先天性心脏病合并肺动脉高压ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,先天性心脏病合并肺动脉高压,State of the ART,上海交通大学医学院附属仁济医院,心胸外科 谢波,肺和心脏,唇齿相依，血脉相连,肺动脉高压的概念,诊断标准：,海平面，右心导管检测,静息状态下，,mPAP,20mmHg,，,或者，运动状态下，,mPAP,30mmHg,PAWP,15mmHg,PH,的实质是肺血管阻力,(PVR),的增加,肺动脉压力只是表现形式，,PAP=PVRCO,患者的症状和预后取决于,PVR,对右心功能和心排量的影响,肺动脉高压新的分类,(2008),对疾病认识的不断深入,先天性心脏病合并肺动脉高压,发病机制,临床分级,诊断,治疗进展,外科治疗,药物治疗,介入治疗,基因治疗,发病机制,左向右分流型先心病，右心输出量增加肺动脉被动扩张神经体液调节机制肺动脉被动收缩肺动脉压力升高,动力性肺高压,肺血流增加弹性蛋白酶活性增高平滑肌细胞肥厚、结构组织蛋白合成增加肺血管重建,阻力性肺高压,血管内皮细胞增生及功能失调,肺血管重建、动力性向阻力性转变的重要机制,血管内皮细胞功能失调,原因：,血流切应力作用,骨形态蛋白受体,(BMPR),基因的变异导致肺泡,BMPR,基因表达的密度减少、编码,TGF,受体的,ALK-1,基因的多形性和,Ang-1,的变异物,结果：,内皮细胞增生，,NO,和前列环素，内皮素,-1(ET-1),、血栓烷、,VEGF,等 血管平滑肌增生、肥厚，血管收缩,P-,选择素、血栓调节素和,vWF ,凝血活性 肺动脉内大量微血栓形成,肺动脉高压对机体的影响,右向左分流，出现严重缺氧和紫绀,右心衰竭,肺水肿,左心功能损害：尚有争议，有作者认为缺氧和代谢性酸中毒会降低左室心肌的收缩和舒张功能,临床分级,mPAP,：,21,30mmHg,轻度,；,31,50mmHg,中度,；,50mmHg,重度,PAP/ABP,：,0.45,轻度,；,0.45,0.75,中度,；,0.75,重度,PVR,：,7 wood unit,轻度,；,7,10 wood unit,中度,；,10 wood unit,重度,诊断策略,病史、查体、,CXR,、,EKG,重视,UCG,对右心系统的诊断价值：右心形态和功能；定量测定肺动脉压力,右心导管的应用：,准确测定肺动脉压力,ACCP,指南建议，所有患者均应行右心导管检查,明确诊断、病情严重程度评估及决定手术指征,治疗,基础与进展,外科治疗：,心内畸形矫治术：,治疗先心病合并肺动脉高压最重要、有效的手段,单向活瓣补片法：,先心病合并重度肺高压，可降低围术期病死率，但远期效果及生存率尚存在争议,肺移植或心肺联合移植：,终末期先心病,心内畸形矫治术：手术指征,仍存在争议：集中在,逐渐放宽的手术指征,能否改善合并中重度肺高压患者的,预后及生存期,一般原则：,无静息紫绀；,CXR,：肺血多，心影不小；,UCG,：左向右分流的流速、心动周期中所占时相、估测的分流量等均不低于右向左分流；,右心导管：全肺阻力,/,体循环阻力,75%,股动脉血气分析：,PaO,2,不小于,60mmHg,，,SaO,2,不小于,90%,；,对于经吸氧、扩血管药物等治疗后能达到上述水平者仍可考虑手术,婴幼儿可放宽（,10wood unit,），成人应收紧（,7wood unit,）,围术期处理：术前准备,改善心功能，纠正体内水与钠的潴留：强心；利尿；扩血管（硝普钠）,改善肺功能：,每日定期吸氧，,2,3L/min,，每日,3,4,次，每次,30,60min,术前呼吸锻炼,术前预防性使用抗生素及雾化吸入，预防肺部感染,有报道术前给予特异性降低肺动脉压力的药物：,NO,、,iloprost,（万他维）、,sildenafil,（万艾可）,加强营养，纠正负氮平衡,术中处理,尽量减轻体外循环造成的全身炎症反应引起的肺损伤和肺血管的收缩,尽量缩短阻断时间和转流时间，实行有效的左心减压,采用中度血液稀释方法，,Hct,维持在,17,20%,采用膜式氧合器和微栓过滤器，防止微栓对肺血管的损害,体外过程中使用肺保护药物，如糖皮质激素和乌司他丁等,体外结束前行超滤，是胶渗压达到正常水平，减轻心肺负担，清除部分炎性介质,体外循环脱机困难的处理,“,右心综合征”,(right heart syndrome),：高右房压、高肺血管阻力、高肺动脉压；低血压、低心排量、低左房压,处理原则：尽量维持心脏良好灌注的前提下，设法降低肺循环阻力,方法：超剂量升压药物,+iNO+,肺动脉输注药物,付肾剂量可达,0.2,0.4,gkg,-1,min,-1,，或正肾,3 gkg,-1,min,-1,可经左房输注（,DAmbra,等报道）,肺动脉给药：硝普钠或大剂量,PGE,1,（,80,150,gkg,-1,min,-1,）,若药物无效时，可考虑右室转流或,ECMO,术后监测与处理,常规放置,Swan-Ganz,导管，连续监测体、肺动脉压力,循环支持,增强心肌收缩力,调整心脏负荷,调整心律和心率,降低肺动脉压力药物的应用：早期、持续、足程、个体化,及时纠正内环境紊乱：特别是代谢性酸中毒,加强营养支持,术后监测与处理,呼吸支持：,是术后早期处理的关键,保持充分镇静：芬太尼是首选，对循环影响小，且可以减轻肺血管对吸痰的反应性，,0.1,1,gkg,-1,min,-1,保证充分氧供：但吸入氧浓度尽可能低于,60%,，,PEEP2,4cmH,2,O,，若有肺水肿、灌注肺，可加至,8,10cmH,2,O,保持适度过度通气：关键不是,PaCO,2,，而是,pH,值，使,pH,维持在,7.50,7.60,加强呼吸道管理：吸痰应在充分镇静、充分还氧的前提下进行,严格掌握停止辅助呼吸的指征：合并重度肺高压者术后可能需要足够长的呼吸辅助时间，必要时行气管切开,肺动脉高压危象及处理,危象的发生：,死亡率高达,50%,以上，是术后早期死亡的主要原因,缺氧、酸中毒、应激反应及各种对气管和支气管的机械刺激均可引起肺血管剧烈痉挛收缩,肺循环血流明显减少，随之发生右心衰竭；回到左心的氧合血骤减，引起低心排，组织供血供氧不足,处理：,重在预防,抢救关键在于及时发现及时抢救，呼吸支持（保证氧供,+,过度通气）,+,加深镇静（芬太尼,+,肌松剂）,+iNO+,药物（万他维吸入,+,经,S-G,导管肺动脉内输注,硝普钠或大剂量,PGE,1,）,药物治疗的基础,Pulmonary Circulation,：,三个重要的路径,药物治疗进展,iNO,前列环素类药物：,epoprostenol,（依前列醇）、,treprostinil,（曲前列环素）、,beraprost,（贝前列环素，德纳）、,iloprost,（伊洛前列素，万他维）,磷酸二酯酶,-5,抑制剂：,sildenafil,（西地那非，万艾可）,内皮素受体拮抗剂：,bosentan,（波生坦）,其他：硝酸甘油、硝普钠、,CCB,、前列腺素,E,等,药物的联合应用,iNO,NO,是内源性血管扩张物质，激活鸟苷酸环化酶,cGMP,扩张血管平滑肌,外源性,NO,吸入可作用于肺血管局部，特异性扩张肺小动脉平滑肌；并且,NO,可被迅速代谢，对体循环的影响较小,iNO,突然停药可引起肺动脉压力反弹，引起肺高压危象，因此在停药时必须分阶段缓慢减少吸入浓度，直至安全停药,其他不良反应：代谢产物,NO,2,的回收、高铁血红蛋白血症、细胞毒性作用,iNO,的浓度,目前推荐治疗浓度为,10,40ppm,，吸入更高浓度的,NO,并不能获得更好的降低肺动脉压力的效果,Miller,等：吸入不同剂量的,NO,（分别,2,、,10,及,20ppm,）均能明显降低先心病患儿术后,PVR,，并且这种效应与吸入浓度关系不大，这为较低浓度,NO,治疗,PAH,提供了依据,也有一些研究发现吸入,NO,后肺动脉压力无变化，考虑吸入,NO,仅对部分患者敏感，建议在使用较高浓度,NO,也未能取得理想效果的情况下，选择换用或加用其他药物,前列环素类药物,前列环素（,PGI,2,）是膜磷脂释放的花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生,PGI,2,通过刺激,cAMP,的生成引起肺血管平滑肌舒张并抑制平滑肌的生长，同时有强大的抗血小板聚集作用,PGI,2,可以促使内皮细胞释放,NO,；而,NO,促使,PGI,2,生成增加,PGI,2,经静脉注射后有血浆清除率高（,93ml,kg,-1,min,-1,）、分布容积小（,357ml,kg,）、血浆半衰期短（,2.7min,）的特点,epoprostenol,：依前列醇,FDA,批准的第一个用于治疗,PAH,的前列环素类药物,一项,RCT,：纳入,81,例,NYHA,心功能,级的,PAH,患者，随机分为常规治疗组,40,例和,epoprostenol,治疗组,41,例。,12,周后,6MWD,治疗组增加,47m,，而常规组减少,64 m(P0.003),；,mPAP,治疗组降低,8%,，常规组增加,3%,；,PVR,两组分别降低,2l%,和增加,9%(P 0.001),。常规组有,8,人在试验期间死亡，而治疗组无,1,例死亡,有研究显示,epoprostenol,对先心病合并,PAH,有效,epoprostenol,在循环中的半衰期约,3,5min,，需要静脉持续给药,一般从小剂量开始（,1,2ng,kg,-1,min,-1,），随后根据药物的不良反应和患者的耐受逐渐上调剂量。大数患者的稳态剂量在,20,40ng,kg,-1,min,-1,之间，但个体之间存在差异,beraprost,：贝前列环素，德纳,beraprost,是具有口服活性的前列环素类似物，空腹口服后能被快速吸收，,30 min,后药物浓度达峰值，单纯口服给药半衰期为,35,40min,一项为期,12,周的,RCT,：纳入,130,例各种原因引起心功能为,或,级的,PAH,患者，包括先天性肺动脉高压、结缔组织病、,先天性左向右分流,、门静脉高压、,HIV,感染者。,l2,周后,beraprost,组患者（,80ug,，,4,次,d,）,6MWD,平均增加,25m,，,Borg,呼吸困难指数也有改善，所有口服,beraprost,的患者均无明显血流动力学改变,iloprost,：伊洛前列素，万他维,iloprost,化学性质稳定，可以通过口服、静脉、吸入来治疗肺动脉高压,吸入性,iloprost,（万他维）可通过呼吸道雾化吸入，直接作用于肺血管局部，与静脉应用相比有较高的肺血管选择性,Ivy,等：,22,例,PAH,患儿（其中,10,例为先心病合并,PAH,）短期吸入,iloprost,后，,mPAP,由,(6613)mmHg,降至,(5719)mmHg,，,PVRI,由,(2114)woodm,-2,降至,(1715)woodm,-2,。另外，,Ivy,等在该研究中观察到长期吸入,iloprost,可改善先心病合并,PAH,患者血流动力学以及心功能和活动耐量,Iloprost,的缺点是作用时间短，每天需吸入,6,9,次。大多数患者的剂量是每次吸入,5,ug,，每天,6,次（共,30ug,）,PDE-5,抑制剂,磷酸二酯酶,-5,（,PDE-5,）是在阴茎海绵状体以及肺血管、气管、内脏平滑肌和血小板内分布广泛的,PDE,同工酶,PDE-5,抑制剂,sildenafil,（西地那非，万艾可）通过抑制,PDE-5,，增加,cGMP,浓度，扩张肺血管,目前口服,sildenafil,主要作为行心内畸形矫治术后仍存在,PAH,患者在停用,iNO,等药物后的继续治疗，以避免肺动脉压力反弹,FDA,已经批准,sildenafil,用于临床治疗,PAH,（,SUPER-1,试验正在进行中）；我国尚未批准该适应症,sildenafil,的临床证据,Nemoto,等：,1,例,5m,的完全性房室间隔缺损修补术后,PAH,的患儿，在加用,sildenafil,治疗后，肺动脉压力有明显的下降，未发生副作用，并安全停用,iNO,和硝酸甘油,Johnson,等：在使用,sildenafil,后可平稳停用,epoprostenol,，并保持了较好的临床改善，未发生与改变用药相关的不良后果,Lim,等：,3,例巨大房间隔缺损引起的重度,PAH,成人患者口服,sildenafil,后，,2,例患者肺动脉压力下降，其中,1,例患者在治疗,8,个月后肺血管阻力指数,(PVRI),由,7.58woodm,-2,降至,3.8 woodm,-2,，并准备接受手术治疗,Ghofrani,等：,iloprost,应用效果不佳的患者，长期应用,sildenafil,可以提高运动耐力和改善肺血流动力学,内皮素受体拮抗剂,bosentan,（波生坦）是非选择性内皮素受体拮抗剂，作用于内皮素受体,A,和,B,，可减低肺小动脉平滑肌的收缩，降低肺血管阻力,2007,年,BREATHE-5,（多中心、,RCT,）：,54,例艾森曼格综合征患者随机,2,：,1,分别接受安慰剂和,bosentan,治疗,16,周后，治疗组,mPAP,比安慰剂组低,5.5mmHg,，,PVR,比安慰剂组低,472.0 dynes,cm,5,然而有研究显示在先心病,PAH,患者继续服用,bosentan,的第二年，客观的运动指标有回落到基线水平的倾向；同样的结果在,Van Loon,等对先心病,PAH,的研究中也能看到，该研究在,4,个月随访时发现成人组和儿童组的心功能分级和,6MWT,距离均明显改善，并持续至,1,年，而后观察指标有下降趋势,副作用：最主要的是与剂量相关的肝功能损害,药物的联合应用,临床研究表明：多药联合应用可产生更大的降低肺循环压力和阻力的效应，相对减低单药应用剂量，减少副作用，并有效改善单药治疗无效或恶化的,PAH,患者的病情,前列环素类药物与,sildenafil,和,/,或,bosentan,联合治疗可进一步改善重度,PAH,患者血流动力学和活动耐量,选用吸入,iloprost,、口服,bosentan,、,sildenafil,中,2,种或,3,者联合用药治疗，可改善一种药物治疗无效的,PAH,心功能及活动耐量,目前，尚无证据证实,iNO,和前列环素类药物联合应用有协同作用,介入治疗：一种有益的尝试,基因治疗：方兴未艾,一氧化氮合酶,(NOS),的基因转移,前列环素合酶,(PGIS),的基因转移,血管内皮生长因子,(VEGF),的基因转移,降钙素基因相关肽,(CGRP),的基因转移,电压门控钾通道,(Kv),的基因转移,丝氨酸弹性蛋白酶抑制剂,Elafin,的基因转移,谢 谢,