癌症通史---南京大学ppt课件.ppt

Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University 肿瘤肿瘤背景背景背景背景Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University癌症威胁人类生命癌症威胁人类生命(2009(2009年年)2007年年2020年年全世界全世界新患者新患者1200万万2000万万死亡者死亡者760万万1000万万中国中国新患者新患者250万万/年年550万万/年年死亡者死亡者150万万/年年250万万/年年背景背景背景背景Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University1.1.每年新增病例每年新增病例312312万（美国为万（美国为166166万），即全国每一分钟万），即全国每一分钟有有6 6人被诊断为癌症。人被诊断为癌症。2.2.每年癌症死亡人数每年癌症死亡人数270270万（美国为万（美国为5858万）。万）。3.3.前五大癌症为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌。前五大癌症为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌。4.4.男性肺癌、胃癌、肝癌比例明显高于女性。男性肺癌、胃癌、肝癌比例明显高于女性。5.5.女性癌症分布较分散，子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等发病女性癌症分布较分散，子宫癌、宫颈癌、卵巢癌等发病率也较高。率也较高。6.6.美国死亡率较高的前列腺癌、乳腺癌在中国却不如胃癌、美国死亡率较高的前列腺癌、乳腺癌在中国却不如胃癌、肝癌。肝癌。7.7.肺癌在全球荣膺肺癌在全球荣膺“癌症之王癌症之王”。20122012中国肿瘤登记年报中国肿瘤登记年报流行病学调查流行病学调查CANADA:CANADA:LeukemiaLeukemiaRegions of Highest IncidenceRegions of Highest IncidenceBRAZIL:BRAZIL:CervicalCervicalcancercancerU.S.:U.S.:ColonColoncancercancerAUSTRALIA:AUSTRALIA:SkinSkincancercancerCHINA:CHINA:LiverLivercancercancerU.K.:U.K.:LungLungcancercancerJAPAN:JAPAN:StomachStomachcancercancerNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University谈癌色变的年代谈癌色变的年代癌症的认识历程癌症的认识历程癌症的认识历程癌症的认识历程Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University癌症的认识过程：癌症的认识过程：埃及Edwin Smith Papyrus（3000BC）描述了乳腺癌古希腊西医之父Hippocrates(约460BC-370BC)描述了数种肿瘤，称之为癌圣经启示录中描述为恶而且毒的疮,导致很多人死亡古罗马百科学家Aulus Cornelius Celsus（25BC-50AC）提出外科治疗手段古罗马医学家、内外科医生、哲学家Aelius Galenus（129AC-216AC）提出泻药治疗癌症Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University癌症的本质癌症的本质正常细胞是严格按照设计好的程序去参与构建不同的组正常细胞是严格按照设计好的程序去参与构建不同的组织从而使机体生存下来，肿瘤细胞却只考虑一件事织从而使机体生存下来，肿瘤细胞却只考虑一件事情：尽可能繁殖自我，却不尽本分情：尽可能繁殖自我，却不尽本分严格地说，肿瘤不是细胞的病，而是组织病严格地说，肿瘤不是细胞的病，而是组织病Nanjing UniversityNanjing University一、肿瘤源于正常组织：一、肿瘤源于正常组织：1.1.肿瘤组织是由失去了聚集能力和构成正常组织能力的细胞构肿瘤组织是由失去了聚集能力和构成正常组织能力的细胞构成的成的癌症的本质癌症的本质Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University一、肿瘤源于正常组织：一、肿瘤源于正常组织：1.1.组织病理分类：良性肿瘤组织病理分类：良性肿瘤-只在某一处生长而不侵袭到邻近只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起90%90%死死亡）。亡）。癌症的本质癌症的本质TimeTimeNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University一、肿瘤源于正常组织：一、肿瘤源于正常组织：1.1.组织病理分类：良性肿瘤组织病理分类：良性肿瘤-只在某一处生长而不侵袭到邻近只在某一处生长而不侵袭到邻近组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起组织；恶性肿瘤能够侵袭到邻近组织和发生转移（引起90%90%死死亡）。亡）。癌症的本质癌症的本质结肠癌肝脏转移结肠癌肝脏转移乳腺癌脑转移乳腺癌脑转移Nanjing UniversityNanjing University癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞细胞 人类大多数肿瘤来源于上皮组织。人类大多数肿瘤来源于上皮组织。80%80%以上的癌症死亡有这类肿瘤引以上的癌症死亡有这类肿瘤引起，包括：胃肠道上皮层、皮肤、起，包括：胃肠道上皮层、皮肤、乳腺、胰腺、肺、肝、胆囊、卵乳腺、胰腺、肺、肝、胆囊、卵巢、膀胱等来源的肿瘤巢、膀胱等来源的肿瘤 Nanjing UniversityNanjing University二、肿瘤源于机体内许多二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：特定种类的细胞：上皮细胞癌：由保护上皮细胞癌：由保护性细胞层的上皮细胞性细胞层的上皮细胞发展而来的肿瘤称为发展而来的肿瘤称为鳞状细胞癌；来源于鳞状细胞癌；来源于上皮组织中具有分泌上皮组织中具有分泌能力的细胞发展而来能力的细胞发展而来的肿瘤称为腺癌。两的肿瘤称为腺癌。两种类型可以共存于同种类型可以共存于同一个器官，如肺、子一个器官，如肺、子宫等。宫等。食管癌食管癌胃癌胃癌结肠癌结肠癌癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：来源于各种连接组织的称为肉瘤，来源来源于各种连接组织的称为肉瘤，来源于多种间质细胞，占临床于多种间质细胞，占临床1%1%，成纤维、，成纤维、脂肪、成骨、肌细胞等。数种常见的肉脂肪、成骨、肌细胞等。数种常见的肉瘤瘤骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤横纹肌肉瘤恶性纤维组织细胞瘤纤维肉瘤滑膜肉瘤血管肉瘤软骨肉瘤骨肉瘤骨肉瘤脂肪肉瘤脂肪肉瘤平滑肌肉瘤平滑肌肉瘤癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：另一类非上皮组织来源的恶性肿瘤来源另一类非上皮组织来源的恶性肿瘤来源于造血系统，如白血病于造血系统，如白血病急性淋巴细胞型白血病急性淋巴细胞型白血病急性骨髓性白血病慢性髓细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病多发性骨髓瘤非Hodgkin淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤急性淋巴急性淋巴细胞性白细胞性白血病血病急性骨急性骨髓性白髓性白血病血病多发性多发性骨髓瘤骨髓瘤癌症的本质癌症的本质二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：二、肿瘤源于机体内许多特定种类的细胞：最后一类非上皮组织来源的肿瘤，是由最后一类非上皮组织来源的肿瘤，是由构成中枢和外周神经系统的细胞恶性转构成中枢和外周神经系统的细胞恶性转化而来化而来多形性成胶多形性成胶质细胞瘤胞瘤星形细胞瘤硬脑（脊）膜肉瘤神经细胞瘤眼癌成神经细胞瘤室管膜瘤少突胶质细胞瘤成神经管细胞瘤星形细胞瘤星形细胞瘤胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤癌症的本质癌症的本质Nanjing UniversityNanjing University肿瘤是由单克隆发育而来（一个被广泛认可的事实？）肿瘤是由单克隆发育而来（一个被广泛认可的事实？）癌症的本质癌症的本质Nanjing UniversityNanjing University肿瘤是多阶段逐步发展形成的：肿瘤是多阶段逐步发展形成的：正常组织正常组织增生组织增生组织发育异常发育异常成瘤成瘤迁徙转移迁徙转移癌症的本质癌症的本质Nanjing UniversityNanjing University肿瘤发生发展的多阶段模型肿瘤发生发展的多阶段模型大多数人类癌症的发生发展需要数十年时间大多数人类癌症的发生发展需要数十年时间?几乎所有的恶性肿瘤的发生率与年龄因此存在着明显的关系几乎所有的恶性肿瘤的发生率与年龄因此存在着明显的关系肿瘤发生发展的多阶段模型肿瘤发生发展的多阶段模型多阶段致癌学说的临床依据多阶段致癌学说的临床依据息肉切除后患者中结肠癌的发病率比没有手术的患者减少了息肉切除后患者中结肠癌的发病率比没有手术的患者减少了80%80%单基因突变不足以导致细胞恶变。单基因突变不足以导致细胞恶变。大多数肿瘤进展的过程是肿瘤细胞基因组改变的累大多数肿瘤进展的过程是肿瘤细胞基因组改变的累积所驱动的，即突变基因数量的增加导致细胞从良积所驱动的，即突变基因数量的增加导致细胞从良性转为恶性。性转为恶性。？癌症的是如何起始的癌症的是如何起始的Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University人类肿瘤人类肿瘤90-95%90-95%是环境是环境因素引起的，因素引起的，5-10%5-10%是是由遗传因素引起由遗传因素引起Some viruses or bacteriaSome viruses or bacteriaHeredityHeredityDietDietHormonesHormonesRadiationRadiationSome chemicalsSome chemicals癌症的是如何起始的癌症的是如何起始的Nanjing UniversityNanjing University癌症的病因学癌症的病因学一、环境因素（外因）：一、环境因素（外因）：80%80%：（1 1）化学：致癌性羟）化学：致癌性羟（2 2）感染：）感染：HPVHPV、HBV/HCVHBV/HCV、EBVEBV；细菌等；细菌等（3 3）物理：射线）物理：射线二、自身因素（内因）：二、自身因素（内因）：20%20%（1 1）遗传因素）遗传因素:5-10%:5-10%（2 2）免疫）免疫（3 3）内分泌）内分泌三、环境因素与自身因素相互作用：抑郁、缺乏运动、饮三、环境因素与自身因素相互作用：抑郁、缺乏运动、饮食食化学致癌物化学致癌物一、有机化学致癌物：一、有机化学致癌物：（1 1）烷化剂：转移甲基或乙基团到核酸，如亚硝胺、黄曲霉素）烷化剂：转移甲基或乙基团到核酸，如亚硝胺、黄曲霉素（2 2）芳烷化剂：转移芳香族或多环基团到核酸，如汽车废气、香）芳烷化剂：转移芳香族或多环基团到核酸，如汽车废气、香烟、焦油、熏烤食物烟、焦油、熏烤食物（3 3）芳基异羟肟胺类：转移芳香胺到核酸，存在于各种染料、杀）芳基异羟肟胺类：转移芳香胺到核酸，存在于各种染料、杀虫剂、除草剂、塑料、橡胶等虫剂、除草剂、塑料、橡胶等二、无机化学致癌物和石棉：金属铬、镍、砷等二、无机化学致癌物和石棉：金属铬、镍、砷等化学致癌机制化学致癌机制一、化学致癌物的代谢激活：一、化学致癌物的代谢激活：CYP450CYP450二、化学致癌物作用于二、化学致癌物作用于DNADNA：（1 1）DNADNA加合物的形成：影响碱基配对、移码突变、染色体加合物的形成：影响碱基配对、移码突变、染色体重排、缺失重排、缺失（2 2）癌基因和抑癌基因：点突变、扩增、易位、重排、缺）癌基因和抑癌基因：点突变、扩增、易位、重排、缺失失（3 3）表观遗传改变：如镍导致）表观遗传改变：如镍导致DNADNA超甲基化、组蛋白去乙酰超甲基化、组蛋白去乙酰化等化等物理致癌物理致癌一、辐射：一、辐射：（1 1）电离辐射：）电离辐射：X X线、线、gammagamma射线和粒子辐射射线和粒子辐射（2 2）非电离辐射：紫外线（）非电离辐射：紫外线（UV-BUV-B，280-320 nm280-320 nm）（3 3）氡：）氡：U238U238的分解产物，衰减后形成钋的分解产物，衰减后形成钋218/214218/214，释放，释放alphaalpha粒粒子，诱发肺癌。子，诱发肺癌。二、物理致癌机制：二、物理致癌机制：（1 1）直接损伤）直接损伤DNADNA（2 2）通过形成氧自由基损伤）通过形成氧自由基损伤DNADNA微生物类致癌物微生物类致癌物15%15%的人类肿瘤与病毒感染有关的人类肿瘤与病毒感染有关一、病毒：一、病毒：（1 1）DNADNA病毒：病毒：HBVHBV、HCVHCV、EBVEBV和和HPVHPV等等（2 2）RNARNA病毒：病毒：HTLV-1HTLV-1人人T T细胞白血病病毒细胞白血病病毒-1-1二、其他微生物：二、其他微生物：（1 1）细菌：幽门螺杆菌（人胃）细菌：幽门螺杆菌（人胃MAILTMAILT淋巴瘤及胃腺癌）淋巴瘤及胃腺癌）（2 2）其他：埃及血吸虫、疟原虫）其他：埃及血吸虫、疟原虫/EBV/EBV、部分真菌（黄曲霉菌）、部分真菌（黄曲霉菌）自身因素自身因素二、自身因素（内因）：二、自身因素（内因）：20%20%（1 1）遗传因素）遗传因素:5-10%:5-10%，家族性、遗传易感性（单核苷酸多态性，家族性、遗传易感性（单核苷酸多态性SNPSNP）（2 2）免疫：）免疫：HIVHIV、免疫抑制剂使用者、免疫抑制剂使用者（3 3）内分泌：乳腺癌、前列腺癌等）内分泌：乳腺癌、前列腺癌等细胞增殖驱动细胞增殖驱动细胞增殖抑制细胞增殖抑制DNADNA修复基因修复基因正常组织细胞增殖调控方式正常组织细胞增殖调控方式原癌基因原癌基因抑癌基因抑癌基因癌症的发生机制癌症的发生机制Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University癌基因：加速系统癌基因：加速系统癌基因：存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下癌基因：存在于病毒或细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。癌基因产物具能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。癌基因产物具有以下的生理功能：有以下的生理功能：n生长因子生长因子：加速信号：加速信号n生长因子受体生长因子受体：接收加速信号：接收加速信号n酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶：活化、传递信号：活化、传递信号nGTPGTP酶（酶（G-G-蛋白）：活化、传递（放大）信号蛋白）：活化、传递（放大）信号n丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶：活化、传递信号：活化、传递信号n转录因子结合蛋白转录因子结合蛋白：执行加速信号：执行加速信号癌基因：加速系统癌基因：加速系统原癌基因的异常活化原癌基因的异常活化n基因点突变基因点突变(RAS(RAS）n染色体重排或染色体重排或基因易基因易位位（t8:14;t9:22-t8:14;t9:22-bcr-ablbcr-abl）n基因扩增基因扩增(MYC(MYC）n基因低基因低/去甲基化去甲基化n插入诱变插入诱变(virus)(virus)癌基因：加速系统癌基因：加速系统端粒：端粒：保护和稳定染色体，长约保护和稳定染色体，长约15kb15kb，是，是5 5-TTAGGG-TTAGGG-3 3的重复序列的重复序列端粒酶：端粒酶：能以自身能以自身RNARNA为模板合成端粒为模板合成端粒DNADNA，维持染色体末，维持染色体末端端端粒酶：润滑系统端粒酶：润滑系统抑癌基因：刹车系统抑癌基因：刹车系统Tumor Suppressor Tumor Suppressor Gene ProteinsGene ProteinsDNADNACell nucleusCell nucleusSignalingSignalingenzymesenzymesGrowth factorGrowth factorReceptorReceptorTranscriptionTranscriptionfactorsfactorsCell proliferationCell proliferationNormal Normal genes genes prevent prevent cancercancerRemove or inactivate Remove or inactivate tumor suppressor tumor suppressor genesgenesMutated/inactivated Mutated/inactivated tumor suppressor tumor suppressor genesgenesDamage Damage to to both both genes genes leads leads to to cancercancerCancer cellCancer cellNormal cellNormal cell抑癌基因：刹车系统抑癌基因：刹车系统抑癌基因的失活抑癌基因的失活n基因点突变基因点突变n等位基因丢失：等位基因丢失：LOHLOHn被癌基因产物失活被癌基因产物失活n高甲基化高甲基化抑癌基因：刹车系统抑癌基因：刹车系统三个重要的抑癌基因三个重要的抑癌基因Normal cellNormal cellCell suicideCell suicide(Apoptosis)(Apoptosis)RbRb：抑制：抑制E2FE2F，使细胞周期受阻于，使细胞周期受阻于G1G1期期P53 P53：分子警察，：分子警察，G1G1期阻滞，启动修复或凋亡期阻滞，启动修复或凋亡PTENPTEN：有磷酸酶活性，：有磷酸酶活性，G1G1期阻滞、诱导凋亡期阻滞、诱导凋亡Excessive DNA damageExcessive DNA damageNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University部分功能已知的抑癌基因部分功能已知的抑癌基因基因基因 基因缺失的后果基因缺失的后果编码蛋白的功能编码蛋白的功能APC家族性肠息肉结直肠肿瘤家族性肠息肉结直肠肿瘤与与b-b-catenin作用导致其降解作用导致其降解BRCA1 乳腺癌和卵巢癌乳腺癌和卵巢癌DNA修复，转录，细胞周期调控？修复，转录，细胞周期调控？INK4a/ARF黑色素瘤和肺癌黑色素瘤和肺癌抑制抑制CDK4和和Mdm2MSH2遗传性非息肉性结直肠癌遗传性非息肉性结直肠癌错配修复错配修复 NF1 von Recklinghausen氏病，氏病，1型神经纤维瘤型神经纤维瘤GTPase激活蛋白（激活蛋白（GAP），通过），通过p21ras调控信号转导调控信号转导 NF2 2型神经纤维瘤型神经纤维瘤编码编码merlin蛋白参与细胞骨架和蛋白参与细胞骨架和Mdm2抑制抑制p53Li-Fraumeni征，多种肿瘤类征，多种肿瘤类型型细胞周期重要的转录因子细胞周期重要的转录因子/DNA损伤损伤监控因子监控因子PTEN胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤/前列腺癌和子前列腺癌和子宫内膜癌宫内膜癌双特异性磷酸酶，抑制双特异性磷酸酶，抑制PI3K信号信号Rb成视网膜细胞瘤和骨肉瘤成视网膜细胞瘤和骨肉瘤与转录因子与转录因子E2F结合使细胞处于结合使细胞处于G0期期VHLvon Hippel-Lindau征和肾细征和肾细胞癌胞癌抑制抑制HIF-1a a靶基因的表达靶基因的表达Wt1Wilms氏瘤氏瘤肾发育必需的转录因子肾发育必需的转录因子涉及涉及DNADNA损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因自由基自由基病毒病毒化学化学物质物质射线射线UV代谢代谢产物产物损伤损伤DNADNADNA修复基因：检测修复系统修复基因：检测修复系统DNADNA修复基因：检测修复系统修复基因：检测修复系统CancerCancerNo cancerNo cancerNo DNA repairNo DNA repairNormal DNA repairNormal DNA repairBase Base pair pair mismatchmismatchT TC CA AT TC CA AG GT TC CG GT TC CA AG GC CA AG GT TC CG GA AG GT TG GA AG GT TA AG GT TC CA AT TC CT TC CA AT TC C涉及涉及DNADNA损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因损伤的感受、信号传递、损伤修复及终止的相关基因1 1主要切除修复相关基因主要切除修复相关基因(ERCC)(ERCC)2 2BRCA BRCA 3 3ATMATMDNADNA修复基因：检测修复系统修复基因：检测修复系统DNADNA双链断裂的修复双链断裂的修复 光激活修复光激活修复（photoreactivationphotoreactivation repair repair）可诱导性修复可诱导性修复（inducible repairinducible repair）跨损伤修复跨损伤修复 碱基损伤的修复碱基损伤的修复DNADNA损伤损伤的修复的修复DNADNA修复基因：检测修复系统修复基因：检测修复系统代谢酶基因：个体差异代谢酶基因：个体差异 代谢酶基因也影响肿瘤的发病代谢酶基因也影响肿瘤的发病 n绝大多数化学致癌物都是间接致癌物，需经细胞内代谢酶绝大多数化学致癌物都是间接致癌物，需经细胞内代谢酶的活化才具有致癌作用。的活化才具有致癌作用。n代谢酶基因明显的多态性，产生了个体间对某种特定化学代谢酶基因明显的多态性，产生了个体间对某种特定化学致癌物代谢能力和肿瘤易感性的差异。致癌物代谢能力和肿瘤易感性的差异。化学致癌物化学致癌物的代谢酶的代谢酶 相代谢酶相代谢酶:CYP450:CYP450系统系统,是代谢活化前致癌物为终是代谢活化前致癌物为终致癌物的主要酶类致癌物的主要酶类 相代谢酶相代谢酶 :参与对致癌物参与对致癌物的解毒过程，包括环氧物的解毒过程，包括环氧物水解酶、谷胱甘肽转硫酶水解酶、谷胱甘肽转硫酶（GSTGST）、）、N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶（NATNAT）、硫转移酶、）、硫转移酶、UDP-UDP-葡萄糖醛酸基转移酶等葡萄糖醛酸基转移酶等 代谢酶基因：个体差异代谢酶基因：个体差异表观遗传改变促进肿瘤的发生表观遗传改变促进肿瘤的发生表观遗传改变促进肿瘤的发生表观遗传改变促进肿瘤的发生表观遗传：即没有表观遗传：即没有表观遗传：即没有表观遗传：即没有DNADNADNADNA序列变化的、可遗传的表达改变。如序列变化的、可遗传的表达改变。如序列变化的、可遗传的表达改变。如序列变化的、可遗传的表达改变。如DNADNADNADNA的甲基化、组蛋白的乙酰化的甲基化、组蛋白的乙酰化的甲基化、组蛋白的乙酰化的甲基化、组蛋白的乙酰化/去乙酰化、泛素化等。去乙酰化、泛素化等。去乙酰化、泛素化等。去乙酰化、泛素化等。表观遗传的改变可以控制上述三类基因的表达，可能多过基因表观遗传的改变可以控制上述三类基因的表达，可能多过基因表观遗传的改变可以控制上述三类基因的表达，可能多过基因表观遗传的改变可以控制上述三类基因的表达，可能多过基因的改变，调控的靶点（如的改变，调控的靶点（如的改变，调控的靶点（如的改变，调控的靶点（如miRNA)miRNA)miRNA)miRNA)更广泛。更广泛。更广泛。更广泛。表观遗传与肿瘤表观遗传与肿瘤免疫在肿瘤发展的三个阶段免疫在肿瘤发展的三个阶段免疫在肿瘤发展的三个阶段免疫在肿瘤发展的三个阶段NKNK细胞是细胞是“预先规划好预先规划好的的”去识别癌细胞，是去识别癌细胞，是通过识别表达在转化细通过识别表达在转化细胞表面上特有的分子模胞表面上特有的分子模式（正常细胞不具有该式（正常细胞不具有该模式）模式）抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫肿瘤细胞对免疫细胞的反击肿瘤细胞对免疫细胞的反击肿瘤细胞对免疫细胞的反击肿瘤细胞对免疫细胞的反击肿瘤免疫逃避肿瘤免疫逃避肿瘤免疫逃避肿瘤免疫逃避策略机制逃逸对象隐藏身份隐藏身份抑制肿瘤抗原的表达，下调MHC-I类分子表达细胞毒性T淋巴细胞隐藏压制隐藏压制抑制NKG2D配体（如MICA）NK细胞失活免疫细胞失活免疫细胞破坏免疫细胞的受体通过腺苷、MICA饱和免疫细胞受体NK细胞、细胞毒性T细胞NK细胞、各种免疫细胞避免凋亡避免凋亡通过增加IAP抑制caspase级联反应；对FasL介导的凋亡抵抗诱导免疫细胞凋亡诱导免疫细胞凋亡释放可溶性FasL，释放细胞因子IL-10、TGF-细胞毒性T细胞细胞毒性T细胞、树突状细胞、巨噬细胞中和细胞内毒素中和细胞内毒素通过酶作用解毒H2O2，前列腺素E2巨噬细胞、NK细胞中和补体中和补体过度表达mCRP 补体系统Melanoma Melanoma cells cells travel travel through through bloodstreambloodstreamMelanomaMelanoma(initial tumor)(initial tumor)BrainBrainLiverLiver肿瘤为什么可怕？肿瘤为什么可怕？迁出迁出侵袭和转移侵袭和转移侵袭转移级联发育的侵袭转移级联发育的6 6个独立步骤个独立步骤extravastaionextravastaion转移的肿瘤细胞被物理滞留于毛细血管；形成微血栓；接转移的肿瘤细胞被物理滞留于毛细血管；形成微血栓；接触基底膜；克隆性生长；侵入周围组织触基底膜；克隆性生长；侵入周围组织迁出迁出侵袭和转移侵袭和转移迁出迁出侵袭和转移侵袭和转移克隆形成是整个转移级联过程中的限速步骤克隆形成是整个转移级联过程中的限速步骤原发瘤原发瘤第一波转移灶第一波转移灶肉眼可见转移灶肉眼可见转移灶第二波微小转移灶第二波微小转移灶致命性转移灶致命性转移灶肿瘤招募合作者肿瘤招募合作者肿瘤招募合作者肿瘤招募合作者Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University思考：如果我们成功地避免了各种疾病带来的死亡，我们思考：如果我们成功地避免了各种疾病带来的死亡，我们是否迟早将成为肿瘤的牺牲品？是否迟早将成为肿瘤的牺牲品？“长寿与肿瘤长寿与肿瘤”肿瘤标志物（肿瘤标志物（肿瘤标志物（肿瘤标志物（tumor markertumor markertumor markertumor marker）是早期诊断的基础，）是早期诊断的基础，）是早期诊断的基础，）是早期诊断的基础，其特征为：其特征为：其特征为：其特征为：灵敏度高：可检测出所有肿瘤患者灵敏度高：可检测出所有肿瘤患者灵敏度高：可检测出所有肿瘤患者灵敏度高：可检测出所有肿瘤患者 特异性好：可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者特异性好：可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者特异性好：可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者特异性好：可准确区分所有肿瘤患者和非肿瘤患者 肿瘤标志物肿瘤标志物常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物 1 1 1 1胚胎抗原类（癌胚抗原类）胚胎抗原类（癌胚抗原类）胚胎抗原类（癌胚抗原类）胚胎抗原类（癌胚抗原类）2 2 2 2糖脂或糖蛋白类糖脂或糖蛋白类糖脂或糖蛋白类糖脂或糖蛋白类3 3 3 3酶类酶类酶类酶类常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物 胚胎性抗原（胚胎性抗原（胚胎性抗原（胚胎性抗原（fetal antigenfetal antigenfetal antigenfetal antigen）：是指在胚胎发育阶段由胚）：是指在胚胎发育阶段由胚）：是指在胚胎发育阶段由胚）：是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出胎组织产生的正常成分，在胚胎发育过程中逐渐减少，出生后消失或仅痕迹量存在。生后消失或仅痕迹量存在。生后消失或仅痕迹量存在。生后消失或仅痕迹量存在。当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞表当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞表当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞表当细胞癌变时此类抗原可被重新合成于肿瘤细胞表面，或分泌到体液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等面，或分泌到体液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等面，或分泌到体液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等面，或分泌到体液中，如甲胎蛋白、癌胚抗原等糖脂或糖蛋白类糖脂或糖蛋白类糖脂或糖蛋白类糖脂或糖蛋白类 ：一般细胞表面都有丰富的糖蛋白，当细胞发：一般细胞表面都有丰富的糖蛋白，当细胞发：一般细胞表面都有丰富的糖蛋白，当细胞发：一般细胞表面都有丰富的糖蛋白，当细胞发生恶性转化时，这些糖蛋白也可发生改变，形成与正常细胞不同生恶性转化时，这些糖蛋白也可发生改变，形成与正常细胞不同生恶性转化时，这些糖蛋白也可发生改变，形成与正常细胞不同生恶性转化时，这些糖蛋白也可发生改变，形成与正常细胞不同的特殊抗原，即糖蛋白类抗原，包括糖脂和糖蛋白，是临床上广的特殊抗原，即糖蛋白类抗原，包括糖脂和糖蛋白，是临床上广的特殊抗原，即糖蛋白类抗原，包括糖脂和糖蛋白，是临床上广的特殊抗原，即糖蛋白类抗原，包括糖脂和糖蛋白，是临床上广泛应用的一类肿瘤标志物。泛应用的一类肿瘤标志物。泛应用的一类肿瘤标志物。泛应用的一类肿瘤标志物。如：糖链抗原如：糖链抗原如：糖链抗原如：糖链抗原CA125 CA125 CA125 CA125（卵巢癌）、（卵巢癌）、（卵巢癌）、（卵巢癌）、CA15-3CA15-3CA15-3CA15-3（乳腺癌）、（乳腺癌）、（乳腺癌）、（乳腺癌）、CA19-9CA19-9CA19-9CA19-9（胰腺癌）等（胰腺癌）等（胰腺癌）等（胰腺癌）等 。常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物 酶类：酶类：酶类：酶类：前列腺特异性抗原（前列腺特异性抗原（前列腺特异性抗原（前列腺特异性抗原（prostate specific antigenprostate specific antigenprostate specific antigenprostate specific antigen，PSAPSAPSAPSA）：）：）：）：前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolaseneuron specific enolaseneuron specific enolaseneuron specific enolase，NSENSENSENSE）：神经母细胞瘤）：神经母细胞瘤）：神经母细胞瘤）：神经母细胞瘤Alpha-LAlpha-LAlpha-LAlpha-L岩藻糖苷酶：原发肝癌岩藻糖苷酶：原发肝癌岩藻糖苷酶：原发肝癌岩藻糖苷酶：原发肝癌g-g-g-g-谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶特点：特异性较差特点：特异性较差特点：特异性较差特点：特异性较差常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物 DNADNADNADNA和和和和RNARNARNARNA作为肿瘤标志物作为肿瘤标志物作为肿瘤标志物作为肿瘤标志物血清血清血清血清/血浆中的血浆中的血浆中的血浆中的DNA DNA DNA DNA 血清血清血清血清/血浆中的血浆中的血浆中的血浆中的mRNA mRNA mRNA mRNA 常见肿瘤标志物常见肿瘤标志物 肿瘤类型临床样本DNA标志物RNA蛋白标志物头颈癌唾液 血清p53，微卫星改变，HPV和EBV病毒DNA细胞角蛋白SCC，CD44，CYFRA，端粒酶肺癌痰/肺泡灌洗液，血清Ras和p53突变，微卫星改变细胞角蛋白，MAGE，CEACEA，CA125，端粒酶，CYFRA乳腺癌血清微卫星改变细胞角蛋白，hMAM，MAGE，CEACA15-3，CEA，CA125结肠癌粪便，血清Ras、APC和p53突变细胞角蛋白，CEACEA，CA19-9，CA15-3，端粒酶胰腺癌粪便，血清Ras和p53突变细胞角蛋白，CEACA19-9膀胱癌尿液，血清p53突变，微卫星改变细胞角蛋白，survivin，uroplakinCEA，CA125，CA19-9，端粒酶，survivin，CD44前列腺癌尿液，血清PSA，MAGE，舒血管素PSA，fPSA，端粒酶，舒血管素部分常见肿瘤标志物部分常见肿瘤标志物部分常见肿瘤标志物部分常见肿瘤标志物系统生物学方法寻找肿瘤标志物系统生物学方法寻找肿瘤标志物系统生物学方法寻找肿瘤标志物系统生物学方法寻找肿瘤标志物 基因组学基因组学（genomicsgenomics）蛋白组学蛋白组学（proteomicsproteomics）未知的新现象未知的新现象和关联性和关联性寻找新的肿瘤寻找新的肿瘤标志物标志物生物信息学生物信息学43434343年抗癌路年抗癌路年抗癌路年抗癌路1971197119711971年年年年12121212月，尼克松总统签署月，尼克松总统签署月，尼克松总统签署月，尼克松总统签署“国家癌症法令。到现在总共超国家癌症法令。到现在总共超国家癌症法令。到现在总共超国家癌症法令。到现在总共超过了过了过了过了90909090亿美元用于癌症的科研、治疗和预防亿美元用于癌症的科研、治疗和预防亿美元用于癌症的科研、治疗和预防亿美元用于癌症的科研、治疗和预防1986198619861986年，生物统计学家年，生物统计学家年，生物统计学家年，生物统计学家John BailarJohn BailarJohn BailarJohn Bailar在在在在New England Journal of New England Journal of New England Journal of New England Journal of MedicineMedicineMedicineMedicine上写到：我们正在失去这场抗癌战争上写到：我们正在失去这场抗癌战争上写到：我们正在失去这场抗癌战争上写到：我们正在失去这场抗癌战争2003200320032003年，年，年，年，NCINCINCINCI的所长的所长的所长的所长Andrew von EschenbachAndrew von EschenbachAndrew von EschenbachAndrew von Eschenbach宣称宣称宣称宣称“到到到到2015201520152015年，年，年，年，彻底消灭肿瘤带来的痛苦和死亡彻底消灭肿瘤带来的痛苦和死亡彻底消灭肿瘤带来的痛苦和死亡彻底消灭肿瘤带来的痛苦和死亡”手术治疗：关键在于早期发现手术治疗：关键在于早期发现手术治疗：关键在于早期发现手术治疗：关键在于早期发现化疗：血液肿瘤的最常用治疗手段及其他肿瘤的最常用治疗化疗：血液肿瘤的最常用治疗手段及其他肿瘤的最常用治疗化疗：血液肿瘤的最常用治疗手段及其他肿瘤的最常用治疗化疗：血液肿瘤的最常用治疗手段及其他肿瘤的最常用治疗手段手段手段手段提高敏感性是放射治疗的关键提高敏感性是放射治疗的关键提高敏感性是放射治疗的关键提高敏感性是放射治疗的关键肿瘤的常规治疗手段肿瘤的常规治疗手段 是指以