生生长因子因子1(IGF一一1)pIGF一一1是是调节骨骼生骨骼生长、细胞分化与代胞分化与代谢的的肽类物物质，与胰，与胰岛素具有素具有结构和功能上的同源性构和功能上的同源性.pVacssen等等5 J用用 PCR和直接和直接测序法序法对荷荷兰人的人的IGF一一1启启动子多子多态性研究性研究发现：192一一bp等等 位位基因缺失者的身高明基因缺失者的身高明显低于低于纯合子携合子携带者，且者，且 患患T2DM 和心肌缺血和心肌缺血(MI)的危的危险性是后者的性是后者的1倍倍，杂合子携合子携带者患者患DM和和MI的危的危险性分性分别为后者的后者的1.4和和1.2倍倍，而在英国人中是无功能性的，而在英国人中是无功能性的郝小龙 制作10与心血管病并与心血管病并发症有关的基因症有关的基因神神经肽Y(NPY)NPY是是 由由许多胰多聚多胰多聚肽构成的家族。是重要构成的家族。是重要 的血管收的血管收缩因子和神因子和神经调因子，在心因子，在心脑组织中分布最广泛中分布最广泛.Niskanen等用等用PCRRFLP的方法的方法对 NPY LeuTPro多多态性行研究性行研究发现，此多，此多态性与性与 DM 患者患者动脉粥脉粥样硬硬（AS)的的 发生与生与发展展显著相关著相关.可能的机制可能的机制:NP的促血管生成作用参与了的促血管生成作用参与了AS的的发展展；Leu7Pm 多多态性性 与与 交感交感 迷走迷走 失衡失衡 显 著相著相 关，关，而主神而主神经功功能紊乱又是心血管疾病的独立危能紊乱又是心血管疾病的独立危险因子因子.郝小龙 制作11与与DN发病有关的基因病有关的基因血血浆纤溶溶酶原激活物抑制物原激活物抑制物1(PAI一一1)AI一一1是机体是机体纤维蛋白水解和蛋白水解和细胞外基胞外基质降解的关降解的关键调节因子，其活性增加可使机体因子，其活性增加可使机体纤溶活性降低溶活性降低，促，促进血栓形成和血栓形成和细胞外基胞外基质积聚聚 迄今迄今为止，止，已已发现8个个PAI一一1基因多基因多态性位点性位点.最近最近对启启动子区子区4G5G多多态性性对PAl一一1活性影响活性影响较为肯定肯定.已有已有研究研究证明明4G4G基因型基因型DM患者冠患者冠 心病的心病的发生率生率明明显增加增加 郝小龙 制作12与与DN发病有关的基因病有关的基因l趋化因子化因子(chemokine)受体受体l趋化因子是一化因子是一类结构相似、分子量构相似、分子量约 810 kD、具有具有趋化功能的化功能的细胞因子，主要胞因子，主要 由由肾小球系膜小球系膜细胞表达和分泌胞表达和分泌.据分子中半胱氨酸残基的相据分子中半胱氨酸残基的相对 位置分位置分为 四个家族四个家族:(1)CXC族族，主要成分，主要成分 为IL一一8；(2)CC族，主要成分族，主要成分为单核核细胞胞趋化化蛋白蛋白1(M 一一1)和正常和正常T细胞胞产生的生的调节活化蛋白活化蛋白(RA)；(3)C族，成族，成员为lymphotactin；(4)CXXXC族族,成成员为fractalkine.郝小龙 制作13在高糖在高糖环境中，系膜境中，系膜细胞胞对各各类化学化学趋化化 因子因子 的表达增加，介的表达增加，介导白白细胞外渗的作用也相胞外渗的作用也相应增增强，是构成是构成DlN的重要的重要发病机制病机制 MCP一一1和和 R TES的受体分的受体分别CCR2和和CCR5，两种受体主要在，两种受体主要在单核核细胞表面表达胞表面表达 最近最近 Nakajima等用等用 PCRRFLP方法在日本人方法在日本人中中对CCR2密密码子区子区46295GA 和和 CCI 启启动子子 区区 59029GA两种多两种多态性性进行研究行研究发现：CCR5启启动子区子区59029位位 GA变异异DN的的发生生显著相关，著相关，而而CCI64I基因型基因型频率在各率在各组间无无统计学上的差异学上的差异.郝小龙 制作14与与DN发病有关的基因病有关的基因白白细胞内皮胞内皮细胞粘附分子胞粘附分子1(LECAM 一一1)由于白由于白细胞尤其是胞尤其是单核核细胞和巨噬胞和巨噬细胞在胞在肾小球小球的浸的浸润是构成是构成 DN 的重的重 要要 发病病 机机 制，而制，而 LEC 一一1是介是介导白白细胞外渗的重要胞外渗的重要 媒介物媒介物质，所以所以LE 一一1基因基因变异可能与异可能与 DN 的的发生与生与发展展有关有关.最近最近Kamiuchi等用等用 PCRRFLP方法在日本人方法在日本人中中进行行LEG 一一1多多态性研究性研究发现在在DN患者中患者中LE一一1 213PP基因型和基因型和P等位基因等位基因频率率显著高于无著高于无DN的的 DM患者患者.郝小龙 制作15与糖尿病与糖尿病视网膜病网膜病变（DR）有关的基因）有关的基因血管内皮生血管内皮生长因子因子(VEGF)VEGF是一种糖化蛋白是一种糖化蛋白质，对血管通透性血管通透性 和和新血管生成起主要新血管生成起主要调节作用作用，过去研究表明去研究表明,患患 DR者者视网膜网膜VEGF表达增加表达增加.Awata等用等用PCRRFLP方法方法对日本人日本人VEGF多多 态 性研究性研究发现:非增殖性非增殖性DR者者 一一634C等等位基因位基因频率率较正常正常对照照显著增加但在增殖性著增加但在增殖性视网膜病网膜病变(PDR)者无此差异，而且者无此差异，而且CC基因型基因型者血清者血清 VEGF水平明水平明显高于其它基因型者，高于其它基因型者，说明此多明此多态性与早期性与早期 DR 显著相关著相关.郝小龙 制作16与糖尿病与糖尿病视网膜病网膜病变（DR）有关的基因）有关的基因糖化糖化终产物受体物受体(RAGE)基因基因RAGE属于免属于免 疫球蛋白超家族成疫球蛋白超家族成 员，在，在DM 状状态下自身的表达增下自身的表达增 强，RA GE 与糖化与糖化终产物物(AGE)相互作用使一系相互作用使一系 列列组织因子和因子和纤溶溶酶原激原激活抑制因子表达增加最活抑制因子表达增加最终使机体使机体处于一种促凝于一种促凝血状血状态.Hudoson等用等用 PCR SSCP、高效液相色、高效液相色谱分分析析(DHPLC）、）、RFLP等方法等方法对RAGE 5 调控区控区基因序列分析基因序列分析发现 6种种单核苷酸多核苷酸多态性，性，进一步一步研研 究究发现：一：一429C和和 一一374A 等位等位基因基因对 RAGE转 录活性有明活性有明显影响影响.郝小龙 制作17目前目前为止止，发现与与DM发生以及并生以及并发症的症的出出 现有关的基因有关的基因还很多，如丙很多，如丙酮酸激酸激酶基基因、因、过氧化物增殖体激活受体氧化物增殖体激活受体7激活因子激活因子(PGC一一1)基因、基因、G蛋白蛋白B3亚单位基因、位基因、钙调蛋白依蛋白依赖性蛋白激性蛋白激酶基因等基因等，这些基些基因确切的致病机制仍不清楚因确切的致病机制仍不清楚，以及在不同，以及在不同人群人群、不同地域与、不同地域与DM的相关程度也不一的相关程度也不一致，仍然是人致，仍然是人们长期研究的期研究的问题 l其他的与其他的与T2DMT2DM相关的基因相关的基因郝小龙 制作18综上所述上所述，近年来，近年来对 T2DM分子分子遗传学研究的学研究的成果是令人鼓舞的由于成果是令人鼓舞的由于T2DM是具有基因型和是具有基因型和表表现型高度异型高度异质性的复性的复杂性疾病性疾病，目前目前 尚缺尚缺乏乏对此此类疾病的有效的研究策略，加上种族疾病的有效的研究策略，加上种族、民族民族、群体群体 间缺乏基缺乏基 因数因数 量不同，量不同，这 些些基基 因所起因所起 作用是否关作用是否关键 以及以及组 合情况的不合情况的不同，所同，所处的生存的生存环境境 不同均不同均导致了致了DM临床表床表现的高度异的高度异质性和性和发病机制的复病机制的复杂性性 今后今后，进一步深人研究一步深人研究T2DM的的遗传学基学基础，任重而，任重而道道远 郝小龙 制作19参考文献l李会芳李会芳,总述述.宋滇平宋滇平张敏敏审校校.型糖尿病的分子系型糖尿病的分子系遗传学新学新进展展.昆明医学院学昆明医学院学报2003,(4):6467 CN 531049R.郝小龙 制作20Thanks for your consideration.郝小郝小龙 092406134郝小龙 制作21