Lutathera临床资料PPT课件.pptx

15级药学班 聂琴152210501119Lutathera临床资料1-Lutathera简介LUTATHERA是一种放射性Lu177标记的生长抑素类似物，能够选择性地靶向II型生长抑素受体，药物一旦通过输注滴注到血流中，LUTATHERA就能够结合肿瘤细胞上的特定受体，然后被内化到靶细胞中，其中放射性组分就能从靶细胞内部破坏肿瘤细胞。作为一种已经获得FDA孤儿药认定的药物，LUTATHERA也是第一款肽受体放射性核素治疗（PRRT）药物（即带有放射性成分的靶向分子）。2-Lutathera的常见副作用低水平的白细胞（淋巴细胞减少症）某些器官中高水平的酶（增加的GGT，AST和/或ALT）呕吐、恶心高水平的血糖（高血糖症）血液中低水平的钾（低钾血症）3-Lutathera的严重副作用骨髓抑制继发性骨髓增生异常综合征白血病肾毒性，肝毒性神经内分泌激素危象不育可能有胎儿毒性，所以女性使用期间应该注意避孕4-适应症NETs是一种罕见的肿瘤，起源于许多器官的神经内分泌细胞，包括胃肠道，胰腺和肺。根据美国国家癌症研究所的监测，流行病学和最终结果数据库（SEER）显示美国的NETs新发病例的发病率约为每年6.98/10万人。通常，NETs患者的5年生存概率为35%。5-多肽受体靶向放射性核素治疗多肽受体靶向放射性核素治疗（PRRT）Lutathera是第一个PRRT药物，是一种放射性核素标记的生长抑素类似物。该药物与SST受体结合后可进入细胞，从而辐射导致肿瘤细胞损伤。20世纪80年代中期，人们发现在一些肿瘤中可过度表达多肽激素受体，为了评估肿瘤受体表达情况则引入了放射性标记的多肽类似物，例如SST、蛙皮素、神经降压素和胃泌素类似物等，其中最常用的受体靶向制剂是各种SST类似物。6-多肽受体靶向放射性核素治疗多肽受体靶向放射性核素治疗（PRRT）利用未标记的SST类似物进行的治疗研究发现，其可减少神经内分泌肿瘤激素的过度产生，以及减轻大多数转移性肿瘤病人的临床症状，但是很少能达到缩小肿瘤体积的作用。利用放射性标记与受体特异性结合的多肽是对受体过表达肿瘤进行放射显像和治疗的强有力的工具。使用放射性核素（如111In、90Y、177Lu、68Ga）标记的多肽类似物，尤其是SST类似物适合于ssT过表达的神经内分泌肿瘤的受体靶向定位、疾病的分期和治疗，由此产生了PRRT。7-多肽受体靶向放射性核素治疗多肽受体靶向放射性核素治疗（PRRT）许多肿瘤可表达一种或多种受体，使用针对受体特异性的放射性标记多肽可靶向于肿瘤。放射性核素的作用正在从显像诊断扩展到治疗，期待这类放射性药物能为更多癌症患者带来新的希望。8-研发过程近日，一项刊登在国际杂志TheJournalofNuclearMedicine上的研究报告中，来自澳大利亚的研究人员通过研究阐明了靶向作用生长抑素受体的肽类受体放射性核素疗法在治疗除神经内分泌瘤(NETs)之外的其它恶性肿瘤上的潜能；研究者表示，将FDA批准的诊断显像剂Netspot与实验性药物Lutathera相互配对或许就能够明显改善生长抑素受体阳性的NETs患者的无进展生存率。相比NETs而言，非NET的肿瘤，比如乳腺癌或者肾脏细胞癌等都不能利用生长抑素2型受体（sst2）激动剂放射示踪物来进行成像，研究者JeanClaudeReubi博士表示，这项研究中我们首次进行了定量化的研究阐明，利用放射失踪的生长抑素拮抗剂就能够靶向作用非NET肿瘤中sst2受体的数量，换句话说，研究人员希望能够在体内利用sst2拮抗剂来靶向作用非NET的肿瘤。这项研究中，研究人员对比了碘-125-JR11sst2拮抗剂同多种类型癌症中sst2激动剂I-125-酪氨酸3-生长抑素在体外的结合能力，包括前列腺癌、乳腺癌、结肠癌等，同时以NETs作为对照进行研究。研究者指出，在多种类型的肿瘤中，临近sst2表达的组织，比如血管、淋巴组织、神经、粘膜层或者间质都能够被拮抗剂强烈标记，而对照的NET案例中却被发现含有较多的sst2位点。9-研发过程研究者表示，在研究中用到的体外方法生长抑素受体放射自显影方法在过去20-30年来在患者机体中一直被认为具有较高的预测性，因此随着sst2拮抗剂以及其在癌症患者中的作用被广泛用于多种临床试验中，研究者就认为这些新型的指示就能够在未来被用于癌症患者的深入研究中。这项研究或为后期研究人员评估生长抑素受体拮抗剂在多种疾病中的应用提供了新的线索，由于多种不同的癌症能够表达一系列受体，因此开发新型的拮抗剂或许也能够帮助扩展科学家们在临床治疗上的选择，对于临床医生而言，快速的诊断、较高的准确性以及强有力的治疗效果或许才是他们的终极目标。10-期临床结论在第一项试验中，与标准治疗手段（每四周30mgoctreotideLA）相结合，Lutathera显示出了良好的效果，能降低79%的疾病进展或死亡风险（HR0.21，95%CI：0.13-0.32；p6linesoftherapyincludingalltheavailableactivedrugsinsofttissuesarcomas)andoperatedbythoracotomyin3stages.PazopanibtreatmentwasinitiatedinNovember2012andtheninterruptedbecauseofhemoptysis.ShewasreferredtoourinstitutioninFebruary2013presentingextremeweightlossandaperformancestatusof2.Themostrecentscanshowedlungmetastasisinmorethan50%oftherightsideofthethorax,withlargepleuraldiseaseandmediastinuminvolvement.Traquealcompressionatcarinalevelwaspresent.13-治疗案例Acomputedtomographyguidedneedlebiopsyfromalungmetastaticlesionwasperformedforanexpressionmicroarray.Ahighlysignificantexpressionofthesomatostatinreceptor2(SSTR2)gene(inexcessof10-fold)andtoalesserextentSSTR5(5-fold)ascomparedwiththenormalcontroltissuewasapparentinthenormalizedmicroarraydata.TherearereferencesinliteratureidentifyingSSTRinmorethan80%ofthesofttissuetumorsanalyzedbyreversetranscriptasepolymerasechainreaction,1,2aswellaspositiveuptakeinmolecularimaging.3,4Figure1showsthehighuptakeintherighthemithoraxintheOctreoscanconfirmingthepotentialindicationforsomatostatinanalogbasedtreatments.Shebeganlanreotide30mgintramuscularlyevery2to3weeksuntilMay31,2013,reachingdiseasestabilization.14-治疗案例Sheunderwent2cycleswithLutathera,aradiolabeledsomatostatinanalogthathasbeenshowntobeaneffectiveandsafetreatmentforsomatostatinreceptorpositivegastroenteropancreaticneuroendocrinetumors:5.55GBqinJuly2013and7.4GBqinSeptember2013.Figure2showsposttherapy177Lu-octreotatewhole-bodyscans(A,firstcourse,July2013;B,secondcourse,September2013).AsuperioruptakethanthebaselineOctreoscancanbeshowninthefirst177Lu-octreotatescanandadditionally2implantsuponthechestwallandanewlocalrecurrenceoftheprimarylesionintheleftknee.Tolerancewasexcellentasithasbeenpreviouslyreported.,Afterthefirstcycle,1episodeofhemoptysiswasobserved,withoutanyhematologicdisturbance,andresolvedwithsymptomaticmedication.Thepatienthadaveryimportantclinicalimprovementfromthebeginningofthetreatment,betterqualityoflife,performancestatus,anddailylifeactivities.Inaddition,asignificantreductionoflungmassescanbeshownbycomparisonofboth177Lu-octreotatescanafterthefirstsinglecourse.15-治疗案例ObjectivepartialresponsebasedonRECISTcriteria(reductionof50%)wasobservedafter2coursesofLutathera.Figure3showsbaselinethoraciccomputedtomographyscan(AC)andafter11months(DF).Theoveralldurationofherresponse(stabilizationwithcoldlanreotideandpartialresponsewithLutathera)exceeded1year.Theobjectivereductionmadepossibleasurgicalapproachinanattempttoreducethetumorload,andthereforeathoracotomyanddebulkingwascarriedoutinJanuary2014.Unfortunately,anaccidentalruptureoftherightatriumwithprofusebleedingoccurredduringsurgery.ShediedinApril2014afteralongstayintheintensivecareunit.Lutatheraisaninvestigationalmedicalproductinlate-stagedevelopment.16-