DM的胰岛素治疗ppt课件.ppt

郑少雄Tel:13207686768Email:Tel:[phone] 糖尿病的胰糖尿病的胰岛素治素治疗Insulin treatment of the Diabetes MellitusState of the Art1 1.我我国国内内分分泌泌和和代代谢病病的的先先驱和和奠奠基基者者国国际著著名名的的内内分分泌泌和和钙磷磷代代谢学学者者、北北京京协和和医医院院第第一一个个中中国国籍籍教教授授刘刘士士豪豪 教教授授2 2.钙磷磷代代谢之之父父、中中国国内内分分泌泌学学先先驱和和奠奠基基人人、中中华医医学学会会内内分分泌泌学学会会首首届届主主任任委委员、天天津津医医科科大大学学和和天天津津市市内内分分泌泌研研究究所所创始始人人 朱朱宪彝彝教教授授3 3.历史的回史的回顾胰岛素的发展史5 5.在狗身上的在狗身上的实验实验1921年7月30日给糖尿病狗注射了胰腺提物血糖水平有明显下降1921年12月底James B.Collip加入了研究小组，改进了堤取和提纯的方法8 8.历史上第一位接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁Leonard Thompson1010.胰胰岛岛素素结结构构胰胰岛岛素是由素是由5151个氨基酸个氨基酸组组成的双成的双链链多多肽肽激素激素分子量分子量为为57345734道道尔尔顿顿A A链链：2121氨基酸；氨基酸；B B链链：3030氨基酸氨基酸酸性，等酸性，等电电点点为为5.35.3不同物种的胰不同物种的胰岛岛素，氨基酸素，氨基酸组组成不同成不同1111.胰岛素的结构SSA A链B B链GLy LIeValGlu GLn CysThr SerLleCys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu CysGlySerHis Leu ValGlu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS1212.不同物种胰不同物种胰岛岛素氨基酸素氨基酸组组成上的差成上的差别别B30A8A10人胰人胰岛岛素素苏苏氨酸氨酸苏苏氨酸氨酸异亮氨酸异亮氨酸猪胰猪胰岛岛素素丙氨酸丙氨酸苏苏氨酸氨酸异亮氨酸异亮氨酸牛胰牛胰岛岛素素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬缬氨酸氨酸GLy LIeValGlu GLn CysThr SerLleCys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu CysGlySerHis Leu ValGlu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS1313.人胰人胰岛岛素生素生产产的的历历史史生生产产年代年代技技术术发发明的科学家明的科学家19631963年年从人尸体胰腺从人尸体胰腺中提取中提取MirdkyMirdky等等19741974年年从氨基酸中化从氨基酸中化学合成学合成SieberSieber等等1979-19811979-1981年年通通过过DNADNA技技术术生物合成生物合成GoeddelGoeddel等及等及 ChanceChance等等19801980年年通通过过猪胰猪胰岛岛素素的的酶酶置置换换MarkussenMarkussen1414.胰胰岛岛素的生物合成素的生物合成胰胰岛岛素素结结构基因构基因MRNAMRNA前前胰胰岛岛素原素原翻译核糖体核糖体胰胰岛岛素原素原(86个氨基酸)内内质质网网折叠锌锌-胰胰岛岛素素原六聚体原六聚体锌锌-胰胰岛岛素六聚素六聚体体C C肽肽(31个氨基酸)酶高高尔尔基体基体储存在同一个分泌颗粒中，总储总储存量存量为为300U300U酶1515.胰胰岛岛素的分泌素的分泌通过细胞排粒作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的1616.胰岛细胞的种类细细胞种胞种类类(主要主要类类型型)约约占胰占胰岛细岛细胞胞总总数的数的%分泌物分泌物A A细细胞胞()20%20%胰胰高血糖素高血糖素B B细细胞胞()75%75%胰胰岛岛胰、胰、C C肽肽及胰及胰岛岛素原素原D D细细胞胞()3-5%3-5%生生长长抑素及小量胃抑素及小量胃泌素泌素F F细细胞胞(PP)(PP)2%2%胰多胰多肽肽1717.胰胰岛岛素的分泌素的分泌时时相相第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右第三时相：对葡萄糖失敏期延迟分泌相后自发出现的对葡萄糖反应性下降、胰岛素分泌减少的阶段，但对其他刺激物仍有反应1818.胰胰岛岛素分泌素分泌时时相的相关因素相的相关因素由不同的由不同的 细细胞分泌胞分泌由不同部位的由不同部位的 细细胞分泌胞分泌存在两种不同的分泌机制存在两种不同的分泌机制葡萄糖刺激葡萄糖刺激 21919.影响胰影响胰岛岛素素释释放的因素放的因素 I I营养物葡萄糖：有效刺激葡萄糖：有效刺激阈浓阈浓度：度：4mmol/L(72mg/dL)4mmol/L(72mg/dL)，最佳，最佳反反应浓应浓度范度范围围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增氨基酸：能增强强葡萄糖葡萄糖对对胰胰岛岛素分泌的刺激作用素分泌的刺激作用。神经系统植物神植物神经系系统：交感神交感神经兴奋经兴奋，升糖激素，升糖激素释释放增大，放增大，血糖升高；副交感神血糖升高；副交感神经经(迷走神迷走神经经)兴奋时兴奋时，如餐后血糖，如餐后血糖升高刺激迷走神升高刺激迷走神经经可引起胰可引起胰岛岛素分泌增大，血糖下降素分泌增大，血糖下降中枢神中枢神经经神神经肽经肽2020.内分泌激素胰胰岛岛激素：胰激素：胰岛岛素、胰升血糖素、生素、胰升血糖素、生长长抑素；抑素；胃胃肠肠激素：胰泌素、胆囊收激素：胰泌素、胆囊收缩缩素、胃泌素、抑胃素、胃泌素、抑胃肽肽；其它升糖激素：生其它升糖激素：生长长激素、糖皮激素、糖皮质质激素、儿茶酚胺等激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾钾离子通道激离子通道激动剂动剂：如多种降：如多种降压药压药、长压长压定、利尿定、利尿剂剂钾钾离子通道阻滞离子通道阻滞剂剂：如磺：如磺脲药脲药；钙钙离子通道激离子通道激动剂动剂钙钙离子通道阻滞离子通道阻滞剂剂：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等：如心痛定、尼莫的平、尼群的平等影响胰影响胰岛岛素素释释放的因素放的因素 II II2121.其它：饥饿饥饿：糖代：糖代谢谢减慢，胰减慢，胰岛岛素分泌减少素分泌减少运运动动：使外周：使外周组织对组织对胰胰岛岛素的敏感性增素的敏感性增强强，胰，胰岛岛素分素分泌减少；泌减少；年年龄龄：衰老使胰：衰老使胰岛岛B B细细胞葡萄糖的反胞葡萄糖的反应应性下降，胰性下降，胰岛岛素素快速反快速反应迟钝应迟钝。影响胰影响胰岛岛素素释释放的因素放的因素 III III2222.胰胰岛岛素的代素的代谢谢与分解与分解胰胰岛岛素不与血素不与血浆浆蛋白蛋白结结合，但同胰合，但同胰岛岛素抗体素抗体结结合，合，这这种种结结合使血合使血浆浆胰胰岛岛素的作用素的作用时间时间延延长长。胰胰岛素的循素的循环半衰期是半衰期是4-54-5分分钟胰胰岛岛素主要在肝素主要在肝脏脏和和肾脏肾脏清除，流清除，流经经肝肝脏脏的胰的胰岛岛素素约约40%40%被提取并被代被提取并被代谢谢分解。肝分解。肝脏脏、肾脏肾脏和周和周围组围组织对织对胰胰岛岛素的代素的代谢谢清除率比清除率比约为约为6:3:26:3:22323.胰胰岛岛素的生物活性素的生物活性 胰胰岛岛素是一种合成性激素素是一种合成性激素 促促进进：葡萄糖氧化，葡萄糖代葡萄糖氧化，葡萄糖代谢谢，降低血糖，降低血糖氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、K K+、MgMg+进进入入细细胞胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白基合成抑制抑制糖原分解糖原分解糖异生糖异生脂肪或蛋白脂肪或蛋白质质分解分解酮酮体体产产生生2424.生理状生理状态下葡萄糖刺激下葡萄糖刺激胰胰岛素素释放的模式放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流2525.胰胰岛素素 受体受体胰岛素刺激合成GLUT-4转运葡萄糖进入细胞细胞核内合成胞核内合成细胞膜胞膜 葡萄糖葡萄糖 GLUT-4的的功能功能GLUT-4胰胰岛素素2626.胰岛素抵抗肝糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT IGT 4 7 年“诊断糖尿病断糖尿病”Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000显显性糖尿病性糖尿病性糖尿病性糖尿病糖尿病的自然病程糖尿病的自然病程微血管微血管大血管大血管胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本病因，并贯穿于疾病的始终。在糖尿病诊断之前数年，就已经出现了胰岛素抵抗。胰岛细胞功能衰竭才使糖尿病显露出来。NGTNGT2727.胰胰胰胰岛岛素抵抗素抵抗素抵抗素抵抗肝肝肝肝脏产脏产生葡萄糖生葡萄糖生葡萄糖生葡萄糖内源性胰内源性胰内源性胰内源性胰岛岛素素素素餐后血糖餐后血糖餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖空腹血糖典型糖尿病典型糖尿病典型糖尿病典型糖尿病诊诊断断断断微血管并微血管并微血管并微血管并发发症症症症大血管并大血管并大血管并大血管并发发症症症症糖尿病的糖尿病的糖尿病的糖尿病的严严重程度重程度重程度重程度数年到数年到数年到数年到数十年数十年数十年数十年时间时间Ramlo-Halsted and Edelman:Clinics of NA Vol.26 P771,1999无症状期2 2型糖尿病的自然史型糖尿病的自然史糖耐量低减糖耐量低减糖耐量低减糖耐量低减显显性糖尿病性糖尿病性糖尿病性糖尿病2828.UKPDS提示：长期血糖控制失控 UKPDS Group Lancet.1998,352:837-853入入选年数年数传统格列苯脲氯磺丙脲二甲双胍胰岛素同龄组中数值 6789246810HbA1c(%)03030.UKPDS:传统治疗不能长久稳定控制血糖，细胞功能进行性地降低Holman RR.Diabetes Res Clin Pract.1998;40(suppl):S21-S25.1999 PPS-12-10-8-6-4-20246020406080100诊断断时间(年年)8 10 126789HbA1c(%)0 细胞功能胞功能%3131.-4-20246诊断断时间(年年)810 126780细胞功能胞功能HbA1c50%3232.在在2型糖尿病中，胰型糖尿病中，胰岛素抵抗和素抵抗和-细胞功能障碍胞功能障碍导致葡萄糖和脂致葡萄糖和脂质代代谢异常异常 胰腺胰腺 -细胞胞 胰胰岛素抵抗素抵抗 高血糖 胰胰岛-细胞去胞去颗粒化粒化减少胰减少胰岛素含量素含量脂肪脂肪组织 降低降低GLUT4活性活性减少葡萄糖活性，减少葡萄糖活性，脂溶解增加脂溶解增加+-血血浆胰胰岛素低素低 增加葡萄糖生成增加葡萄糖生成 血血浆FFATGTG抵抗抵抗素素TNF 3333.仅仅1/3糖尿病患者HbA1c达标 7.0%7.0%6.5%6.5%NHANES 19992000(US)1CODE-2(Europe)21Saydah SH et al.JAMA 2004;291:335-342 2Liebl A.Diabetologia 2002;45:S23S2836%64%31%69%010203040506070Proportion of patients achievingHbA1c 7.0%010203040506070Proportion of patients achievingHbA1c 6.5%3434.患者患者HbA1c达达标率并没有改善率并没有改善 Saydah SH et al.JAMA 2004;291:335-342*Patients achieving goals for HbA1c,blood pressure and total cholesterolPatients achieving goals for HbA1c blood pressure and totalcholesterol in NHANES III(19881994)versus NHANES(19992000)5%34%29%44%7%48%36%37%0102030405060Patients achieving goals(%)NHANES III(19881994)NHANES(19992000)HbA1c 7.0%BP 130/80mmHgTotal cholesterol 200 mg/dlGood control*?3535.为什么血糖达什么血糖达标率那么低？率那么低？Patients achieving treatment goals in the Steno-2 StudyHbA1c 6.5%TC 175 mg/dlTG 150 mg/dlSystolic BP 130 mmHgDiastolic BP 80 mmHgMean follow-up=7.8 years15%3%72%22%58%46%46%19%72%60%Gaede MD,et al.New Engl J Med 2003;348:383393?3636.糖尿病治糖尿病治疗失失败的原因的原因胰胰岛素素应用不足是其中主要原因之一用不足是其中主要原因之一医生医生对病人的病人的细胞功能缺陷估胞功能缺陷估计不足不足盲目使用促使胰盲目使用促使胰岛细胞衰竭的胞衰竭的药物物应该应用胰用胰岛素的没有使用素的没有使用应用胰用胰岛素的没有按照素的没有按照规则使用使用病人病人对于使用胰于使用胰岛素存在素存在误区区3737.美国胰美国胰岛素的使用情况素的使用情况50以上的1型糖尿病病人每天注射胰岛素仅仅12次，而不是每天34次更多的2型糖尿病病人应该使用胰岛素的没有使用胰岛素应用胰岛素的病人每天多数是1次NPH，忽略了补充基础胰岛素的重要性3838.我国胰我国胰岛素的使用情况素的使用情况胰胰岛素的使用率素的使用率远远低于美国低于美国医生医生对于首于首诊的的2型糖尿病病人多使用口服型糖尿病病人多使用口服降糖降糖药物。物。糖尿病病人糖尿病病人对用使用胰用使用胰岛素有恐惧感和素有恐惧感和诸多多误解解 诸如胰如胰岛素治素治疗表示疾病的晚期表示疾病的晚期 用了胰用了胰岛素就再也离不开了素就再也离不开了 注射的痛苦等等注射的痛苦等等3939.胰岛素治疗与T2DM提倡有选择性的对新诊断的2型糖尿病病人早期适量应用胰岛素，成为当前的一大潮流。初诊为2型糖尿病的病人，只是部分病人需要，而不是每一个病人都需要。需要胰岛素治疗的病人，也不是都需要强化治疗。4040.胰胰岛岛素素泵泵基基础胰胰岛素的重要素的重要持持续续性皮下胰性皮下胰岛岛素素输输注注(CSII)(CSII)可根据血糖可根据血糖变变化化规规律个体化地律个体化地设设定一个持定一个持续续的基的基础输础输注注量和餐前大量和餐前大剂剂量量人工胰腺人工胰腺一种一种连连接胰接胰岛岛素素泵泵和葡萄糖感受器的装置和葡萄糖感受器的装置.通通过过植入的葡植入的葡萄糖感受器随萄糖感受器随时时監測血糖監測血糖变变化化,再由胰再由胰岛岛素素泵泵按需要向皮按需要向皮下注入胰下注入胰岛岛素素4141.细胞功能和基因复制受细胞表面受体和核受体控制Ca2+核受体核受体胰胰高血糖素高血糖素GPCRs循循环激素激素和配体和配体细胞原配体胞原配体胰胰岛素素cAMP激激酶/磷酸磷酸酶4242.Hyperglycaemia(glucose toxicity)*FFA=free fatty acids -cell InsulinResistanceFactors that may drive the progressive decline of-cell functionElevated FFA*(lipotoxicity)Adapted from Kahn SE.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:40474058.Ludwig DS.JAMA 2002;287:24142423.4343.Treating type 2 diabetes is not just about hyperglycaemiaInsulinResistance-cellDysfunctionT2DHyperglycaemiaInflammationHypertensionDyslipidaemiaEndothelialDysfunctionHypofibrinolysisMicroalbuminuria4444.Dyslipidaemia HypertensionHyperglycaemiaTypical type 2 diabetes patientNot at target HbA1c 7%(ADA)1,2Cardiovascular disease risk factors present1,21Liebl A,et al.Diabetologia 2002;45:S23S28.2Petzoldt R,et al.Diabetes 2004;525(Suppl.2):A142.4545.HbA1c血糖控制的金标准是HbA1c。HbA1c可较好地反映此前23月血糖的平均水平，真实、确切地反映血糖控制的有效程度。HbA1c可被应用于评价抗糖尿病药物疗效的研究中。4646.UKPDS提示HbA1c每下降1%微血管并发症下降35%4747.Correlation of HbA1c concentration with rates of diabetic complicationsAdjusted for age,sex and ethnic group;expressed for white males,aged 5054 at diagnosis,mean duration of diabetes of 10 yearsError bars=95%CI6080100120140160Mean HbA1c concentration(%)Adjusted incidence rate per 1,000 person years(%)567891011Any diabetes-related endpoint40200Stratton IM,et al.UKPDS 35.Br Med J 2000;321:405412.4848.*Lower extremity amputation or fatal peripheral vascular diseasePercentage reduction in relative risk corresponding to a 1%fall in HbA1c 5045403530252015105021%P 0.0001Any diabetes-related endpoint21%P 0.0001Diabetes-related death14%P 0.0001All cause mortality14%P 0.0001Myocardial infarction12%P=0.035Stroke43%P 0.0001Peripheral vascular disease*37%P 0.0001Microvascular disease19%P 0.0001Cataract extractionAdapted from Stratton IM,et al.UKPDS 35.Br Med J 2000;321:405412.Observational data for a 1%decrease in HbA1c4949.ADA,ACE,IDF and CDS glycemic goals1 American Diabetes Association.Diabetes Care 2003;26:S33S50.2 American Diabetes Association.Diabetes Care 2002;25:S35S49.3 American Association of Clinical Endocrinologists.Endocrine Pract 2002;8(Suppl.1):4082.4 European Diabetes Policy Group.Diabet Med 1999;16:716730.NA110150Bedtime plasma glucose 140 180Postprandial plasma glucose 11090130Fasting/preprandial plasma glucoseBiochemical index ACE3ADA1,2IDF4(Europe)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l 6.05.07.2 10.0 6.5 6.5 7 7HbAHbA1c1c(%)(%)6.5 6.5 110 6.0NANA6.08.3 7.8NANANAChina 6.5 6.5 6.1mmol/l2020岁岁)糖尿病患者数量糖尿病患者数量糖尿病患者数量糖尿病患者数量6060.中国糖尿病患者血糖控制状况中国糖尿病患者血糖控制状况(HbA1c)IDF IDF 亚亚太地区太地区太地区太地区 2 2 型糖尿病政策型糖尿病政策型糖尿病政策型糖尿病政策组组糖尿病控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病控制标标准准准准 (HbA1c)(HbA1c)理想：理想：理想：理想：6.2%8.0%8.0%Diabetes Care Data Collection ProjectDiabetes Care Data Collection Project反反反反应应率率率率 28%28%6161.中国糖尿病患者人口中国糖尿病患者人口统计学学:1997DCDCP,China 1997(Data was collected in major first grade hospitals.)_ 1型糖尿病型糖尿病 2型型_糖尿病糖尿病类型型 4.6%95.1%使用胰使用胰岛素治素治疗 的百分比的百分比 77%11.2%西方国家使用西方国家使用 96%40%胰胰岛素治素治疗的的百分比百分比_6262.2 2 型糖尿病治型糖尿病治疗策略策略Cannes Symposium 98.Insulin Resistance,Type 2 diabetes and Metformin 单药治治疗可控制可控制FPG120mg/dL,HbAFPG120mg/dL,HbA1C1C7%140mg/dL,HbAFPG140mg/dL,HbA1C1C8%8%开始开始OHAOHA联合治合治疗或胰或胰岛素素补充治充治疗联合合药物治物治疗或胰或胰岛素素补充治充治疗可控制可控制联合合药物治物治疗或胰或胰岛素素补充治充治疗不足以控制不足以控制开始胰开始胰岛素替代治素替代治疗非非药物措施不能控制物措施不能控制开始口服开始口服单药治治疗6363.传统磺脲类存在的主要问题qSU可进入细胞，继发性失效率5-10%qSU促使胰岛素分泌与生理模式不尽相符qUKPDS证实，严格控制血糖2年后，细胞功能仍逐年减退qSU导致肥胖和低血糖q肝肾功能减退者应用受限6464.轻度度2型糖尿病型糖尿病*磺磺脲类可能加重或引可能加重或引发低血糖，因此低血糖，因此这类药物的使用物的使用应当保守。当保守。噻唑烷二二酮类或双胍或双胍类药物，物，单用或者用或者联合合应用，都很少引起低血糖。用，都很少引起低血糖。如果如果发生低血糖，促胰生低血糖，促胰岛素分泌素分泌药物的物的剂量量应当减少或者停用。当减少或者停用。每每3个月重新个月重新评价病情，如果价病情，如果HbA1c 7%,则停用促胰停用促胰岛素分泌素分泌药物，开始分次的混合胰物，开始分次的混合胰岛素治素治疗方案。方案。Adapted from Drexler AJ et al.Postgrad Med(Special Report).2003(May):1-10.加加 双胍双胍类加加 噻唑烷二二酮类HbA1c 7%HbA1c 7%噻唑烷二二酮类噻唑烷二二酮类+双胍双胍类双胍双胍类继续用促胰用促胰岛素分泌素分泌药物，睡前加物，睡前加NPH或或Glargine胰胰岛素素或或停用促胰停用促胰岛素分泌素分泌药物，开始分次。混合胰物，开始分次。混合胰岛素治素治疗方案方案加促胰加促胰岛素分泌素分泌药物物*,HbA1c 7%空腹血空腹血浆血糖血糖 126-160 mg/dL;无无酮症酸中毒症酸中毒;无急性疾病无急性疾病增加到最大有效增加到最大有效剂量量*HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%每每3个月个月评估估一次病情一次病情6767.中度2型糖尿病*磺磺脲类可能加重或引可能加重或引发低血糖，因此低血糖，因此这类药物的使用物的使用应当保守。当保守。噻唑烷二二酮类或双胍或双胍类药物，物，单用或者用或者联合合应用，都很少引起低血糖。用，都很少引起低血糖。如果如果发生低血糖，促胰生低血糖，促胰岛素分泌素分泌药物的物的剂量量应当减少或者停用。当减少或者停用。如果禁用双胍如果禁用双胍类，加基，加基础胰胰岛素，促胰素，促胰岛素分泌素分泌药物减量，必要物减量，必要时注射胰注射胰岛素。素。每每3个月重新个月重新评估病情估病情;如果如果HbA1c 7%,停用促胰停用促胰岛素分泌素分泌药物，开始分次混合的胰物，开始分次混合的胰岛素治素治疗方案。方案。Adapted from Drexler AJ et al.Postgrad Med(Special Report).2003(May):1-10.HbA1c 7%HbA1c 7%噻唑烷二二酮类+双胍双胍类噻唑烷二二酮类+促胰促胰岛素分泌素分泌药物物*促胰促胰岛素分泌素分泌药物物*+双胍双胍类继续用促胰用促胰岛素分泌素分泌药物，睡前加物，睡前加NPH或或Glargine胰胰岛素素或或停用促胰停用促胰岛素分泌素分泌药物，开始分次混合胰物，开始分次混合胰岛素治素治疗方案方案增加到最大有效增加到最大有效剂量量HbA1c 7%空腹血空腹血浆血糖血糖 160-240 mg/dL;无无酮症酸中毒症酸中毒;无急性疾病无急性疾病增加到最大有效增加到最大有效剂量量HbA1c 7%HbA1c 7%每每2个月重个月重新新评价病情价病情加加 促胰促胰岛素分泌素分泌药物物加加噻唑烷二二酮类HbA1c 7%HbA1c 7%加加 双胍双胍类,HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%6868.重度重度2型糖尿病型糖尿病FPG 240 mg/dLFPG 240 mg/dL停用促胰停用促胰岛素分泌素分泌药物，开始分次、混合的胰物，开始分次、混合的胰岛素治素治疗方案方案或或继续用促胰用促胰岛素分泌素分泌药物，增加睡前物，增加睡前NPH或或Glargine胰胰岛素素#增加到最大有效增加到最大有效剂量量HbA1c 7%FPG 240 mg/dL加双胍加双胍类,HbA1c 7%加加噻唑烷二二酮类HbA1c 7%加促胰加促胰岛素分泌素分泌药物物HbA1c 7%促胰促胰岛素分泌素分泌药物和物和/或双胍或双胍类增加到最大有效增加到最大有效剂量量HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%FPG 240 mg/dL噻唑烷二二酮类+促胰促胰岛素分泌素分泌药物物噻唑烷二二酮类+双胍双胍类促胰促胰岛素分泌素分泌药物物+双胍双胍类空腹血空腹血浆血糖血糖 240-350 mg/dL;无无酮症酸中毒症酸中毒;无急性疾病无急性疾病*噻唑烷二二酮类+促胰促胰岛素分泌素分泌药物物+双胍双胍类每每2个月重新个月重新评价病情价病情第第2周重新周重新评价病情价病情*任何任何时候只要患者出候只要患者出现症状或急性疾病，都要按照治症状或急性疾病，都要按照治疗指南采取指南采取积极的极的经验性胰性胰岛素治素治疗 磺磺脲类可能加重或引可能加重或引发低血糖，因此低血糖，因此这类药物的使用物的使用应当保守。当保守。噻唑烷二二酮类和双胍和双胍类无无论单用或者用或者联合合应用，都很少引起低血糖。用，都很少引起低血糖。对于仍有症状的患者，可以考于仍有症状的患者，可以考虑用分次的用分次的混合胰混合胰岛素治素治疗方案，如果在用促胰方案，如果在用促胰岛素分泌素分泌药物物时要停用促胰要停用促胰岛素分泌素分泌药物，或者睡前加用物，或者睡前加用NPH或或glargine胰胰岛素。素。如果如果发生了低生了低血糖，促胰血糖，促胰岛素分泌素分泌药物物应当减量或停用。当减量或停用。如果禁用双胍如果禁用双胍类，则加用基加用基础胰胰岛素，促胰素，促胰岛素分泌素分泌药物减量，必要物减量，必要时注射胰注射胰岛素。素。#每每3个月重新个月重新评价病情，如果价病情，如果HbA1c 7%，则停用促胰停用促胰岛素分泌素分泌药物，开始用分次混合的胰物，开始用分次混合的胰岛素治素治疗方案。方案。Adapted from Drexler AJ et al.Postgrad Med(Special Report).2003(May):1-10.6969.胰胰岛素分泌模式素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988胰岛素分泌速率(pmol/min)7070.模模拟餐餐时胰胰岛素分泌和模素分泌和模拟基基础胰胰岛素分泌素分泌胰岛素的治疗，最好的方法是最大程度地模拟生理胰岛素的分泌模式 模拟餐时胰岛素分泌多用短效胰岛素或作用更快的超短效胰岛素类似物 而模拟餐时胰岛素分泌的要求是持续时间较长（如小时）7171.胰胰岛素素类似物似物胰岛素类似物是对人胰岛素的氨基酸序列进行修饰。目前已有3种胰岛素类似物2种速效和一种长效速效胰岛素类似物：Lispro 和 Aspart长效胰岛素类似物：Glargine7272.超短效胰超短效胰岛素素类似物似物 目前的胰目前的胰岛素均素均为含含锌的六聚体的六聚体,吸收和吸收和代代谢比比单体胰体胰岛素慢素慢 胰胰岛素素B B链第第2828位是容易聚合的关位是容易聚合的关键部位部位(B(B2828是脯氨酸是脯氨酸)采用基因技采用基因技术将其替将其替换成其他氨基酸成其他氨基酸(如如天天门冬氨酸或冬氨酸或赖氨酸氨酸)使其表使其表现出出单体胰体胰岛素的特性素的特性-与与锌离子的离子的亲和力和力较低低,吸收吸收快快,代代谢快快,作用作用时间短短7373.胰胰岛素素类似物似物Aspart:胰岛素的第28位脯氨酸（proline)用天冬氨酸（Aspartic acid)代替，诺和锐Lispro:胰岛素的第28和29位氨基酸分别用赖氨酸（Lysine)和脯氨酸（Proline)代替，成为Lispro，新秀林Glargine:胰岛素的A链21位用甘氨酸（Glysine),B链30a位和30b位各增加一个精氨酸（Arginine)，命名位Glargine(甘精胰岛素），长秀林，来得时7474.单个氨基酸替代AspAspB28B28A21A21B1B1ProProTyrTyrTyrTyrTyrTyrThrThrThrThrLysLysGlyGlyIIeIIeValValGluGluGinGinCysCysCysCysThrThrSerSerIIeIIeCysCysSerSerLeuLeuPhePhePhePheGlyGlyArgArgGlyGlyGluGluAsnAsnCysCysAsnAsnGluGluLeuLeuGinGinCysCysLeuLeuTyrTyrLeuLeuAlaAlaValValGluGluValValLeuLeuSerSerGlyGlyHisHisCysCysLeuLeuHisHisGinGinValValAsnAsnPhePheB20B20B30B30A1A17575.常常常常规规人胰人胰人胰人胰岛岛素素素素迅速解离胰胰胰胰岛岛素素素素类类似物似物似物似物AspartAspart峰峰峰峰值时间值时间=80120=80120 分分分分峰峰峰峰值时间值时间=4050=4050 分分分分毛毛毛毛细细血管壁血管壁血管壁血管壁皮下皮下皮下皮下组织组织7676.“一次注射一次注射”加加“一次口服一次口服”开放、随机、平行对照、多中心、多国研究 证实一次胰岛素注射加一次服药可否安全有效控制血糖 周的筛选期和周的治疗期 使 例之前口服降糖药至少个月的型糖尿病患者被随机分为三组 7878.“一次注射一次注射”加加“一次口服一次口服”早餐服用 格列美脲（亚莫利）第一组为睡前注射 第二组为睡前注射甘精胰岛素 第三组为早晨餐同时主要观察指标为，治疗前后三组的变化和低血糖发生率注射甘精胰岛素和服用 格列美脲 7979.“一次注射一次注射”加加“一次口服一次口服”研究显示，三组的在治疗后都有明显降低，但早餐前注射甘精胰岛素的降糖效果比晚餐注射甘精胰岛素或更好。试验定义为治疗有效。三组的治疗有效率分别为晚餐注射组，晚餐注射甘精胰岛素组，早餐注射甘精胰岛素组，甘精胰岛素组显著高于组。8080.“一次注射一次注射”加加“一次口服一次口服”每天一次甘精胰岛素注射加一次口服格列美苯脲这种简单给药方式安全有效；睡前或清晨注射甘精胰岛素的降糖效果和低血糖的发生皆优于。8181.一天一次甘精胰一天一次甘精胰岛素注射素注射时间的研的研究：早餐、晚餐、睡前究：早餐、晚餐、睡前 个欧洲国家进行的一项开放、随机、平行对照、多中心研究 评价了早餐、晚餐或睡前注射甘精胰岛素联合三餐前给予胰岛素对血糖控制的影响 例型糖尿病患者入组，治疗持续周，主要观察指标为三组1c治疗前后的变化 8282.一天一次甘精胰一天一次甘精胰岛素注射素注射时间的研的研究：早餐、晚餐、睡前究：早餐、晚餐、睡前 研究结果显示，三组治疗后的1c变化没有显著差异，说明其降糖效果相似甘精胰岛素无峰值，降糖效果可维持小时 较好地模拟了生理性基础胰岛素的分泌模式，可以每天仅注射次 可以在一天的任何时间注射（每天的注射时间固定），因而极大地了提高了患者对治疗的顺应性。8383.甘精胰甘精胰岛素素在甘精胰在甘精胰岛素的治素的治疗中，中，低血糖尤其是夜低血糖尤其是夜间低血糖低血糖明明显减少减少 8484.与格列本与格列本脲相反，相反，罗格列格列酮可降低内源性胰可降低内源性胰岛素水平素水平403020100-10-20-30-40胰胰岛素素胰胰岛素原素原32-3332-33位断裂胰位断裂胰岛素原素原C-C-肽同基同基线时相比的相比的变化化(%)(%)N=587N=5875252周周格列本脲罗格列酮4mg/天罗格列酮8mg/天*同格列本脲相比 p0.001*Jones NP,Charbonnel B,Lonqvist F,et al.Rosiglitazone reduces plasma insulin and its precursors while decreasing glycaemia in type 2 diabetes.Abstract submitted to EASD 1999*8787.monocyte adhesionmonocyte adhesionand migrationand migrationincreasedincreasedlipid levelsl