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副肿瘤综合征副肿瘤综合征 中南大学湘雅医院神经内科中南大学湘雅医院神经内科周琳周琳背景（背景（1 1）早在早在1888年，年，Oppenheim描述了描述了1例恶性例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。次年他又描述了一肿瘤合并周围神经病的病例。次年他又描述了一例淋巴肉瘤合并延髓麻痹，认为是第一例中枢神例淋巴肉瘤合并延髓麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。经系统的远隔效应。Auche(1890)报道了胃、胰报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。Guichara(1956)提出了副肿瘤综合征这一名词。提出了副肿瘤综合征这一名词。背景（背景（2 2）副肿瘤综合征平均发病年龄副肿瘤综合征平均发病年龄48626岁，男性岁，男性:女性女性=2:1。90以上的患者在出现副肿瘤症状后以上的患者在出现副肿瘤症状后才发现肿瘤。从出现神经症状至发现肿瘤平均时才发现肿瘤。从出现神经症状至发现肿瘤平均时间为间为186个月，患者多为慢性隐袭或亚急性起病个月，患者多为慢性隐袭或亚急性起病，症状进行性加重，对治疗无明显缓解。，症状进行性加重，对治疗无明显缓解。一一 定义定义副副肿肿瘤瘤综综合合征征（paraneoplastic syndr-omes,PNS）是是原原发发性性恶恶性性肿肿瘤瘤（多多为为肺肺癌癌、乳乳腺腺癌癌、卵卵巢巢癌癌等等）对对神神经经系系统统和和/或或骨骨骼骼肌肌的的远远隔隔效效应应（remoteeffect）所所引引起起的的一一组组临临床床症症状状群群，它它可可以以仅仅累累及及单单一一神神经经或或肌肌肉肉而而出出现现单单一一性性临临床床表表现现，也也可可以以广广泛泛累累及及中中枢枢、周周围围神神经经或或肌肉而表现多重临床表现。肌肉而表现多重临床表现。二二 分类分类累及部位分为累及部位分为累及中枢神经系统累及中枢神经系统累及周围神经累及周围神经神经肌肉接头及肌肉神经肌肉接头及肌肉三三 病因和发病机制病因和发病机制1PNS的发病机制尚不十分清楚。的发病机制尚不十分清楚。2近来研究认为此病与自身免疫有关。近来研究认为此病与自身免疫有关。抗抗体体介介导导学学说说 Furenaux等等于于1990年年报报道道87%的的PNS病病人人中中枢枢神神经经系系统统中中有有特特异异性性神神经经元元抗抗核核抗抗体体（Hu抗抗体体）合合成成。这这是是由由于于肿肿瘤瘤细细胞胞作作为为始始动动抗抗原原，诱诱发发机机体体产产生生高高度度特特异异性性的的Hu抗抗体体参参与与机机体体的的自自身身免免疫反应。疫反应。三三 病因和发病机制病因和发病机制细细胞胞免免疫疫机机制制 患患者者的的肿肿瘤瘤组组织织和和CNS病病理理切切片片可可发发现现，血血管管周周围围CD4+T细细胞胞和和CD19/20+B细细胞胞炎炎性性浸浸润润，细细胞胞间间质质中中CD8+T细细胞胞、单单核核细胞及巨嗜细胞浸润。细胞及巨嗜细胞浸润。三三 病因和发病机制病因和发病机制受受损损的的神神经经系系统统部部位位最最常常见见于于周周围围神神经经的的后后根根神神经经节节，同同时时也也可可导导致致大大脑脑、小小脑脑、脑脑干干、边边缘缘叶叶、脊脊髓髓及及神神经经肌肌肉肉接接头头，其其远远隔隔效效应应是十分广泛的。是十分广泛的。3还还有有人人认认为为恶恶性性肿肿瘤瘤常常引引起起自自身身免免疫疫机机制制低低下下而而继继发发慢慢病病毒毒感感染染，导导致致神神经经系系统统疾疾病病，如如多多灶灶性性白白质质脑脑病病(乳乳多多空空病病毒毒引引起起的的亚亚急急性性脱脱髓髓鞘脑病）。鞘脑病）。4引引起起高高血血钙钙、低低血血糖糖、低低血血钠钠和和抗抗利利尿尿激素增加，影响神经系统的代谢和营养障碍。激素增加，影响神经系统的代谢和营养障碍。四、四、临床表床表现（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性1在在PNS中中比比较较多多见见。原原发发肿肿瘤瘤以以肺肺癌癌、卵卵巢巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。2病病理理改改变变以以小小脑脑皮皮质质发发生生弥弥漫漫性性变变性性，浦浦肯肯野细胞大量脱失及血管周围淋巴细胞浸润为特征。野细胞大量脱失及血管周围淋巴细胞浸润为特征。（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性3.脑脑脊脊液液多多数数正正常常，部部分分病病人人脑脑脊脊液液蛋蛋白白和和淋淋巴细胞可增高，颅压一般正常。巴细胞可增高，颅压一般正常。4.血血清清和和脑脑脊脊液液中中抗抗-Yo抗抗体体（特特异异性性抗抗蒲蒲肯野细胞抗体肯野细胞抗体）和抗和抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。5.头部头部CT或或MRI晚期可发现小脑萎缩。晚期可发现小脑萎缩。（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性6临床表现临床表现 急急性性亚亚急急性性起起病病，躯躯干干、肢肢体体共共济济失失调调，动动作作笨笨拙拙，构构音音障障碍碍，眼眼球球运运动动障障碍碍等等。可可伴伴有有锥锥体体束束征征及及精精神神异异常常、认认知知障障碍碍等等大大脑脑受受损损的的表表现。现。（二）脑病和脑干脑病（二）脑病和脑干脑病1脑病：脑病：临临床床表表现现：常常呈呈亚亚急急性性起起病病，逐逐渐渐进进展展。临临床床症症状状具具有有特特征征性性的的痴痴呆呆和和明明显显的的记记忆忆功功能能障障碍碍，特特别别是是近近事事记记忆忆障障碍碍，常常伴伴有有精精神神症症状状、癫痫发作、肌阵挛、言语障碍等。癫痫发作、肌阵挛、言语障碍等。脑病脑病病病理理改改变变：可可见见大大脑脑半半球球内内广广泛泛的的神神经经细细胞胞脱脱失失，伴伴有有血血管管周周围围淋淋巴巴细细胞胞浸浸润润，以以颞叶内侧及丘脑明显。颞叶内侧及丘脑明显。血清和脑脊液中抗血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。脑病脑病脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑电图：可有异常改变。脑电图：可有异常改变。（因因在在有有些些部部位位如如后后根根神神经经节节等等处处有有炎炎症症性性的的病病理理发发现现，有有学学者者认认为为是是一一种种病病毒毒感感染染，但但至至今今仍仍未未找找到到任任何何生生物物学依据。）学依据。）脑干脑病脑干脑病 其其余余基基本本同同上上，临临床床表表现现为为眩眩晕晕、眼眼球球震震颤颤，核核间间性性或或核核上上性性眼眼肌肌麻麻痹痹、吞吞咽咽困困难难、舌舌肌肌震震颤颤，听听力力减减退退、共共济济失失调调、巴巴氏氏征征阳阳性性等等。病病理理改改变变主主要在延髓和桥脑。要在延髓和桥脑。(三三)视神经病变视神经病变v视神经病变和视网膜变性视神经病变和视网膜变性 呈呈亚亚急急性性起起病病，逐逐渐渐加加重重的的视视力力减减退退或或丧丧失失，多见于肺癌。，多见于肺癌。可出现癌症相关性视网膜病（可出现癌症相关性视网膜病（CAR）抗体。）抗体。（四）斜视眼阵挛（四）斜视眼阵挛v斜斜视视眼眼阵阵挛挛（opsoclonus）也也是是一一种种最最具具特特征征性性的的副副肿肿瘤瘤综综合合征征。急急性性起起病病，为为一一种种快快速速的的、自自发发性性的的、共共轭轭性性混混乱乱的的眼眼球球运运动动，它它严严重重损损害害视视觉觉定定位位。常常伴伴肌肌阵阵挛挛、共共济济失失调调、平平衡衡功功能能障障碍碍及及脑脑干干损损害害的的症症状体征等。状体征等。斜视眼阵挛多见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。多见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。脑脑脊脊液液中中抗抗-Yo抗抗体体、抗抗-Ri抗抗体体（抗抗神神经经元元骨骨架架蛋蛋白白抗抗体体）阳阳性性，特特别别是是后后者者对对诊断有意义。诊断有意义。斜视眼阵挛儿儿童童期期患患者者，胸胸廓廓中中合合并并有有周周围围的的神神经经母母细细胞胞瘤瘤者者超超过过50%，大大都都较较为为良良性性，其其存存活活和和预预后后远远较较没没有有眼眼肌肌阵阵挛挛的的神神经经母母细细胞胞瘤瘤要要好好得得多多，激激素治疗有效。素治疗有效。成成人人多多见见于于肺肺癌癌，乳乳腺腺癌癌和和卵卵巢巢癌癌，有有部部分病例发现小脑浦肯野细胞变性。分病例发现小脑浦肯野细胞变性。（五）脊髓病变（五）脊髓病变 亚亚急急性性起起病病的的脊脊髓髓横横贯贯性性损损害害。病病程程呈呈进进展展性性，常常影影响响多多个个节节段段，主主要要影响胸段脊髓，可累及颈段。影响胸段脊髓，可累及颈段。脊髓病变病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚急性坏死性脊髓病。急性坏死性脊髓病。脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常见于肺脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。病例：病例：59岁男性，亚急性起病，脊髓横贯性损岁男性，亚急性起病，脊髓横贯性损伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自起病后体重下降伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自起病后体重下降15斤，后经骨穿和全身骨扫描证实为骨髓瘤。斤，后经骨穿和全身骨扫描证实为骨髓瘤。（六）前角细胞病（六）前角细胞病 又又称称亚亚急急性性运运动动神神经经病病（subacutemotorneuropathy,SMN)，本本病病可可自自发发的的停停止止进进展展而而处处于于相相对对稳稳定定状状态态。其其伴伴发发多多为为何何杰杰金金氏氏病病或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌较少。或淋巴瘤，肺癌、乳腺癌较少。前角细胞病前角细胞病临临床床表表现现为为下下运运动动神神经经元元瘫瘫痪痪，包包括括肌肌力力减减退、肌肉萎缩、腱反射消失、肌束震颤。退、肌肉萎缩、腱反射消失、肌束震颤。MR和和脑脑脊脊液液正正常常，肌肌电电图图示示失失神神经经表表现现，且可有肌束震颤波，而运动传导速度正常。且可有肌束震颤波，而运动传导速度正常。前角细胞病前角细胞病病理改变有明显的前角细胞变性。病理改变有明显的前角细胞变性。一般无上运动神经元受损的体征；一般无上运动神经元受损的体征；但但有有本本病病和和肌肌萎萎缩缩侧侧索索硬硬化化合合并并存存在在的的报报道。道。（七）周围神经病变（七）周围神经病变 1亚亚急急性性感感觉觉神神经经元元病病 （subacutesensoryneuronopathy,SSN)，病病人人常常有有严严重重的的深深浅浅感感觉觉消消失失，有有时时可可累累及及面面部部和和舌舌部部。感感觉觉性性共共济济失失调调可可造造成成病病人人无无法法起起床床自自理理生生活活，感感觉觉障障碍碍较较难难恢恢复复，但可保持在稳定状态，肌力则相对正常。但可保持在稳定状态，肌力则相对正常。亚急性感觉神经元病本本病病主主要要由由小小细细胞胞性性肺肺癌癌所所导导致致。可可与与其其它它一一些些NPS共共同同存存在在，如如肌肌病病、脑脑病病、小小脑脑变变性等。性等。血清和脑脊液中抗血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。肌电图表现感觉传导速度减慢。肌电图表现感觉传导速度减慢。亚急性感觉神经元病主要病理变化为后根神经节细胞和后根有明主要病理变化为后根神经节细胞和后根有明显的退行性改变，后角可有相应的继发性改显的退行性改变，后角可有相应的继发性改变。变。神经纤维变性和髓鞘脱失神经纤维变性和髓鞘脱失 ，血管周围淋巴细胞浸润。血管周围淋巴细胞浸润。亚急性感觉神经元病病例：病例：69岁女性患者，亚急性起病，面舌麻岁女性患者，亚急性起病，面舌麻木，行走不稳，严重时不能坐起，四肢烧灼木，行走不稳，严重时不能坐起，四肢烧灼感，体查：四肢末梢型感觉障碍，深感觉减感，体查：四肢末梢型感觉障碍，深感觉减退，四肢肌力肌张力正常，退，四肢肌力肌张力正常，Romberg闭目时闭目时不稳。肌电图示感觉传导速度减慢，脑脊液不稳。肌电图示感觉传导速度减慢，脑脊液蛋白高。当时诊断有争论蛋白高。当时诊断有争论:GBS?亚急性感觉亚急性感觉神经元病神经元病?感觉运动神经病感觉运动神经病2感觉运动神经病感觉运动神经病 呈呈亚亚急急性性或或慢慢性性起起病病，表表现现为为四四肢肢远远端端无无力力，肌肌萎萎缩缩，腱腱反反射射减减弱弱或或消消失失，末末梢梢型型感感觉觉障障碍碍。常常见见于于多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤、浆浆细细胞胞瘤、淋巴瘤等。瘤、淋巴瘤等。感觉运动神经病电生理电生理 感觉、运动传导速度均减慢。感觉、运动传导速度均减慢。脑脊液脑脊液 白细胞增多，蛋白含量增高。白细胞增多，蛋白含量增高。病理改变病理改变 周围神经轴索变性和脱髓周围神经轴索变性和脱髓鞘。鞘。自主神经病自主神经病临床表现为直立性低血压，瞳孔异常，临床表现为直立性低血压，瞳孔异常，出汗障碍，大小便潴留，阳萎等。出汗障碍，大小便潴留，阳萎等。主要见于肺癌。主要见于肺癌。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病1Lambert-Eaton肌肌无无力力综综合合征征，又又称称类类重重症症肌无力综合征。肌无力综合征。v是神经肌肉接头功能障碍性疾病。是神经肌肉接头功能障碍性疾病。v是一组自身免疫性疾病。其自身抗体为抗钙是一组自身免疫性疾病。其自身抗体为抗钙离子通道抗体。而乙酰胆碱受体抗体阴性。离子通道抗体。而乙酰胆碱受体抗体阴性。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病临床表现临床表现 多见于中老年男性，四肢近端多见于中老年男性，四肢近端及躯干肌无力，下肢症状多重于上肢，眼外肌及躯干肌无力，下肢症状多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶尔受累。伴有主观感觉障碍、消瘦和延髓肌偶尔受累。伴有主观感觉障碍、消瘦等。腱反射减弱或消失。等。腱反射减弱或消失。肌电图肌电图 高频电流刺激时神经动作电位波高频电流刺激时神经动作电位波幅反而增高。幅反而增高。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病对抗乙酰胆碱酯酶药物反应不佳，可用对抗乙酰胆碱酯酶药物反应不佳，可用盐酸胍，硫唑嘌呤、泼尼松等治疗。盐酸胍，硫唑嘌呤、泼尼松等治疗。多见于小细胞肺癌（多见于小细胞肺癌（SCLC）。）。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病2.多发性肌炎与皮肌炎多发性肌炎与皮肌炎 临床与一般的多发性肌炎及皮肌炎相似，临床与一般的多发性肌炎及皮肌炎相似，其预后和转归不同。其预后和转归不同。例例110岁男孩，急起四肢肌肉疼痛无力，经岁男孩，急起四肢肌肉疼痛无力，经EMG和肌酶检查诊断为和肌酶检查诊断为PM，后因病情反复再，后因病情反复再次入院证实为白血病。次入院证实为白血病。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病病例病例264岁男性，亚急性起病，临床表现为四岁男性，亚急性起病，临床表现为四肢近端的萎缩无力，肌酶明显增高，肢近端的萎缩无力，肌酶明显增高，EMG提示提示肌源性损害，诊断为肌源性损害，诊断为PM，但患者对激素反应不，但患者对激素反应不好，症状逐渐加重，肌肉萎缩渐加重，体重下降好，症状逐渐加重，肌肉萎缩渐加重，体重下降十余公斤考虑为十余公斤考虑为PNS，但患者拒绝骨穿等检查，但患者拒绝骨穿等检查2.NPS2.NPS共同临床特点共同临床特点(1)多数患者的PNS症状出现于肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤。(2)亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，而后症状、体征可固定不变.(3)PNS的特征性症状包括小脑变性、边缘叶脑炎等，均提示副肿瘤性。小脑变性患者除眩晕、复视及共济失调，可出现轻度跖反射伸性。(4)脑脊液细胞数增多，蛋白和IgG水平可升高，电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变。五五 诊断诊断1首首先先排排除除肿肿瘤瘤转转移移引引起起的的神神经经系系统统疾疾病病，可可行行CT或或MRI腰穿等检查鉴别。腰穿等检查鉴别。2中中年年以以上上的的患患者者；以以神神经经系系统统损损害害为为主主要要表表现现，且不能用一个部位解释，症状在短期内恶化。且不能用一个部位解释，症状在短期内恶化。五五 诊断诊断例：例：64岁女性，亚急性起病，表现为四肢麻木岁女性，亚急性起病，表现为四肢麻木无力，无力，EMG：周围神经损害。按：周围神经损害。按GBS治疗效果治疗效果欠佳，后上激素。渐出现锥体束征，感觉平面，欠佳，后上激素。渐出现锥体束征，感觉平面，提示脊髓损害，经全科讨论考虑为提示脊髓损害，经全科讨论考虑为PNS，追踪观，追踪观察。察。五五 诊断诊断3体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。4不能用其他疾病解释时。不能用其他疾病解释时。5排除放疗、化疗的并发症。排除放疗、化疗的并发症。五 诊断放疗后可引起放射性脑脊髓病、周围放疗后可引起放射性脑脊髓病、周围神经病等，放射性治疗的病史很重要。神经病等，放射性治疗的病史很重要。化疗后较少可引起感觉性周围神经病。化疗后较少可引起感觉性周围神经病。典型病例患者女患者女,27岁岁,湖南长沙人湖南长沙人,因复视因复视7月月,四肢麻木无力四肢麻木无力3月月,低热低热1月余于月余于2006年年5月月12日第二次入院日第二次入院.患者于患者于2005年年10月月(孕孕24周周)晨起左视晨起左视时偶有视物成双时偶有视物成双,未予重视。未予重视。典型病例20062006年年2 2月初月初(自然分娩后自然分娩后2020天天)晨起复视晨起复视频次较前增多，并因出现双上肢肢端麻频次较前增多，并因出现双上肢肢端麻胀感胀感,数日后出现四肢麻木无力数日后出现四肢麻木无力,此时尚此时尚能端杯能端杯,独立行走。独立行走。至至2月中旬四肢无力进行加重月中旬四肢无力进行加重,行走困难行走困难,需两人搀扶需两人搀扶,即入省中医附一就诊即入省中医附一就诊.经腰穿经腰穿等检查诊断为等检查诊断为:“格林巴利综合征格林巴利综合征”.予予 “地塞米松地塞米松”免疫球蛋白免疫球蛋白”冲击治疗冲击治疗7日日,无明显好转无明显好转,转入我院。转入我院。典型病例我院诊断同前我院诊断同前.继予调节免疫继予调节免疫,营养神营养神经治疗经治疗9 9日日.患者病情无明显好转出院。患者病情无明显好转出院。3月份患者出院后数日四肢肌力有所好月份患者出院后数日四肢肌力有所好转，能单人扶持行走。转，能单人扶持行走。4月初，患者四肢麻木加重，伴午后低月初，患者四肢麻木加重，伴午后低热，盗汗持续至入院时。热，盗汗持续至入院时。典型病例4月下旬，四肢无力复又加重，不能月下旬，四肢无力复又加重，不能行走，出现口角左偏行走，出现口角左偏,右眼闭合无力右眼闭合无力,心跳快，无头痛呕吐。心跳快，无头痛呕吐。5月初复视加重明显，晨起时各方向月初复视加重明显，晨起时各方向均有复视，口角左偏，右眼闭合不均有复视，口角左偏，右眼闭合不全好转，四肢无力无减轻，午后低全好转，四肢无力无减轻，午后低热不退，遂第二次抬送入我院。热不退，遂第二次抬送入我院。典型病例起病以来，患者精神食欲差，体重较前起病以来，患者精神食欲差，体重较前减轻，无头痛，无呼吸及吞咽困难，无减轻，无头痛，无呼吸及吞咽困难，无咳嗽咳痰，大小便正常。停经四个月。咳嗽咳痰，大小便正常。停经四个月。既往史既往史:既往体健，于既往体健，于2006年年1月月12日自然分娩日自然分娩1女婴，顺产。否认肝炎、结核等传染病女婴，顺产。否认肝炎、结核等传染病史及接触史史及接触史.无外伤手术输血史，药物过无外伤手术输血史，药物过敏史不详。敏史不详。典型病例体格检查体格检查:T:37.5cP:150bpmR:20pmBP:142/104mmHg一般情况：发育正常，重症面容，皮肤湿粘，双颈后、腋窝、右侧腹股沟触及浅表淋巴结肿大，约花生米大小，可移动，无压痛。甲状腺不大，双乳房肿胀可触及多个结节，右下肺叩诊浊音区扩大，呼吸音低，未闻及明显干湿罗音，心尖搏动位于左锁骨中线第肋间HR:150bpm，律齐，无杂音，腹平软，肝脾肋下未及，耻骨联合上区轻压痛典型病例专科检查：专科检查：神清，语利神清，语利颅神经：右侧瞳孔大于左侧，右侧瞳孔直径颅神经：右侧瞳孔大于左侧，右侧瞳孔直径mm，对光反射迟钝，左侧瞳孔对光反射迟钝，左侧瞳孔mm,对光反射灵敏，眼对光反射灵敏，眼球活动不受限，可见水平眼震，无复视面部感觉球活动不受限，可见水平眼震，无复视面部感觉正常，角膜反射存在，双侧额纹鼻唇沟对称，右眼正常，角膜反射存在，双侧额纹鼻唇沟对称，右眼闭合无力，示齿嘴角无偏斜，伸舌居中，咽扁桃体闭合无力，示齿嘴角无偏斜，伸舌居中，咽扁桃体度肿大，悬雍垂左偏，咽反射迟钝。度肿大，悬雍垂左偏，咽反射迟钝。脑膜刺激征：颈抗（），克脑膜刺激征：颈抗（），克布布氏征（）氏征（）典型病例运动：双侧指间肌可见轻度萎缩，无肌颤，右上运动：双侧指间肌可见轻度萎缩，无肌颤，右上肢近端肌力级，远端肌力级，右下肢肌力肢近端肌力级，远端肌力级，右下肢肌力级，左上肢肌力级，左上肢肌力级，左下肢肌力级，肌级，左下肢肌力级，肌张力低，腱反射未引出，病理征（）。张力低，腱反射未引出，病理征（）。感觉：四肢末梢型浅感觉减退，深感觉障碍，全感觉：四肢末梢型浅感觉减退，深感觉障碍，全身痛觉过敏身痛觉过敏共济运动：指鼻，轮替，跟膝胫试验尚可，共济运动：指鼻，轮替，跟膝胫试验尚可，Romberg征不能执行征不能执行典型病例运动：双侧指间肌可见轻度萎缩，无肌颤，右上运动：双侧指间肌可见轻度萎缩，无肌颤，右上肢近端肌力级，远端肌力级，右下肢肌力肢近端肌力级，远端肌力级，右下肢肌力级，左上肢肌力级，左下肢肌力级，肌级，左上肢肌力级，左下肢肌力级，肌张力低，腱反射未引出，病理征（）张力低，腱反射未引出，病理征（）感觉：四肢手套袜子样浅感觉减退感觉：四肢手套袜子样浅感觉减退.深感觉障碍，深感觉障碍，全身痛觉过敏。全身痛觉过敏。共济运动：指鼻，轮替，跟膝胫试验尚可，共济运动：指鼻，轮替，跟膝胫试验尚可，Romberg征不能执行。征不能执行。典型病例入院诊断：入院诊断：.CIDP;.发热查因发热查因辅助检查：辅助检查：入院血常规（2006.5.12）：血小板386106/L淋巴细胞.7106/LC12(2006.5.17):铁蛋白:442.5ug/ml;CA125:213.4ku/lC12(2006.5.23):CA125:429ku/l典型病例尿常规，大便常规，血糖，血脂，肝炎全套，电解质甲亢三项，血结核抗体，血沉未见异常；梅毒抗体艾滋病毒抗体，PPD（）抗中性粒细胞胞浆抗体（-）；抗心磷脂抗体（-）血寄生虫全套（-）；狼疮全套（5.26）：SSA（+）余正常典型病例心肌酶（5.26）：乳酸脱氢酶：5013.7ug/ml肌红蛋白酶：76.9ug/ml-HBDH3653.9ug/ml肌酸激酶：58.1ug/ml余正常心肌酶（6.05）：乳酸脱氢酶：3530ug/ml肌红蛋白酶：489.8ug/ml-HBDH2611.5ug/ml肌酸激酶同工酶：26.2ug/ml肌钙蛋白：0.12ug/ml余正常 典型病例腰穿脑脊液检查：腰穿脑脊液检查：2006年2月20日(外院)：无色透明，潘氏阳性，细胞总数106/L，白细胞数106/L，生化：蛋白.9g/L，糖2.5mmol/L，氯离子124mmol/L2006年2月22日(外院)：无色透明，潘氏阴性，细胞总数106/L，白细胞数0106/L典型病例2006年月7日（我院）：压力140mmH2O，淡黄透明，潘氏阳性，细胞总数0106/L，白细胞数0106/L，生化：蛋白2.0g/L，糖0.38mmol/L,氯离子104mmol/L,腺苷脱氧酶8.8u/L典型病例2006年5月25日（我院）：压力70mmH2O，淡黄透明，潘氏阳性，细胞总数50106/L，单核：20%多核：80%生化：蛋白 1.01g/L，糖0.57mmol/L,氯离子110mmol/L,腺苷脱氧酶8.7u/L三大染色（-）结核抗体（-）弓形虫IgM（+）免役全套（5.26）：IgG0.085ug/ml;IgA11.95ug/ml典型病例肌电图检查肌电图检查（2006.2.24我院）：多神经神经源性改变,波幅低，F波未引出（右尺神经）影像学检查影像学检查:头部MRI平扫+增强（2006.5.17）：未见明显异常胸片（2006.5.17）：1.右心膈区可见有一纤维向外下的三角形影，可能为肺不张 2.右侧水平裂少许积液典型病例胸部（2006.5.17）：右侧胸腔积液并右下肺膨胀不全；右肺门淋巴结肿大腹部超（2006.5.17）：右髂血管多发淋巴节肿大，腹腔积液。妇科超（2006.5.17）：左卵巢增大，炎性不排除，盆腔积液。胸片（2006.5.30）：右上肺不张。典型病例左颈部淋巴结活检（左颈部淋巴结活检（6.5）：）：非霍奇金性恶性淋巴瘤目前诊断：目前诊断：1.非霍奇金性恶性淋巴瘤 2.副肿瘤综合征入院后诊疗经过入院后诊疗经过:入院对症抗痨治疗12日，肌无力、复视加重,5月22日出现持续性低热,呼吸吞咽困难,右肺不张，于6月4日行气管切开术，心率150170次/分,于6月5日转入血液科，6月5日晚患者死于呼吸循环衰竭。鉴别诊断病例患者男，63岁，头昏头痛2月余，走路不稳，智力下降半月。伴有大小便失禁，体重下降30斤左右既往：“乙肝”、“慢性浅表性胃炎”、饮白酒20余年，每天4两，吸烟20余年，每天半包。体查：四测大致正常专科：神智稍模糊，检查欠合作，理解力下降，远近记忆下降，计算力下降，颈抵抗感，颅神经检查大致正常，无明显感觉障碍，四肢肌力5-级，肌张力正常，腱反射（+），指鼻跟膝胫实验不合作，Romberg征闭目（+），走一字步不能，步态后仰，病理征（-）辅助资料：外院头MRI：皮层下动脉硬化性脑病，胃镜：慢性浅表性胃炎。入院后完善检查，反复的低钠低氯，多次输高渗盐，多次发作性姿势异常后仰，治疗不合作，经用喹硫平后精神症状有所缓解，进食大致恢复正常。EEG:不正常。胸片：阴性。腹部B超：胆囊息肉、肾囊肿。血C12（-）入院诊断：智能障碍查因：1）慢性酒精中毒性脑病？2）病毒性脑炎？3）朊蛋白病？4）副肿瘤综合症？但是智能障碍、共济运动障碍、大小便失禁症状反而有些加重，所以，反复劝说家属，建议复查头MRI腰穿 头MRI:脑白质疏松 幕上脑积水并间质性水肿。脑脊液：C12：CEA14.59ng生化：Pro1.7gADA10BS1.29mmolCL105.2mmolHIV梅毒抗体 结核抗体阴性PETCT：1）右肺基底段空洞性软组织密度肿块影，PET于相应部位见团块状异常浓聚密度影，考虑右下肺肺癌可能性大。2）阻塞性脑积水最后诊断：1）癌性脑膜病 2）右下肺癌可能大 3)阻塞性脑积水 4)异位抗利尿激素分泌异常 综合症六六 治疗治疗治疗原发肿瘤治疗原发肿瘤 激素或血浆置换治疗可有一定疗效。激素或血浆置换治疗可有一定疗效。PNSPNS与抗体与抗体中南大学湘雅医院神经内科中南大学湘雅医院神经内科周琳周琳1PCD与抗-Yo抗体v在2/3病例中，PCD的神经系统征象出现在癌肿之前，v脑脊液在发病初期即呈炎性改变（淋巴细胞及IgG增高）。v脑放射影像正常或于晚期见广泛小脑萎缩。v病检组织学特征为蒲肯野细胞大量消失而脑实质炎性细胞浸润不明显或缺如。1PCD与抗-Yo抗体v抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）出现于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子宫癌病。v免疫组化显示为蒲肯野细胞的一种颗粒性胞浆标记物（相当于内网质），vWestern-blot法（W-b）研究（用浦肯野细胞的蛋白提取物）发现34及62Kda两种已被克隆的抗原。1PCD与抗-Yo抗体v发现抗-Yo抗体即应深入查找妇科肿瘤，包括及时行乳房造影、盆腔CT扫描，卵巢CA-125抗原定量，以及择期作麻醉下盆腔检查、刮宫和反复乳房造影。一旦这些检查阴性，可酌情行剖腹探查1PCD与抗-Yo抗体vPCD无抗-Yo抗体者有两种可能：发现另一种抗体 有抗-Hu、抗-Ri抗体的神经损害可能为小脑受损的开始。何杰金病的PCD病人中约2/3免疫组化证实有一标志蒲肯野细胞胞浆的抗体。LEMS伴有PCD时常出现抗钙通道（anti-calcicchanmel）抗体。未发现任何抗体 可见于何杰金病或小细胞肺癌（SCLC）合并纯PCD病例，此时已知病人患有肿瘤，PCD不太严重且进展慢。2PEM或SSN与抗-Hu抗体SSN（累及周围神经的亚急性感觉神经元病）为所有感觉均严重受损，一般自肢端开始随后累及全身，导致严重的感觉性共济失调而卧床不起，也有进展良性的病例，电生理研究的典型发现为远端感觉电位消失而无运动电位受损。2PEM或SSN与抗-Hu抗体PEM（副肿瘤性脑脊髓炎）可伴不同程度的SSN，小脑征、边缘叶脑炎或植物性障碍，前角或脑干受损。PEM或SSN的组织学损害以神经元丧失及炎性浸润为主，脊神经节最明显，也可以累及小脑、脑干、脊髓、海马。脑脊液呈炎性改变，MRI有时可见颞区T2高信号或晚期见小脑萎缩。2PEM或SSN与抗-Hu抗体抗抗Hu-抗体（抗神经元抗体）又称为抗神经元抗抗体（抗神经元抗体）又称为抗神经元抗体体型（型（ANNA-1），常出现于），常出现于SSN或或PEM合并合并SCLC患者（此时可称为抗患者（此时可称为抗-Hu综合征）。综合征）。免疫组化标记物为全神经元性（中枢及周围神经）免疫组化标记物为全神经元性（中枢及周围神经），属核性优势，核仁未累及。抗原同样出现在，属核性优势，核仁未累及。抗原同样出现在SCLC中。中。抗抗Hu-抗体的出现说明需要仔细并反复查找抗体的出现说明需要仔细并反复查找SCLC。2PEM或SSN与抗-Hu抗体罕罕见见情情况况下下其其他他癌癌肿肿如如前前列列腺腺癌癌也也可可以以有有抗抗-Hu综合征。综合征。15%病病例例抗抗-Hu抗抗体体可可能能出出现现于于无无PEM或或SSN的的SCLC病人，但浓度很低。病人，但浓度很低。PEM或或SSN合合并并SCLC以以外外的的另另一一种种癌癌时时，大多不伴有可查见的任何抗体。大多不伴有可查见的任何抗体。2 2PEMPEM或或SSNSSN与抗与抗-Hu-Hu抗体抗体但但严严格格处处于于单单个个病病灶灶期期的的SCLC过过程程中中，中中枢枢性性副副肿肿瘤瘤性性损损害害如如边边缘缘叶叶性性脑脑炎炎或或纯纯PCD通常不伴有抗通常不伴有抗-Hu抗体。抗体。3POM与抗-Ri抗体POM（副肿瘤性斜视性眼阵挛肌阵挛）的特征为亚急性起病的眼球粗大急跳，非随意及非协同性，无节律及多方向性，有时伴广泛性肌阵挛，常伴有小脑综合征及脑干广泛损害。POM的病理学基础未明。脑脊液有时为炎症性改变，MRI可见脑干的T2加权像高信号。3POM与抗-Ri抗体抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体）又名ANNA-2有时出现于病人血及脑脊液中，尤其年轻妇女患POM合并乳腺癌或其他癌时，有时见于僵人综合征（SMS）。免疫组化显示一类似抗-Hu的标记物，常见于中枢神经系统，也见于肿瘤中。也有无抗-Ri抗体的POM，常伴一种脑病，肿瘤通常起源于肺。4LEMS及抗-钙通道抗体v约60%癌症病例伴有LEMS，特别是SCLC。vLEMS可见于其他自身免疫病如系统性红斑狼疮，Sjogren综合征等。v肌电图见神经肌肉接头阻滞。v常发现针对突触前电压依赖性钙通道的抗体。4LEMS及抗-钙通道抗体v动物注射这类抗体后可复制出部分LEMS症状。发现针对钙通道的P亚型抗体有助于LEMS的诊断，因85%的病例中出现此亚型抗体且极具特异性。但这类抗体的出现并不能肯定有隐匿性恶性病变的存在。5 5 癌症相关性视网膜病（癌症相关性视网膜病（CARCAR）抗体）抗体总结(1)抗抗-Hu抗体抗体(抗神经元抗体抗神经元抗体)，与副肿瘤性脑脊髓炎有关。，与副肿瘤性脑脊髓炎有关。(2)抗抗-Yo抗体，是特异性抗小脑抗体，是特异性抗小脑Purkinje细胞抗体细胞抗体(anti-Purkinjecellantibody，APCA)，与副肿瘤性小脑变，与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤有关。性和生殖系统或妇科肿瘤有关。(3)抗抗-Ri抗体抗体(抗神经元骨架蛋白抗体抗神经元骨架蛋白抗体)，与副肿瘤性斜视，与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛性眼肌阵挛-肌阵挛和乳腺癌相关。肌阵挛和乳腺癌相关。(4)癌症相关性视网膜病癌症相关性视网膜病(CAR)抗体。抗体。(5)抗电压门控钙通道抗体，见于抗电压门控钙通道抗体，见于LEMS及僵人综合征及僵人综合征(SMS)患者。前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌患者。前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，使医生针对相关的脏器进行检查。肿的存在，使医生针对相关的脏器进行检查。6 结论上述抗体参与上述抗体参与PNS的发病机制还未明确的发病机制还未明确 但能为早期诊断提供线索。但能为早期诊断提供线索。帮助理解帮助理解PNS可能为自身免疫性疾病。可能为自身免疫性疾病。为为PNS的特异性治疗提供依据。的特异性治疗提供依据。抗体与抗体与PNS的相关性：的相关性：Thank YouThank You！