TTP发病机制及诊疗进展ppt课件.ppt
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1、血栓性血小板减少性血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗紫癜发病机制及治疗进展进展1血栓性血小板减少性紫癜()为 一 组 罕 见 的 微 血 管血栓出血综合征,临床主要表现为“五联征”:微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾脏 受 累 和 发 热,其 诊 疗 困 难,死 亡 率 高。2发病机制发病机制分为遗 传 性 和 获 得 性,后 者 又 分 为 特 发性和继发性。目前认为 发病机制主要涉及以下方面,其 中 缺 陷 是 发 病 的 中心环节。3 血管内皮细胞受损血管内皮细胞受损血管内皮细 胞 的 生 理 功 能 与 其 分 泌 功 能 密 切相关。感染或炎 症、药 物、器 官 移
2、 植、免 疫 异 常、高剪切力血流状态、补体活化产物等均可损伤内皮细胞,使其发生活化或凋亡,导致分泌功能异常,如内皮细胞黏 附 分 子(选 择 素 等)过 度 表 达,、异常释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现为活化,而不是凋亡,但两者均参与 的发生发展。4 质量异常质量异常是主要由 内 皮 细 胞 分 泌 的 多 聚 体,具 有参与血小板 粘 附 和 运 载 凝 血 因 子 的 功 能。血 管损伤、多种激动剂(如肾上腺素、凝血酶等)均可刺激内皮细胞产生超大型 多聚体()。介导血小板粘附内皮细胞表面的能力较正常 多聚体强,还可直接介导血小板之间的聚集。5生理情况下,瞬间被 裂解酶裂解成更
3、小的血浆 多聚体,避免血小板过度聚集所致血栓形成。被作为是内皮细胞损伤或 功 能 紊 乱 的 标 志 物 之 一。等 认 为的始因是 异常聚集超过一定阈值。但动物 实 验 表 明,在 活 性 严 重 缺 乏下,未 发 现 血 浆 水 平 异 常。近 期 研 究 发 现,除 以外,还有其他的酶参与 多聚体水平 的 调 节。因 此,质 量 受 多 因 素影响,其质量异常在 发病中起重要作用。6 缺陷缺陷裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族 的 第 位 成 员,命 名 为。由肝脏星状细胞和内皮细胞合成,除直接酶解 外,新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。7 基因缺陷 遗传性 是由
4、编码 的 基 因 突 变 导 致 的 先 天 性 缺乏所致。目 前 发 现 超 过 种 不 同 的基因 突 变。有 学 者 曾 推 测 基 因 完全缺 乏 将 是 致 死 性 的。等 认 为 单 独 缺乏不会导致 急性发 作,需 有 一 定诱 因 的 存 在。等发 现 完 全 敲 除 基 因 的 小 鼠 须 诱 发 才 出 现 类 似 人 类 的发作,推测存在 以外的 裂解酶。等发 现 纤 溶 酶 参 与 多 聚体水 平 的 调 节。国 外 最 新 统 计 发 现,遗 传 性 患者多在 岁首次急性发作,首 次 发 作 常 存在诱因(如妊娠、酗酒等),之后进入反复复发阶段。由此可见,的 发 生
5、是 基 因 易 感 性 和 环 境 因 素共同作用的结果。8.抗自身抗体生成及补体的激活 特发性 约占 患者的,病因不明,多数与自身 免 疫 紊 乱 有 关,获 得 性患者血浆 中 可 检 测 出 抗 自 身 抗体。绝 大 数 抗 体 直 接 结 合 羧 基 端活性 区 域 抑 制 其 活 性,为 抑 制 性 抗 体;急性获得 性 患 者 存 在 非 抑 制 性 抗 体,推 测 其 与 加 快 降 解、干 扰 与 细 胞 或 其 他 血 浆 蛋 白 间 相 互 作 用 有关。自 身 抗 体 阳 性 及 严 重 活 性 下降,对诊断获 得 性 具 有 很 高 的 特 异 性。缓解期持续低 活性是
6、获得性 复发的高危 因 素,但 并 不 作 为 即 将 复 发 的 标 志。因此,缓 解 后 不 需 要 常 规 进 行 活 性 测定。9继发性 常见病因有自身免疫性疾病(多为系统性 红 斑 狼 疮)、感 染、药 物、恶 性 肿 瘤、妊娠、造血干细胞移植等。目前认为其发病机制多与致病因素诱导抗 抗体形成(如噻氯匹定)或通 过 多 途 径 损 伤 内 皮 细 胞(如 氯 吡 格 雷)有关。而 造 血 干 细 胞 移 植 相 关 患 者 往往不低,可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。10多数学 者 认 为 抗 体 的 产 生 与 基 因 易 感 性 和环境共同作用导致机体免疫紊乱有关。个独立研究显示:获
7、得性 患者 类基因中 过 度 表 达 是 其 高 危 因 素;低 表 达,在 发 展 中 具 有 保 护 作用。基因易感前提下,经抗原提呈细胞处理后暴露 结构域的 抗原表位,部 分 细 菌、病 毒 经 抗 原 提 呈 细 胞 处 理 后暴露 与 相 似 性 极 高 的 抗 原 表 位,类分子将该抗原提呈给 细胞,通过分子拟态机制,细 胞 发 生 交 叉 反 应 导 致 自身免疫的发生。11自身抗体主要是 型,尚有、等类型的报道。中主要为 亚 型,亚 型 次 之,、亚 型 少见。低水平或缺如合并高水平 的 患 者,早期病 死 率 增 加。缺 如 且 合 并 其 他 类 型 抗自身抗体(特别是),
8、病死率更高。亚型的 患者更容易复发,高滴度的是 复发的高危因素。分 为 和 亚型,多 数 获 得 性 患 者 中 可 检 测 到 。第 一 时 间 进 行 免 疫 应 答 同 时 激 活 补 体 途径。最新发现,补体途径在 的发生发展中起重要 作 用。阻 断 补 体 途 径 可 能 是 获 得 性患者达到缓解的有效方法。12 血小板异常活化血小板异常活化急性 患者血浆中发现多种物质过多或减少,可刺激血 小 板 活 化,活 化 后 释 放 出 血 小 板 活 化因子(如颗粒内容物、血小板膜蛋白及其水 解 片段),可进一步 促 进 血 小 板 活 化 及 其 黏 附、聚 集,参与 的发生发展。如抗
9、 抗体可损伤内皮细胞,同时也 活 化 血 小 板 导 致 血 小 板 异 常 聚 集;血小板聚集因子()增多及 抑制蛋白缺乏或功能障碍,可 介 导 内 皮 细 胞 损 伤 及 血 小 板内 皮 细胞相互作用。可以通过血小板和内皮细胞表面的特异性 受体介导两者相互作用。13 的治疗的治疗病情凶 险,进 展 迅 速,预 后 差,因 此 早 期诊断及 治 疗 尤 为 重 要,缓 解 后 复 发 率 为 ,多发生在首次发作后年内。14 血浆治疗血浆治疗 血 浆 置 换 血 浆 置 换(,)是目前 治 疗 的 一 线 方 案,一 旦 确 诊 或 高度可疑的急性 患者,应积极行 治疗,延误 治疗是患 者
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