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CRPC治疗进展前列腺癌疾病进程前列腺癌疾病进程Chen Y,et al.Lancet Oncol.2009 Oct;10(10):981-91.Hofland J,et al.Cancer Res.2010 Feb 1;70(3):1256-64.*LHRH：促黄体激素释放激素经LHRH*激动剂和无症状有症状肿瘤体积和活性转移前影像学转移化疗抗雄激素治疗后 死亡 化疗后 雄激素去势治疗 局部治疗时间晚期前列腺癌（去势抵抗）前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论几乎所有病人最终都会进展成CRPC 积极监测 放疗 根治性前列腺切除术(RP)根治性前列腺切除术(RP)盆腔淋巴结清扫 放疗 去势治疗（ADT）风险程度推荐治疗方案欧洲泌尿科学会(EAU)指南 美国国立综合癌症网络(NCCN)指南 低危局限性前 列腺癌 积极监测随访 观察等待中危局限性前 列腺癌 观察等待治疗 根治性前列腺切除术(RP)放疗 积极监测观察 根治性前列腺切除术（RP）盆腔淋巴结清扫高危局限性或 局限性进展期 前列腺癌 观察等待治疗 根治性前列腺切除术(RP)盆腔淋巴结清扫转移性 前列腺癌 观察等待治疗 去势治疗（ADT）抗雄激素治疗 去势治疗（ADT）放疗去势抵抗性前 列腺癌（CRPC）无限期持续去势治疗（ADT）细胞毒性治疗 多西他赛/米托蒽醌+泼尼松/氢化可 的松、卡巴他赛、阿 比特龙 放疗 双磷酸盐、地诺单抗 紧急干预治疗（脊髓手术或减压放疗）维持去势睾酮水平 临床试验 观察 抗雄激素撤除治疗 多西他赛、米托蒽醌、阿比特龙、卡巴他赛目前国际指南推荐治疗方案目前国际指南推荐治疗方案 盆腔淋巴结清扫 去势治疗（ADT）放疗 去势治疗 放疗 去势治疗（ADT）非类固醇抗雄激素治疗 根治性前列腺切除术(RP)放疗 酮康唑、类固醇、己烯 雌酚 或其他雌激素治疗 地诺单抗或唑来膦酸 Sipuleucel-T治疗 放疗 CRPC CRPC去势抵抗性前列腺癌去势抵抗性前列腺癌(Castrate-resistant Prostate Cancer,CRPC)(Castrate-resistant Prostate Cancer,CRPC)接受药物或外科去势治疗并且睾酮水平达到去势水平(50ng/ml)患者出现PSA上升，或影像学证据提示前列腺癌进展。CRPCCRPC的定义的定义-AUA-AUA标准标准CRPC的定义-CUA标准 经过初次持续雄激素经过初次持续雄激素剥夺治疗（剥夺治疗（ADTADT）后疾病依然进展的前列腺癌。后疾病依然进展的前列腺癌。应同时具备以下应同时具备以下2 2个条件：个条件：血清睾酮达到去势水平（血清睾酮达到去势水平（50ng/dl50ng/dl或者或者1.7nmol/L1.7nmol/L）。）。间隔间隔1 1周，连续三次周，连续三次PSAPSA上升，较最低值升高上升，较最低值升高50%50%以上。以上。非转移性非转移性CRPCCRPC、转移性、转移性CRPCCRPC（mCRPCmCRPC）2014 CUA 前列腺癌诊断治疗指南转移性转移性CRPCCRPC（mCRPCmCRPC）*M=转移。如果存在一个以上的转移部位，则采用最高分类。pM1c为最高分类。M0M1M1aM1bM1c无远处转移有远处转移非局部性淋巴结骨转移罹患或未罹患骨科疾病的其他部位的转移影像研究99mTc-MDP闪烁成像术(骨扫描)10磁共振成像(MRI)11计算机断层扫描(CT)12描述广泛用于检测高风险或晚期前列腺癌患者骨转移帮助对前列腺癌进行定位和分期观察前列腺区域的解剖学状况用于检测结节转移性疾病不用于确定局部扩散前列腺癌前列腺癌转移程度的分期类别(AJCC)鉴别转移性前列腺癌的放射学方法American Joint Committee on Cancer.Prostate Cancer Staging.7th ed.Chicago,IL:American Joint Committee on Cancer;2009.前列腺癌肿瘤细胞可产生雄激素以促进自身生长前列腺癌肿瘤细胞可产生雄激素以促进自身生长肿瘤本身可以产生雄激素，从而无需依赖于其它来源的睾酮。尽管接受了ADT治疗，CRPC患者肿瘤组织中的雄激素水平仍足以激活雄激素受体。在转移性前列腺癌细胞中，不论是利用肾上腺雄激素前体还是重新产生雄激素，与雄激素产生有关的酶均增加。Locke JA,et al.Cancer Res.2008;68(15):6407-6415.Mohler JL,et al.Clin Cancer Res.2004;10:440-448.Titus MA,et al.Clin Cancer Res.2005;11(13):4653-4657.StanbroughM,etal.Cancer Res.2006;66(5):2815-2825.在在CRPCCRPC中，即使低水平的雄激素也可促进肿瘤生长中，即使低水平的雄激素也可促进肿瘤生长临床前研究显示，肿瘤对其微环境中的低水平雄激素的敏感性不断增高是导致CRPC的原因之一肿瘤通过增加和/或保持雄激素受体数量稳定，以尽可能利用所有的雄激素雄激素受体对低水平雄激素更加敏感，提高了二氢睾酮促进肿瘤生长的效应Chen CD,et al.Nat Med.2004;10(1):33-39.Gregory CW,et al.Cancer Res.2001;61:2892-2898在在CRPCCRPC中进一步降低雄激素水平可能带来临床中进一步降低雄激素水平可能带来临床获益获益睾酮的去势水平通常定义为 50ng/dL一项对采用ADT治疗的男性非转移性前列腺癌患者（N=73）的回顾性研究确定了具有临床意义的睾酮水平，结果发现更大比例的患者睾酮水平降至 20 ng/dL后无PSA进展生存期更长 National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines;2010.Oefelein MG,et al.Urology.2000;56(6):1021-1024.Morote J,et al.J Urol.2007;178:1290-12951.00.80.60.420-50 ng/dL0.20.0024487296120 144 168192 216240ADT治疗时间(月)累积PSA无进展生存率50 ng/dLP=0.0207mCRPC仍依赖于雄激素的生成仍依赖于雄激素的生成mCRPCmCRPC肿瘤和基质细胞内增加雄激素生肿瘤和基质细胞内增加雄激素生物合成的表达，导致睾酮和双氢睾酮的物合成的表达，导致睾酮和双氢睾酮的水平增加。水平增加。Stanbrough M,et al.Cancer Res,2006;66(5):2815-2825良性前列腺原发性前列腺癌mCRPC通过免疫组化分析AKR1C3蛋白的表达（石蜡切片）AKR1C3介导雄烯二酮向睾酮的转化。随着时间推移，尽管雄激素处于去势水随着时间推移，尽管雄激素处于去势水平，平，但是但是mCRPC肿瘤细胞可能具有增殖的肿瘤细胞可能具有增殖的能力能力低水平睾酮雄激素受体前列腺肿瘤细胞内Pienta KJ,Bradley D.Clin Cancer Res,2006;12(6):1665-1671肿瘤细胞如何在雄激素去势水平条肿瘤细胞如何在雄激素去势水平条件下存活？件下存活？肿瘤可能通过胞内过程自身产生雄激素以满足进肿瘤可能通过胞内过程自身产生雄激素以满足进展需要展需要1 1肿瘤（组织）中雄激素水平足以激活雄激素受体肿瘤（组织）中雄激素水平足以激活雄激素受体（ARAR）信号转导）信号转导2,32,3 在雄激素受体过表达的情况下，肿瘤可能对低水平雄在雄激素受体过表达的情况下，肿瘤可能对低水平雄激素也敏感激素也敏感3 3雄激素仍然是肿瘤进展的主要驱动因素，甚至微雄激素仍然是肿瘤进展的主要驱动因素，甚至微量雄激素仍可导致肿瘤生长量雄激素仍可导致肿瘤生长4 4 降低雄激素的生成至最低水平是降低雄激素的生成至最低水平是mCRPCmCRPC治疗的关键治疗的关键4,54,51.Stanbrough M,et al.Cancer Res,2006;66(5):2815-28252.Montgomery RB,et al.Cancer Res,2008;68(11):4447-44543.Chen CD,et al.Nat Med,2004;10(1):33-394.Pienta KJ,Bradley D.Clin Cancer Res,2006;12(6):1665-16715.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-991肿瘤细胞内雄激素合成可能导致前肿瘤细胞内雄激素合成可能导致前列腺肿瘤生长列腺肿瘤生长肿瘤细胞内雄激素合成雄激素雄激素受体肿瘤细胞Hofland J,et al.Cancer Res,2010;70(3):1256-1264AR的基因改变可能促进肿瘤进展的基因改变可能促进肿瘤进展高达50%的mCRPC肿瘤存在AR突变1未治疗的肿瘤中罕见未治疗的肿瘤中罕见ARAR突变突变大多数AR突变是功能获得型突变1ARAR表达水平增加表达水平增加使使ARAR对低水平雄激素敏感对低水平雄激素敏感部分点突变可能导致“异位”（promiscuous）AR激活1,21.Koochekpour S.Asian J Androl,2010;12(5):639-6572.Taplin M.Expert Rev Anticancer Ther,2008;8(9):1495-1508降低雄激素的生成是降低雄激素的生成是mCRPC治治疗的关键疗的关键前列腺肿瘤对雄激素敏感，即使是低水平的雄激素仍可能使肿瘤生长1降低雄激素的生成至最低水平是mCRPC治疗的关键21.Chen CD,et al.Nat Med,2004;10(1):33-392.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-991泽珂泽珂（醋酸阿比特龙片）（醋酸阿比特龙片）全源阻断雄激素生物合成全源阻断雄激素生物合成一种新型口服雄激素生物合成抑制剂一种新型口服雄激素生物合成抑制剂作用机制：通过抑制作用机制：通过抑制17-17-羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶和和C17,20-C17,20-裂解酶裂解酶裂解酶裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制阻断雄激素的合成，可抑制睾丸、肾上腺睾丸、肾上腺睾丸、肾上腺睾丸、肾上腺以及以及肿肿肿肿瘤组织瘤组织瘤组织瘤组织三条途径的雄激素合成三条途径的雄激素合成1-31-31.Chen Y,et al.Lancet Oncol,2009;10(10):981-9912.Attard G,et al.J Clin Oncol,2008;26(28):4563-45713.泽珂药品说明书前列腺癌疾病进程前列腺癌疾病进程Chen Y,et al.Lancet Oncol.2009 Oct;10(10):981-91.Hofland J,et al.Cancer Res.2010 Feb 1;70(3):1256-64.*LHRH：促黄体激素释放激素经LHRH*激动剂和无症状有症状肿瘤体积和活性转移前影像学转移化疗抗雄激素治疗后 死亡 化疗后 雄激素去势治疗 局部治疗时间晚期前列腺癌（去势抵抗）前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展去势治疗是前列腺癌治疗的基本理论几乎所有病人最终都会进展成CRPC是否有新型药物可以抑制合成通路是否有新型药物可以抑制合成通路Mostaghel,E.A.Best Practice&Research Clinical Endocrinology&Metabolism 22:243-258.Penning,T.M.(2010).Diabetes and Obesity 17:233-239.激素代谢产物 反馈调节机制 雄激素合成通路7-9CYP17 C17,20-酶双 氢 睾 酮睾 酮去 氢 表 雄 烯 二 酮17-羟基-孕酮孕 酮反馈机制皮 质 醇11-脱氧皮质醇雄 烯 二 酮17-羟基-孕烯诺龙皮质醇激素醛固酮去氧皮质酮孕 烯 诺 龙胆 固 醇促肾上腺激素反馈机制肾素-血管紧张素系统CYP1717-羟化酶5-还原酶总结总结 前列腺癌与雄激素密切相关，激素治疗是前列腺癌的基本治疗理论前列腺癌与雄激素密切相关，激素治疗是前列腺癌的基本治疗理论 去势抵抗性前列腺癌去势抵抗性前列腺癌(CRPC)(CRPC)仍为雄激素依赖性癌症仍为雄激素依赖性癌症 前列腺癌肿瘤细胞自身可以产生雄激素，所以前列腺癌三相产生雄激素前列腺癌肿瘤细胞自身可以产生雄激素，所以前列腺癌三相产生雄激素 在去势抵抗性前列腺癌（在去势抵抗性前列腺癌（CRPCCRPC）患者中，降低雄激素水平有助于延长患者生）患者中，降低雄激素水平有助于延长患者生存期存期 CYP17CYP17是雄激素合成过程中的重要代谢酶，抑制是雄激素合成过程中的重要代谢酶，抑制CYP17CYP17可从源头减少雄激素可从源头减少雄激素水平水平让我们共同期待