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DNA损伤与修复损伤与修复 DNA Damage and Repair第十五章第十五章各各种种体体内内外外因因素素所所导导致致的的DNA组组成成与与结结构构的的变化称为变化称为DNA损伤（损伤（DNA damage）其一，其一，DNA的组成和结构发生永久性改的组成和结构发生永久性改变，即突变变，即突变 a.基因型突变基因型突变 b.表型突变表型突变其二，导致其二，导致DNA失去作为复制和失去作为复制和/或转录或转录的模板的功能的模板的功能 DNA损伤的后果损伤的后果:生物多样性依赖于：生物多样性依赖于：DNADNA突变突变DNADNA修复修复平衡平衡DNA损伤DNA Damage第一第一节一、多种因素通过不同机制导致一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤损伤（一）体内因素（一）体内因素 DNA复制错误复制错误 DNA自身的不稳定性自身的不稳定性 机体代谢过程中产生的活性氧机体代谢过程中产生的活性氧nDNA复制错误：复制错误：在在在在DNADNADNADNA复制过程中，碱基的异构互变、复制过程中，碱基的异构互变、复制过程中，碱基的异构互变、复制过程中，碱基的异构互变、4 4 4 4种种种种dNTPdNTPdNTPdNTP之间浓度之间浓度之间浓度之间浓度的不平衡等均可能引起碱基的错配的不平衡等均可能引起碱基的错配的不平衡等均可能引起碱基的错配的不平衡等均可能引起碱基的错配DNADNADNADNA复制的错配率约复制的错配率约复制的错配率约复制的错配率约1/101/101/101/1010101010复制错误还表现为片段的缺失或插入。复制错误还表现为片段的缺失或插入。复制错误还表现为片段的缺失或插入。复制错误还表现为片段的缺失或插入。特别是特别是特别是特别是DNADNADNADNA上的短片段重复序列，在真核细胞染色体上广上的短片段重复序列，在真核细胞染色体上广上的短片段重复序列，在真核细胞染色体上广上的短片段重复序列，在真核细胞染色体上广泛分布，导致泛分布，导致泛分布，导致泛分布，导致DNADNADNADNA复制系统工作时可能出现复制系统工作时可能出现复制系统工作时可能出现复制系统工作时可能出现“打滑打滑打滑打滑”现象，现象，现象，现象，使得新生成的使得新生成的使得新生成的使得新生成的DNADNADNADNA上的重复序列拷贝数发生变化。上的重复序列拷贝数发生变化。上的重复序列拷贝数发生变化。上的重复序列拷贝数发生变化。亨廷顿病、脆性亨廷顿病、脆性亨廷顿病、脆性亨廷顿病、脆性X X X X综合征、肌强直性营养不良等。综合征、肌强直性营养不良等。综合征、肌强直性营养不良等。综合征、肌强直性营养不良等。nDNA自身的不稳定性自身的不稳定性 ：DNADNADNADNA结构自身的不稳定性是结构自身的不稳定性是结构自身的不稳定性是结构自身的不稳定性是DNADNADNADNA自发性损伤中最频繁和自发性损伤中最频繁和自发性损伤中最频繁和自发性损伤中最频繁和最重要的因素。最重要的因素。最重要的因素。最重要的因素。当当当当DNADNADNADNA受热或所处环境的受热或所处环境的受热或所处环境的受热或所处环境的pHpHpHpH值发生改变时，值发生改变时，值发生改变时，值发生改变时，DNADNADNADNA分子上分子上分子上分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基的的的的丢失丢失丢失丢失或或或或脱落脱落脱落脱落，其中以，其中以，其中以，其中以脱嘌呤脱嘌呤脱嘌呤脱嘌呤最为普遍。最为普遍。最为普遍。最为普遍。含有氨基的碱基还可能含有氨基的碱基还可能含有氨基的碱基还可能含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应自发脱氨基反应自发脱氨基反应自发脱氨基反应，转变为另一种碱，转变为另一种碱，转变为另一种碱，转变为另一种碱基，即基，即基，即基，即碱基的转变碱基的转变碱基的转变碱基的转变，如，如，如，如C C C C转变为转变为转变为转变为U U U U，A A A A转变为转变为转变为转变为I I I I（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）等。等。等。等。（二）体外因素（二）体外因素物理因素物理因素化学因素化学因素生物因素生物因素n物理因素：物理因素：电离辐射、紫外线电离辐射、紫外线(ultra violet,UV)常见的二聚体：常见的二聚体：T-TT-T,C-T,C-C,C-T,C-Cn化学因素：化学因素：自由基导致的自由基导致的自由基导致的自由基导致的DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤碱基类似物导致的碱基类似物导致的碱基类似物导致的碱基类似物导致的DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤 碱基修饰剂、烷化剂导致的碱基修饰剂、烷化剂导致的碱基修饰剂、烷化剂导致的碱基修饰剂、烷化剂导致的DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤 嵌入性染料导致的嵌入性染料导致的嵌入性染料导致的嵌入性染料导致的DNADNADNADNA损伤损伤损伤损伤 n化学因素：化学因素：物理和化学因素对物理和化学因素对DNA的损伤的损伤 二、二、DNA损伤有多种类型损伤有多种类型 碱基脱落碱基脱落碱基结构破坏碱基结构破坏嘧啶二聚体形成嘧啶二聚体形成DNA单链或双链断裂单链或双链断裂DNA交联交联n碱基损伤与糖基破坏：碱基损伤与糖基破坏：化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而化学毒物可通过对碱基的某些基团进行修饰而改变碱基的性质。改变碱基的性质。改变碱基的性质。改变碱基的性质。由于碱基损伤或糖基破坏，在由于碱基损伤或糖基破坏，在由于碱基损伤或糖基破坏，在由于碱基损伤或糖基破坏，在DNADNADNADNA链上可能形链上可能形链上可能形链上可能形成一些不稳定点，最终可导致成一些不稳定点，最终可导致成一些不稳定点，最终可导致成一些不稳定点，最终可导致DNADNADNADNA链的断裂。链的断裂。链的断裂。链的断裂。n碱基之间发生错配碱基之间发生错配 ：碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基的性质，导致碱基的性质，导致碱基的性质，导致碱基的性质，导致DNADNADNADNA序列中的错误配对。序列中的错误配对。序列中的错误配对。序列中的错误配对。在正常的在正常的在正常的在正常的DNADNADNADNA复制过程中，存在着一定比例的复制过程中，存在着一定比例的复制过程中，存在着一定比例的复制过程中，存在着一定比例的自发碱基错配。自发碱基错配。自发碱基错配。自发碱基错配。最常见的是组成最常见的是组成最常见的是组成最常见的是组成RNARNARNARNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入到入到入到入到DNADNADNADNA分子中。分子中。分子中。分子中。nDNA链发生断裂：链发生断裂：电离辐射电离辐射电离辐射电离辐射、化学毒剂化学毒剂化学毒剂化学毒剂、磷酸二酯键的断裂磷酸二酯键的断裂磷酸二酯键的断裂磷酸二酯键的断裂、脱氧戊糖脱氧戊糖脱氧戊糖脱氧戊糖的破坏的破坏的破坏的破坏、碱基的损伤和脱落碱基的损伤和脱落碱基的损伤和脱落碱基的损伤和脱落都是引起都是引起都是引起都是引起DNADNADNADNA断裂的原因。断裂的原因。断裂的原因。断裂的原因。碱基损伤或糖基破坏可引起碱基损伤或糖基破坏可引起碱基损伤或糖基破坏可引起碱基损伤或糖基破坏可引起DNADNADNADNA双螺旋局部变性，形双螺旋局部变性，形双螺旋局部变性，形双螺旋局部变性，形成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这成酶敏感性位点，特异的核酸内切酶能识别并切割这样的部位，造成链断裂。样的部位，造成链断裂。样的部位，造成链断裂。样的部位，造成链断裂。DNADNADNADNA链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的链上被损伤的碱基也可以被另一种特异的DNA-DNA-DNA-DNA-糖糖糖糖基化酶除去，形成基化酶除去，形成基化酶除去，形成基化酶除去，形成无嘌呤嘧啶位点无嘌呤嘧啶位点无嘌呤嘧啶位点无嘌呤嘧啶位点（apurinic-apurinic-apurinic-apurinic-apyrimidinic site,apyrimidinic site,apyrimidinic site,apyrimidinic site,AP siteAP siteAP siteAP site），或称无碱基位点（），或称无碱基位点（），或称无碱基位点（），或称无碱基位点（abasic abasic abasic abasic sitesitesitesite），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。），这些位点在内切酶等的作用下可形成链断裂。nDNA 的共价交联：的共价交联：ppDNADNADNADNA双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱双螺旋链中的一条链上的碱基与另一条链上的碱基以共价键结合，称为基以共价键结合，称为基以共价键结合，称为基以共价键结合，称为DNADNADNADNA链间交联链间交联链间交联链间交联（DNA DNA DNA DNA interstrand cross-linkinginterstrand cross-linkinginterstrand cross-linkinginterstrand cross-linking）。）。）。）。ppDNADNADNADNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称为为为为DNADNADNADNA链内交联链内交联链内交联链内交联（DNA intrastrand cross-linkingDNA intrastrand cross-linkingDNA intrastrand cross-linkingDNA intrastrand cross-linking）。）。）。）。ppDNADNADNADNA分子还可与蛋白质以共价键结合，称为分子还可与蛋白质以共价键结合，称为分子还可与蛋白质以共价键结合，称为分子还可与蛋白质以共价键结合，称为DNA-DNA-DNA-DNA-蛋白蛋白蛋白蛋白质交联质交联质交联质交联（DNA protein cross-linkingDNA protein cross-linkingDNA protein cross-linkingDNA protein cross-linking）。）。）。）。DNA损伤可导致损伤可导致碱基置换碱基置换缺失缺失 插入插入 重排重排转换转换颠换颠换DNA分子上的碱基错配称点突变分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。自发突变和不少化学诱变都能引起自发突变和不少化学诱变都能引起DNA上某一碱基上某一碱基的置换。的置换。点突变发生在基因的编码区，可导致氨基酸改变。点突变发生在基因的编码区，可导致氨基酸改变。（一）错配可导致编码氨基酸的改变（一）错配可导致编码氨基酸的改变发生在同型碱基之间，即嘌呤代替另发生在同型碱基之间，即嘌呤代替另一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。一嘌呤，或嘧啶代替另一嘧啶。1）.转换转换发生在异型碱基之间，即嘌呤变嘧啶发生在异型碱基之间，即嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤。或嘧啶变嘌呤。2）.颠换颠换错配分类错配分类镰形红细胞贫血病人镰形红细胞贫血病人Hb(HbS)亚基亚基N-val his leu thr pro val glu C 肽链肽链CAC GTG基因基因正常成人正常成人Hb(HbA)亚基亚基N-val his leu thr pro glu glu C 肽链肽链CTC GAG基因基因n镰形红细胞贫血病人镰形红细胞贫血病人（二）缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸（二）缺失、插入和框移突变造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变排列顺序发生改变缺失：缺失：一个碱基或一段核苷酸链从一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子大分子上消失。上消失。插入：插入：原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插原来没有的一个碱基或一段核苷酸链插入到入到DNA大分子中间。大分子中间。缺失或插入都可导致缺失或插入都可导致框移突变框移突变。框移突变框移突变是指三联体密码的阅读方式改变，造是指三联体密码的阅读方式改变，造成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。成蛋白质氨基酸排列顺序发生改变。谷谷 酪酪 蛋蛋 丝丝5 G C A G U A C A U G U C 丙丙 缬缬 组组 缬缬正常正常5 G A G U A C A U G U C 缺失缺失Cn缺失引起框移突变：缺失引起框移突变：（三）重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病（三）重组或重排常可引起遗传、肿瘤等疾病DNA分子内较大片段的交换，称为重组或分子内较大片段的交换，称为重组或重排。重排。移位的移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置可以在新位点上颠倒方向反置（倒位），也可以在染色体之间发生交换（倒位），也可以在染色体之间发生交换重组。重组。n由基因重排引起的两种地中海贫血基因型：由基因重排引起的两种地中海贫血基因型：DNADNA损伤（突变）可能造成两种结果：其一是损伤（突变）可能造成两种结果：其一是损伤（突变）可能造成两种结果：其一是损伤（突变）可能造成两种结果：其一是导致复制或转录障碍（如胸腺嘧啶二聚体，导致复制或转录障碍（如胸腺嘧啶二聚体，导致复制或转录障碍（如胸腺嘧啶二聚体，导致复制或转录障碍（如胸腺嘧啶二聚体，DNADNA骨骨骨骨架中产生切口或断裂）；其二是导致复制后基因突架中产生切口或断裂）；其二是导致复制后基因突架中产生切口或断裂）；其二是导致复制后基因突架中产生切口或断裂）；其二是导致复制后基因突变（如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶），使变（如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶），使变（如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶），使变（如胞嘧啶自发脱氨基转变为尿嘧啶），使DNA DNA 序列发生永久性改变。所以，必须通过进化使细胞序列发生永久性改变。所以，必须通过进化使细胞序列发生永久性改变。所以，必须通过进化使细胞序列发生永久性改变。所以，必须通过进化使细胞拥有灵敏的机制，以识别和修复这些损伤，否则细拥有灵敏的机制，以识别和修复这些损伤，否则细拥有灵敏的机制，以识别和修复这些损伤，否则细拥有灵敏的机制，以识别和修复这些损伤，否则细胞无法维持正常代谢。胞无法维持正常代谢。胞无法维持正常代谢。胞无法维持正常代谢。DNA损伤的修复的修复The repair of DNA damage第二第二节DNADNA修修复复（DNA DNA repairrepair）是是指指纠纠正正DNADNA两两条条单单链链间间错错配配的的碱碱基基、清清除除DNADNA链链上上受受损损的的碱碱基基或或糖基、恢复糖基、恢复DNADNA的正常结构的过程。的正常结构的过程。DNADNA修修复复是是机机体体维维持持DNADNA结结构构的的完完整整性性与与稳稳定性，保证生命延续和物种稳定的重要环节。定性，保证生命延续和物种稳定的重要环节。一、有些一、有些DNA损伤可以直接修复损伤可以直接修复 嘧啶二聚体的直接修复嘧啶二聚体的直接修复 烷基化碱基的直接修复烷基化碱基的直接修复 无嘌呤位点的直接修复无嘌呤位点的直接修复 单链断裂的直接修复单链断裂的直接修复 n嘧啶二聚体的直接修复嘧啶二聚体的直接修复n烷基化碱基的直接修复烷基化碱基的直接修复n无嘌呤位点的直接修复无嘌呤位点的直接修复 ppDNADNADNADNA嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤插插插插入入入入酶酶酶酶能能能能催催催催化化化化游游游游离离离离嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤碱碱碱碱基基基基或或或或脱脱脱脱氧氧氧氧核核核核苷苷苷苷与与与与DNADNADNADNA嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤缺缺缺缺如如如如部部部部位位位位重重重重新新新新生生生生成成成成糖糖糖糖苷苷苷苷共共共共价价价价键键键键，导导导导致致致致嘌嘌嘌嘌呤呤呤呤碱碱碱碱基的直接插入。具有很强的基的直接插入。具有很强的基的直接插入。具有很强的基的直接插入。具有很强的专一性专一性专一性专一性。n单链断裂的直接修复单链断裂的直接修复 pDNADNA连连接接酶酶能能够够催催化化DNADNA双双螺螺旋旋结结构构中中一一条条链链上上缺缺口口处处的的5 5-磷磷酸酸基基团团与与相相邻邻片片段段的的3 3-羟羟基基之之间间形形成成磷磷酸酸二二酯酯键键，从从而而直直接接参参与与部部分分DNADNA单单链链断断裂裂的的修修复复，如如电离辐射所造成的切口。电离辐射所造成的切口。二、切除修复是最普遍的二、切除修复是最普遍的DNA损伤修复方式损伤修复方式 碱基切除修复碱基切除修复 核苷酸切除修复核苷酸切除修复 n碱基切除修复碱基切除修复（base excision repair）识识识识别别别别水水水水解解解解：DNADNADNADNA糖糖糖糖基基基基化化化化酶酶酶酶特特特特异异异异性性性性识识识识别别别别DNADNADNADNA链链链链中中中中已已已已受受受受损的碱基并将其水解去除，产生一个无碱基位点；损的碱基并将其水解去除，产生一个无碱基位点；损的碱基并将其水解去除，产生一个无碱基位点；损的碱基并将其水解去除，产生一个无碱基位点；切切切切除除除除：在在在在此此此此位位位位点点点点的的的的5 5 5 5 端端端端，无无无无碱碱碱碱基基基基位位位位点点点点核核核核酸酸酸酸内内内内切切切切酶酶酶酶将将将将DNADNADNADNA链的磷酸二酯键切开，去除剩余的磷酸核糖部分；链的磷酸二酯键切开，去除剩余的磷酸核糖部分；链的磷酸二酯键切开，去除剩余的磷酸核糖部分；链的磷酸二酯键切开，去除剩余的磷酸核糖部分；合合合合成成成成：DNADNADNADNA聚聚聚聚合合合合酶酶酶酶在在在在缺缺缺缺口口口口处处处处以以以以另另另另一一一一条条条条链链链链为为为为模模模模板板板板修修修修补补补补合合合合成互补序列；成互补序列；成互补序列；成互补序列；连连连连接接接接：由由由由DNADNADNADNA连连连连接接接接酶酶酶酶将将将将切切切切口口口口重重重重新新新新连连连连接接接接，使使使使DNADNADNADNA恢恢恢恢复复复复正常结构正常结构正常结构正常结构 n核苷酸切除修复核苷酸切除修复（nucleotide excision repair）首先，由一个酶系统识别首先，由一个酶系统识别首先，由一个酶系统识别首先，由一个酶系统识别DNADNADNADNA损伤部位；损伤部位；损伤部位；损伤部位；其其其其次次次次，在在在在损损损损伤伤伤伤两两两两侧侧侧侧切切切切开开开开DNADNADNADNA链链链链，去去去去除除除除两两两两个个个个切切切切口口口口之之之之间间间间的的的的一段受损的寡核苷酸；一段受损的寡核苷酸；一段受损的寡核苷酸；一段受损的寡核苷酸；再再再再次次次次，在在在在DNADNADNADNA聚聚聚聚合合合合酶酶酶酶作作作作用用用用下下下下，以以以以另另另另一一一一条条条条链链链链为为为为模模模模板板板板，合合合合成一段新的成一段新的成一段新的成一段新的DNADNADNADNA，填补缺损区；，填补缺损区；，填补缺损区；，填补缺损区；最后由连接酶连接，完成损伤修复。最后由连接酶连接，完成损伤修复。最后由连接酶连接，完成损伤修复。最后由连接酶连接，完成损伤修复。E.coli的的NER主要由主要由4种种蛋白质组成：蛋白质组成：UvrAUvrBUvrCUvrD n人类的人类的DNA损伤核苷酸切除修复损伤核苷酸切除修复 首首首首先先先先由由由由损损损损伤伤伤伤部部部部位位位位识识识识别别别别蛋蛋蛋蛋白白白白XPCXPCXPCXPC和和和和XPAXPAXPAXPA等等等等，再再再再加加加加上上上上DNADNADNADNA复制所需的复制所需的复制所需的复制所需的SSBSSBSSBSSB，结合在损伤，结合在损伤，结合在损伤，结合在损伤DNADNADNADNA的部位；的部位；的部位；的部位；XPBXPBXPBXPB、XPDXPDXPDXPD发发发发挥挥挥挥解解解解旋旋旋旋酶酶酶酶的的的的活活活活性性性性，与与与与上上上上述述述述物物物物质质质质共共共共同同同同作作作作用用用用在受损在受损在受损在受损DNADNADNADNA周围形成一个凸起；周围形成一个凸起；周围形成一个凸起；周围形成一个凸起；XPGXPGXPGXPG与与与与XPFXPFXPFXPF发发发发生生生生构构构构象象象象改改改改变变变变，分分分分别别别别在在在在凸凸凸凸起起起起的的的的3-3-3-3-端端端端和和和和5-5-5-5-端端端端发发发发挥挥挥挥核核核核酸酸酸酸内内内内切切切切酶酶酶酶活活活活性性性性,在在在在增增增增殖殖殖殖细细细细胞胞胞胞核核核核抗抗抗抗原原原原（PCNAPCNAPCNAPCNA）的帮助下，切除并释放受损的寡核苷酸；的帮助下，切除并释放受损的寡核苷酸；的帮助下，切除并释放受损的寡核苷酸；的帮助下，切除并释放受损的寡核苷酸；遗留的缺损区由聚合酶遗留的缺损区由聚合酶遗留的缺损区由聚合酶遗留的缺损区由聚合酶 或或或或 进行修补合成；进行修补合成；进行修补合成；进行修补合成；最后，由连接酶完成连接。最后，由连接酶完成连接。最后，由连接酶完成连接。最后，由连接酶完成连接。着色性干皮病（XP）是第一个与DNA损伤修复缺陷有关的人类疾病，可累及各种族人群。患者细胞存在UV照射后DNA损伤修复功能缺陷，患者的皮肤部位缺乏核酸内切酶，不能修复被紫外线损伤的皮肤的DNA，因此在日光照射后皮肤容易被紫外线损伤，先是出现皮肤炎症，继而可发生皮肤癌。患者发生皮肤癌的可能性非常高。XP是常染色体隐性遗传病，具有遗传异质性。缺陷基因编码的蛋白都参与DNA的切除修复。XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG、XPHNER不不仅仅能能够够修修复复整整个个基基因因组组中中的的损损伤伤，而而且且能能拯拯救救因因转转录录模模板板链链损损伤伤而而暂暂停停转转录录的的RNA聚聚合合酶酶，即即 参参 与与 转转 录录 偶偶 联联 修修 复复（transcription-coupled repair）。作作用用方方式式：NER蛋蛋白白质质被被募募集集于于暂暂停停的的RNA聚聚合酶。合酶。转转录录偶偶联联修修复复的的意意义义：将将修修复复酶酶集集中中于于正正在在转转录录DNA，使该区域的损伤尽快得以修复。，使该区域的损伤尽快得以修复。n碱基错配修复碱基错配修复（mismatch repair）错配是指非错配是指非错配是指非错配是指非Watson-CrickWatson-CrickWatson-CrickWatson-Crick碱基配对。碱基配对。碱基配对。碱基配对。碱碱碱碱基基基基错错错错配配配配修修修修复复复复也也也也可可可可被被被被看看看看作作作作是是是是碱碱碱碱基基基基切切切切除除除除修修修修复复复复的的的的一一一一种特殊形式，主要负责纠正：种特殊形式，主要负责纠正：种特殊形式，主要负责纠正：种特殊形式，主要负责纠正：复制与重组中出现的碱基配对错误；复制与重组中出现的碱基配对错误；复制与重组中出现的碱基配对错误；复制与重组中出现的碱基配对错误；因碱基损伤所致的碱基配对错误；因碱基损伤所致的碱基配对错误；因碱基损伤所致的碱基配对错误；因碱基损伤所致的碱基配对错误；碱基插入；碱基插入；碱基插入；碱基插入；碱基缺失。碱基缺失。碱基缺失。碱基缺失。E.coliE.coli错配修复系统修复复制差错错配修复系统修复复制差错Dam甲甲基基化化酶酶（methylase）使使E.coli处处于于暂暂时时的的半半甲甲基基化化状状态态，标标记记母母链链和和新新合合成成的的DNA链链，帮帮助助新新合合成成的的DNA链链被被错错配配修修复复系统识别并修复。系统识别并修复。模板链模板链的的GATC序列甲基化序列甲基化 MutH仅切割仅切割新新合成的合成的DNA链链 MSH（MutS homologs）蛋白）蛋白与与MutL同源的同源的MLH和和PMS蛋白蛋白真核细胞错配修复系统即无真核细胞错配修复系统即无MutH蛋白，也无半蛋白，也无半甲基化标记母链。甲基化标记母链。错配修复系统利用冈崎片段连接前的错配修复系统利用冈崎片段连接前的DNA缺口缺口辨别错配碱基所在的辨别错配碱基所在的DNA链。链。真核细胞核苷酸修复错配系统：真核细胞核苷酸修复错配系统：三、三、DNA严重损伤时需要重组修复严重损伤时需要重组修复 同源重组修复同源重组修复 ：参加重组的两段双链：参加重组的两段双链DNADNA在相在相当长的范围内序列相同（当长的范围内序列相同（/=200bp/=200bp），保证重），保证重组后生成的新区序列正确。组后生成的新区序列正确。非同源末端连接的重组修复非同源末端连接的重组修复 ：哺乳动物修复方：哺乳动物修复方式。式。同源重组修复同源重组修复四、某些修复发生在跨越损伤四、某些修复发生在跨越损伤DNA的复制事件之后的复制事件之后 重组跨越损伤修复重组跨越损伤修复 合成跨越损伤修复合成跨越损伤修复 重组跨越损伤修复重组跨越损伤修复SOS修复中修复中LexA-RecA操纵子的作用机制操纵子的作用机制 常见的常见的DNA损伤修复途径损伤修复途径 修复途径修复途径 修复对象修复对象 参与修复的酶或蛋白参与修复的酶或蛋白 光复活修复光复活修复 嘧啶二聚体嘧啶二聚体 光复活酶光复活酶 碱基切除修复碱基切除修复 受损的碱基受损的碱基 DNADNA糖基化酶、无嘌呤嘧啶核酸内切酶糖基化酶、无嘌呤嘧啶核酸内切酶 核苷酸切除修核苷酸切除修复复 嘧啶二聚体、嘧啶二聚体、DNADNA螺螺旋结构的改变旋结构的改变 大肠杆菌中大肠杆菌中UvrAUvrA、UvrBUvrB、UvrCUvrC和和UvrDUvrD，人，人XPXP系列蛋白系列蛋白XPAXPA、XPBXPB、XPCXPCXPGXPG等等 错配修复错配修复 复制或重组中的碱基复制或重组中的碱基配对错误配对错误 大肠杆菌中的大肠杆菌中的MutHMutH、MutLMutL、MutSMutS，人，人的的MLH1MLH1、MSH2MSH2、MSH3MSH3、MSH6MSH6等等 重组修复重组修复 双链断裂双链断裂 RecARecA蛋白、蛋白、KuKu蛋白、蛋白、DNA-PKcsDNA-PKcs、XRCC4XRCC4 损伤跨越修复损伤跨越修复 大范围的损伤或复制大范围的损伤或复制中来不及修复的损伤中来不及修复的损伤 RecARecA蛋白、蛋白、LexALexA蛋白、其他类型蛋白、其他类型DNADNA聚聚合酶合酶 DNA损伤和修复的意和修复的意义The significance of DNA damage and repair第三第三节一、一、DNA损伤具有双重效应损伤具有双重效应 一是给一是给DNADNA带来永久性的改变即带来永久性的改变即突变突变，可能，可能改变基因的编码序列或者基因的调控序列；改变基因的编码序列或者基因的调控序列；二是二是DNADNA的这些改变使得的这些改变使得DNADNA不能用作复不能用作复制和转录的模板，使细胞的功能出现障碍，制和转录的模板，使细胞的功能出现障碍，重则重则死亡死亡。nDNA损伤通常有两个生物学后果损伤通常有两个生物学后果二、二、DNA损伤修复障碍与肿瘤等损伤修复障碍与肿瘤等多种疾病相关多种疾病相关 DNADNA损伤与损伤与肿瘤肿瘤、衰老衰老以及以及免疫性疾病免疫性疾病等多种疾病的发生有着密切的关联等多种疾病的发生有着密切的关联 遗传性非息肉病性结直肠癌（遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）由错配修复(MMR)基因突变引起的对结直肠癌及某些其他癌症(如子宫内膜癌、胃癌)的遗传易感性。这些MMR基因突变以常染色体显性方式遗传,主要包括MLH1、MSH2（622位C/T转换，脯氨酸变成亮氨酸）、MSH6及PMS2基因突变,前二者较多见。BRCA1基因基因1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，英文简称BRCA1。1994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。BRCA1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。拥有这个基因的家族倾向于具有高乳腺癌发生率，通常发生在较年轻时，病人的两侧乳房都确癌，且同时患有卵巢癌。已癌变的细胞本身的DNA修复功能却显著升高，能修复化疗药物引起的DNA损伤。共济失调性毛细血管扩张综合症(AT)是一种单基因突变引起的遗传性疾病,表现为高辐射敏感性、进行性神经退变、免疫缺陷、早衰及易患癌症等.AT致病基因（ATM),1995年被克隆。定位于人染色体11q22-23.全长150kb,编码序列12kb。资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看