中南大学儿科学CentralSouthUniversity原发性免疫缺陷病.ppt

原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency,PID原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency,PID目的要求目的要求 Objective概述概述 Summary免疫系统免疫系统immunity system小儿免疫系统发育特点小儿免疫系统发育特点PID分类分类 PID共同临床表现共同临床表现PID诊断诊断PID治疗 目的要求目的要求 Objective熟悉 PID的分类及治疗原则掌握 PID临床表现和实验室检查方法概述概述 Summary免疫缺陷病免疫缺陷病(immunodeficiency,ID)(immunodeficiency,ID)是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞和中是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体和免疫球蛋白和细胞膜表面性粒细胞）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体和免疫球蛋白和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。免疫缺陷可为分子）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。免疫缺陷可为遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病（遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病（primary primary immunodeficiency,PIDimmunodeficiency,PID）;也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病所致，称为继发性免疫缺陷病（和某些疾病所致，称为继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency,SIDsecondary immunodeficiency,SID）；因其）；因其程度较轻，又称为免疫功能低下程度较轻，又称为免疫功能低下（immuno-compromise immuno-compromise）。由人类免疫缺陷病毒。由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIVhuman immunodeficiency virus,HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合症感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodeficiency syndrome,AIDSacquired immunodeficiency syndrome,AIDS）。免疫系统免疫系统免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成1.免疫器官免疫器官 中枢免疫器官（胸腺、骨髓）中枢免疫器官（胸腺、骨髓）周围免疫器官（脾脏、全身淋巴结、粘膜淋巴周围免疫器官（脾脏、全身淋巴结、粘膜淋巴 组织组织）2.免疫细胞免疫细胞 造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细 胞、红细胞、肥大细胞、血小板胞、红细胞、肥大细胞、血小板3.免疫分子免疫分子 细胞膜分子（细胞膜分子（HLA、TCR、BCR、CD等）等）可溶性分子（免疫球蛋白、补体、细胞因子）可溶性分子（免疫球蛋白、补体、细胞因子）趋化因子（粘附分子及其受体）趋化因子（粘附分子及其受体）SCSLSLProBPreBPTCD4+TH1TH2TCD8+BplasmaBCFURBCPletPMNMBM?THYRUMCD3+EpiCTLIFN-IL-2IL4、5、6、8、9、10、13IgMIgMIgGplasmaIgGBIgAplasmaIgABIgEplasmaIgE小儿免疫系统发育特点小儿免疫系统发育特点 1.单核单核/巨噬细胞（巨噬细胞（MC/M）新生儿新生儿M 数量与成人无差别、数量与成人无差别、INF-、INF-、补体水平低下，影响、补体水平低下，影响 M的吞的吞噬和杀菌功能噬和杀菌功能 2.中性粒细胞（中性粒细胞（PMN）胚胎胚胎34周周PMN趋化、吞噬和杀菌功能基本成熟，生后头趋化、吞噬和杀菌功能基本成熟，生后头2周上述功能暂时性低周上述功能暂时性低下，与缺氧、脑损伤、母体高血压有关。补体水平低下，缺乏趋化因子，导致下，与缺氧、脑损伤、母体高血压有关。补体水平低下，缺乏趋化因子，导致中性粒细胞功能不足。中性粒细胞功能不足。3.T细胞及细胞因子细胞及细胞因子 出生时出生时T细胞自身发育已完善，细胞自身发育已完善，CD4/CD8比例高，比例高，CTL活性不足，易感染，活性不足，易感染，TH2 细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病。细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病。2岁后岁后CD8 T细胞水平接近成人，小于胎细胞水平接近成人，小于胎龄儿及早产儿龄儿及早产儿T细胞数量少。细胞数量少。TH1/TH2 水平低，水平低，3岁时接近成人水平。岁时接近成人水平。小儿免疫系统发育特点小儿免疫系统发育特点4.B细胞及抗体细胞及抗体 B细胞功能在胚胎期已成熟，但需抗原与细胞功能在胚胎期已成熟，但需抗原与T细胞的多种信号辅助刺激，新生儿细胞的多种信号辅助刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，有效的细胞产生抗体能力差，有效的IgG抗体生后抗体生后3个月才出现。婴儿期各类个月才出现。婴儿期各类Ig产产生能力均不足，随年龄增长渐达成人水平。生能力均不足，随年龄增长渐达成人水平。（1）IgG 唯一通过胎盘的唯一通过胎盘的Ig类别，足月新生儿类别，足月新生儿IgG高于母体高于母体510婴儿婴儿1012个月，个月，IgG均为自身产生，均为自身产生，810岁达成人水平。岁达成人水平。（2）IgM 母亲母亲IgM不通过胎盘，出生时脐血不通过胎盘，出生时脐血IgM水平低，若脐血水平低，若脐血IgM水平升高，水平升高，提示宫内感染，生后提示宫内感染，生后34个月，个月，IgM水平达成人水平水平达成人水平50，13岁时，达成岁时，达成人水平人水平75，婴儿期低，婴儿期低IgM血症易患革兰氏阴性菌感染。血症易患革兰氏阴性菌感染。小儿免疫系统发育特点小儿免疫系统发育特点4.B细胞及抗体细胞及抗体（3）IgA 脐血脐血IgA水平升高，提示宫内感染，水平升高，提示宫内感染，1岁时血岁时血IgA浓度为成人的浓度为成人的20，12岁才达成人水平。分泌型岁才达成人水平。分泌型IgA可从母乳中获取。婴儿分泌型可从母乳中获取。婴儿分泌型IgA低下，易患低下，易患呼吸道、消化道、尿路感染。呼吸道、消化道、尿路感染。（4）IgD和和IgE 新生儿血清中新生儿血清中IgD和和IgE极少，生后可从母乳中获取部分极少，生后可从母乳中获取部分IgE，自身合成能力也不弱。自身合成能力也不弱。5.补体系统补体系统 新生儿各补体成分低于成人，生后新生儿各补体成分低于成人，生后612个月补体浓度和活性接近成人。个月补体浓度和活性接近成人。6.其他免疫分子其他免疫分子 血浆甘露聚糖结合蛋白（血浆甘露聚糖结合蛋白（MBP）水平比成人低，未成熟儿生后）水平比成人低，未成熟儿生后1020周，才周，才达足月新生儿水平。达足月新生儿水平。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征分类分类（1）特异性免疫缺陷病（联合免疫缺陷病，抗体特异性免疫缺陷病（联合免疫缺陷病，抗体缺陷为主的免疫缺陷病，缺陷为主的免疫缺陷病，T细胞缺陷为主的免疫细胞缺陷为主的免疫缺陷病，伴有其他特征的免疫缺陷病）缺陷病，伴有其他特征的免疫缺陷病）（2）免疫缺陷合并其他先天性疾病）免疫缺陷合并其他先天性疾病（3）补体缺陷病）补体缺陷病（4）吞噬细胞缺陷病）吞噬细胞缺陷病PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征50%20%10%18%2%抗体缺陷 T细胞/B细胞联合缺陷 T细胞缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷 PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征（一）联合免疫缺陷病（一）联合免疫缺陷病 T和和B细胞均有明显缺陷，细胞免疫和抗体均有缺陷，外周血淋巴细胞减少，以细胞均有明显缺陷，细胞免疫和抗体均有缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T细胞为明显，婴儿期致死性感染细胞为明显，婴儿期致死性感染1.严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency,SCID)（1）T细胞缺陷，细胞缺陷，B细胞正常细胞正常(T-B+SCID),以以X连锁最常见，病因定位于连锁最常见，病因定位于Xq13.1，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15共有受体共有受体 链基因突变所致。生后不久即链基因突变所致。生后不久即发生严重的细菌和病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。发生严重的细菌和病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。（2）T和和B细胞均缺如细胞均缺如(T-B-SCID)：均为常染色体隐性遗传。：均为常染色体隐性遗传。重组活化基因重组活化基因(RAG-1/-2)缺陷缺陷 腺苷脱氨酶腺苷脱氨酶(ADA)网状发育不良网状发育不良PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征先天性免疫缺陷的先天性免疫缺陷的婴儿在玻璃保护罩婴儿在玻璃保护罩內，等待从美国志內，等待从美国志愿捐献者的骨髓。愿捐献者的骨髓。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病可能是可能是B细胞本身发育障碍，也可是正常细胞本身发育障碍，也可是正常B细胞不能接受有缺陷的细胞不能接受有缺陷的T辅助细胞的辅助细胞的协同信号刺激所致，主要临床表现是化脓性感染。协同信号刺激所致，主要临床表现是化脓性感染。1.X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinaemia,XLA）Xq12.3-22的的Bruton 酪氨酸激酶（酪氨酸激酶（btk）基因缺失或突变，使基因缺失或突变，使B细胞发育受阻细胞发育受阻于原于原B细胞，极少成熟细胞，极少成熟B细胞（细胞（CD20+,CD19+,SIg+B细胞少于细胞少于2）。）。IgM、IgG、IgA均明显下降或缺如。凡男孩低均明显下降或缺如。凡男孩低Ig血症者均应进行血症者均应进行btk基因筛查。多数患儿生基因筛查。多数患儿生后后612个月发生反复化脓性感染。终身个月发生反复化脓性感染。终身IVIG治疗本病有效，骨髓移植可能有治疗本病有效，骨髓移植可能有效。效。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征性联低丙种球蛋白血症性联低丙种球蛋白血症1952年由年由Bruton报道，故亦称报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性常见的先天性B细胞免疫缺陷病。细胞免疫缺陷病。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病2.常见变异型免疫缺陷病（常见变异型免疫缺陷病（common variable immunode-ficiency,CVID）为一组病因不明，遗传方式不定，表现为为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合症，常见年长儿和青年缺如的综合症，常见年长儿和青年人发病，反复呼吸道感染，胃肠道感染，肠病毒性脑膜炎。部分病人淋巴结肿人发病，反复呼吸道感染，胃肠道感染，肠病毒性脑膜炎。部分病人淋巴结肿大，脾大，恶性肿瘤和自身免疫性疾病发生率很高。患儿血清大，脾大，恶性肿瘤和自身免疫性疾病发生率很高。患儿血清IgG、A 显著低显著低下。下。3.IgA缺陷（缺陷（IgA deficiency）是较为常见的）是较为常见的PID，发病率：白种人，发病率：白种人1/5001500，日本人，日本人1/18500，中国人，中国人1/500010000。发病机制不明，轻症可无症状，多。发病机制不明，轻症可无症状，多数人能活到壮年或老年，部分人数人能活到壮年或老年，部分人IgA可逐渐升至正常水平，反复呼吸道感染，可逐渐升至正常水平，反复呼吸道感染，肠道，泌尿道感染，哮喘和肠吸收不良发生率高，男女均可发病。应避免使用肠道，泌尿道感染，哮喘和肠吸收不良发生率高，男女均可发病。应避免使用丙种球蛋白。丙种球蛋白。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病4.婴儿暂时性低丙种球蛋白血症婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 （infants trensient hypogammaglobulinemia）因不能及时产生因不能及时产生IgG，故血清，故血清IgG水平持续低下，约水平持续低下，约3岁后才逐渐回升岁后才逐渐回升，其，其机理不明。机理不明。（三）以（三）以T细胞为主的免疫缺陷病细胞为主的免疫缺陷病 新近发现，病因学尚不清楚。新近发现，病因学尚不清楚。1.CD4+T 细胞缺陷。细胞缺陷。2.CD7+T 细胞缺陷。细胞缺陷。3.IL-2缺陷缺陷 等等，易患隐球菌等等，易患隐球菌脑膜炎，念珠菌感染。脑膜炎，念珠菌感染。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征（四）伴有其他特征的免疫缺陷病（四）伴有其他特征的免疫缺陷病 1.湿症血小板减少伴免疫缺陷湿症血小板减少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome,WAS）X染色体短臂的染色体短臂的WAS蛋白（蛋白（WAS）基因突变是本病的病因。淋巴瘤）基因突变是本病的病因。淋巴瘤 和自身和自身免疫性血管炎发生率高，淋巴细胞减少，多数患儿在免疫性血管炎发生率高，淋巴细胞减少，多数患儿在3岁左右因严重出血和感岁左右因严重出血和感染死亡。染死亡。2.胸腺发育不全综合症（胸腺发育不全综合症（DiGeorge syndrome）8090%的病例伴有染的病例伴有染 色体色体22q11-trr缺失，引起心脏畸形（缺失，引起心脏畸形（cardiac abnormalitis）、面部）、面部 异异常（常（abnormal facies）、胸腺发育不良（）、胸腺发育不良（thymic hypoplasia）、）、腭裂腭裂（cleft palate）、低钙血症（）、低钙血症（hypocalcemia）,故称故称CATCH22。骨髓和胸腺。骨髓和胸腺移植已有成功报告。移植已有成功报告。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征Wiskott-Aldrich综合症综合症 为性联隐性遗传缺陷为性联隐性遗传缺陷病。以湿疹、血小板减病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。菌为主）三联症为特点。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征DiGeoge综合症综合症（先天性胸腺发育不良）（先天性胸腺发育不良）先天性选择性先天性选择性T细胞缺陷是妊娠细胞缺陷是妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因耳等发育不良。因T细胞不能成熟细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙，肌肉而致细胞免疫缺陷、低血钙，肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。颤搐，大血管和面部畸形等。PID分类、病因及临床特征分类、病因及临床特征（五）吞噬细胞数量和功能缺陷（五）吞噬细胞数量和功能缺陷 1.严重先天性中性粒细胞减少症（严重先天性中性粒细胞减少症（SCN,Kostmann综合症）综合症）2.慢性肉芽肿病（慢性肉芽肿病（chronic grannlomatous,CGD)（六）补体缺陷（六）补体缺陷（complement deficiency）反复感染、风湿性疾病、补体上游成分反复感染、风湿性疾病、补体上游成分C1C4缺陷，易发生反复化脓性感染；下缺陷，易发生反复化脓性感染；下游成分游成分C5C9缺陷易发生革兰氏阴性感染，尤其是奈瑟氏菌感染。上游成分缺缺陷易发生革兰氏阴性感染，尤其是奈瑟氏菌感染。上游成分缺乏伴风湿性疾病几率远高于下游成分缺乏。乏伴风湿性疾病几率远高于下游成分缺乏。原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的共同临床表现（一）反复和慢性感染（一）反复和慢性感染 1.感染发生的年龄感染发生的年龄 40%1 岁以内，岁以内，40%15岁，岁，15%616岁，岁，5%成成人人 2.感染的部位感染的部位 呼吸道最常见，其次胃肠道、皮肤、全身感染呼吸道最常见，其次胃肠道、皮肤、全身感染 3.感染的病原体感染的病原体 抗体缺陷，易发生化脓性感染；抗体缺陷，易发生化脓性感染；T细胞缺陷，易发生病毒、细胞缺陷，易发生病毒、结核、沙门氏菌、霉菌、原虫感染；补体缺乏，易发生奈瑟菌感染；中性结核、沙门氏菌、霉菌、原虫感染；补体缺乏，易发生奈瑟菌感染；中性粒细胞缺陷，病原体常为金黄色葡萄球菌粒细胞缺陷，病原体常为金黄色葡萄球菌 4.感染的过程感染的过程 反复发作，迁延不愈，治疗效果欠佳反复发作，迁延不愈，治疗效果欠佳原发性免疫缺陷病的共同临床表现原发性免疫缺陷病的共同临床表现（二）肿瘤和自身免疫性疾病（二）肿瘤和自身免疫性疾病淋巴瘤最常见，淋巴细胞白血病，以及其他肿瘤淋巴瘤最常见，淋巴细胞白血病，以及其他肿瘤 自身免疫性疾病常见溶血性贫血，血小板减少性紫癜，系统性血管炎，系自身免疫性疾病常见溶血性贫血，血小板减少性紫癜，系统性血管炎，系统性红斑狼疮，皮肌炎，免疫复合物性肾炎，统性红斑狼疮，皮肌炎，免疫复合物性肾炎，型糖尿病，免疫性甲状腺型糖尿病，免疫性甲状腺功能低下和关节炎。功能低下和关节炎。原发性免疫缺陷病的诊断原发性免疫缺陷病的诊断（一）病史（一）病史1.过去史过去史 2.家族史家族史（二）体格检查（二）体格检查（三）实验室检查（三）实验室检查1.初筛实验初筛实验 2.进一步检查进一步检查 3.特殊或研究性试验特殊或研究性试验免疫缺陷病的实验室检查免疫缺陷病的实验室检查(1)初筛试验初筛试验 进一步检查进一步检查 特殊特殊/研究性试验研究性试验B细胞缺陷细胞缺陷IgG、M、A水平水平 细胞计数细胞计数(CD19或或CD20)进一步进一步B细胞表型分析细胞表型分析同族凝激素同族凝激素 IgG亚类水平亚类水平 淋巴结活检淋巴结活检嗜异凝集素嗜异凝集素 IgD和和IgE水平水平 抗体反应抗体反应(x174,KLH)抗链球菌溶血素抗链球菌溶血素 抗体反应抗体反应(破伤风、白喉、体内破伤风、白喉、体内Ig半衰期半衰期O抗体抗体 白喉、风疹、流感菌疫苗白喉、风疹、流感菌疫苗 体外体外Ig合成合成分泌型分泌型IgA水平水平 伤寒、肺炎球菌疫苗伤寒、肺炎球菌疫苗)B细胞活化增殖功能细胞活化增殖功能 侧位侧位X线咽部腺样体影线咽部腺样体影 基因突变分析基因突变分析 初筛试验初筛试验 进一步检查进一步检查 特殊特殊/研究性试验研究性试验T细胞缺陷细胞缺陷外周淋巴细胞计数及形态外周淋巴细胞计数及形态 T细胞亚群计数细胞亚群计数 进一步进一步T细胞表型细胞表型 分析分析,细胞因子及细胞因子及胸部胸部X片胸腺影片胸腺影 (CD3、CD4、CD8)其受体测定其受体测定,(如如迟发皮肤过敏试验迟发皮肤过敏试验 丝裂原增值反应或丝裂原增值反应或 IL-2，IFN-，(腮腺炎、念珠菌、破伤腮腺炎、念珠菌、破伤 混合淋巴细胞培养，混合淋巴细胞培养，TNF-)风类毒素、毛霉菌素、风类毒素、毛霉菌素、HLA配型配型 细胞毒功能细胞毒功能结核菌素或衍生物结核菌素或衍生物)染色体分析染色体分析 (NK,CTL,ADCC)酶测定酶测定:ADA，PNP 皮肤，胸腺活检，胸腺皮肤，胸腺活检，胸腺 素测定，细胞活化增殖素测定，细胞活化增殖 功能，基因突变分析功能，基因突变分析免疫缺陷病的实验室检查免疫缺陷病的实验室检查(2)初筛试验初筛试验 进一步检查进一步检查 特殊特殊/研究性试验研究性试验吞噬细胞吞噬细胞计数计数 化学发光试验化学发光试验 粘附分子测定粘附分子测定WBC及形态学 WBC动力观察 (CD11b/CD8，选，选 NBT试验试验 特殊形态学和趋化性特殊形态学和趋化性 择素配体择素配体)IgE水平 吞噬功能测定吞噬功能测定 变形性、粘附和凝变形性、粘附和凝 杀菌功能测定杀菌功能测定 集功能测定集功能测定 氧化代谢功能测氧化代谢功能测定定 酶测定酶测定(MPO,G6PD，NADPH氧化酶)基因突变分析基因突变分析免疫缺陷病的实验室检查免疫缺陷病的实验室检查(3)初筛试验初筛试验 进一步检查进一步检查 特殊特殊/研究性试验研究性试验补体缺陷补体缺陷CH50 活性活性 调理素测定调理素测定 补体旁路测定补体旁路测定C3水平水平 各种补体成分测定各种补体成分测定 补体功能测定补体功能测定C4水平水平 补体活化成分测定补体活化成分测定 (趋化因子趋化因子,免疫粘附免疫粘附)(C3a，C4a，C4d，C5a)同种异体分析同种异体分析免疫缺陷病的实验室检查免疫缺陷病的实验室检查(4)原发性免疫缺陷病的治疗原发性免疫缺陷病的治疗（一）一般治疗（一）一般治疗预防和治疗感染适当的隔离措施，预防和治疗感染适当的隔离措施，T细胞缺陷的患儿不宜输血和新鲜血制品，细胞缺陷的患儿不宜输血和新鲜血制品，不做扁桃体、淋巴结、脾切除术，严重免疫缺陷病禁用活疫苗不做扁桃体、淋巴结、脾切除术，严重免疫缺陷病禁用活疫苗（二）替代治疗（二）替代治疗静脉注注射丙种球蛋白静脉注注射丙种球蛋白 血浆，新鲜白细胞，洗涤红细胞，细胞因子血浆，新鲜白细胞，洗涤红细胞，细胞因子 （IL-2，IFN-）（三）免疫重建（三）免疫重建 采用正常细胞和基因片段植入患儿体内，使之发挥其功能，以持久地纠正免采用正常细胞和基因片段植入患儿体内，使之发挥其功能，以持久地纠正免疫缺陷病疫缺陷病原发性免疫缺陷病的治疗原发性免疫缺陷病的治疗（三）免疫重建（三）免疫重建 1.胸腺组织移植胸腺组织移植 2.干细胞移植干细胞移植 （1）脐血干细胞移植）脐血干细胞移植 （2）外周血干细胞移植）外周血干细胞移植 （3）骨髓移植）骨髓移植 （4）胎肝移植）胎肝移植3.基因治疗基因治疗