儿童流感诊断与治疗专家共识.ppt

儿童流感诊断与治疗专家共识背背 景景n流感是人类面临的主要公共健康问题之一n2009年全球甲型H1N1流感疫情后，为加强流感临床防治并做好相应准备工作，2011年我国卫生部刊发了流行性感冒诊断与治疗指南，但其中涉及儿童流感的内容较少，且不集中n儿童是流感的高发人群以及重症病例的高危人群，为进一步提高儿童流感的诊断及治疗水平n中华医学会儿科学分会呼吸学组组织专家，在总结既往流感诊疗方案和临床实践的基础上，参考国内外最新研究成果，制定了适合我国儿科临床使用的儿童流感诊断与治疗专家共识，以提高对儿童流感的诊断防治水平，减轻流感对儿童健康及社会造成的危害病原学及发病机制病原学及发病机制流行病学流行病学临床表现及诊断临床表现及诊断并发症并发症治疗治疗预防预防背 景病原学病原学p正黏病毒科，正黏病毒科，单股单股RNA 病毒，为有包膜病毒病毒，为有包膜病毒p根据病毒内部的核蛋白和基质蛋白抗原性核蛋白和基质蛋白抗原性的不同分为A(甲甲)、B(乙乙)、C(丙丙)3型型u A型流感病毒宿主范围广，能感染包括人及多种动物(猪、马、狗、禽类和海豹等)，并多次引起世界性的人流感大流行u B型流感病毒仅在人和海豹中发现，通常致病性低，偶尔导致局部暴发，但不会引起世界性的大流行u C型流感病毒能在人和猪中分离到，但多以散发病例形式出现，一般不引起流行，且感染后症状较轻病原学病原学n目前已知甲型病毒外层脂质包膜表面有目前已知甲型病毒外层脂质包膜表面有2个糖蛋白个糖蛋白血凝素血凝素（hemagglutinin，HA），18 个亚型(H1-18)神经氨酸酶神经氨酸酶(neuraminidase，NA）11 个亚型（N111）-除H17N10和H18N11两种亚型仅在蝙蝠中发现，其余亚型均能在鸟类中检测到 -HA是A型流感病毒的主要抗原之一，能与宿主细胞表面的唾液酸受体 结合，介导病毒颗粒进入细胞，能诱导宿主产生保护性中和抗体 -NA参与子代病毒从细胞表面的释放，也是主要的抗流感药物一神经氨酸酶抑制剂的靶蛋白。M2蛋白(基质蛋白2)为离子通道蛋白，参与病毒进入细胞后的脱壳，是烷胺类药物的靶蛋白n乙型、丙型至今未发现亚型 发病机制发病机制p主要靶细胞是呼吸道黏膜上皮细胞，病毒HA能与宿主细胞表面特异性的受体结合，通过吸附、穿膜、脱壳、转录、复制、组装、成熟与释放，大约8 h即能完成1个复制周期，产生大量子代病毒颗粒发病机制发病机制p新产生的子代病毒颗粒通过上呼吸道黏膜扩散并感染其他细胞，导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，造成黏膜充血、水肿和分泌物增加，而产生鼻塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其他上呼吸道感染症状p当病毒蔓延至下呼吸道，可引起毛细支气管炎和间质性肺炎p由于上皮细胞的破坏降低了宿主对细菌的抵抗力，常常继 发细菌感染，严重者可以引起死亡p流感病毒全身症状是由于部分病毒和其代谢产物进入血液，造成病毒血症所致发病机制发病机制p流感病毒感染诱导炎症因子表达增加，造成全身炎症反应，出现包括高热、头痛、腓肠肌及全身肌肉疼痛等症状p在重症和死亡病例中，可发现血液中自细胞介素(IL)-6、IL一8、IL一10、IL一15、IL一1a、粒细胞集落刺激因子及TNF-a升高流感病毒的变异抗原漂移 （antigenic drift）抗原转变（antigenic shift）编码表面抗原（HA、NA）基因点突变累积导致抗原位点的改变，属量变，变异幅度小由于基因组重排导致新的亚型出现，属质变，变异幅度大甲型最易HA和NA的变异量变10年发生一次大流行；质变30-40年发生一次大流行甲型流感的甲型流感的6 6次全球大流行次全球大流行p19世纪世纪 1889年俄罗斯流感（年俄罗斯流感（H2N2/H3N2）p20世纪世纪n 1918-1919年西班牙流感（年西班牙流感（H1N1）“杀人病毒杀人病毒”，源自美国堪萨斯，广泛波及世界各地，源自美国堪萨斯，广泛波及世界各地，致全球致全球5000万万-1亿人死亡（当时全球人口亿人死亡（当时全球人口18亿），超过一战、二战死亡的总数，超过历年来命丧亿），超过一战、二战死亡的总数，超过历年来命丧AIDS的总是（的总是（2300万）万）n1957-1958年亚洲流感（年亚洲流感（H2N2），源自中国贵州），源自中国贵州n1968-1969年香港流感（年香港流感（H3N2），源自中国香港），源自中国香港n1977年俄罗斯流感（年俄罗斯流感（H1N1），源自中国东北），源自中国东北p21世纪世纪 2009年年3月月 新甲型新甲型H1N1流感，源自墨西哥流感，源自墨西哥1918-1919西班牙流感流行病学流行病学p流感具有一定的季节性（我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季，而南方流感具有一定的季节性（我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季，而南方地区全年流行，地区全年流行，高峰多发生在夏季和冬季），一般流行高峰多发生在夏季和冬季），一般流行34 周后会自然停止，周后会自然停止，发病率高但病死率低发病率高但病死率低p甲型流感病毒常以流行形式出现，甲型流感病毒常以流行形式出现，能引起世界性流感大流行。乙型流感病毒能引起世界性流感大流行。乙型流感病毒常常引起局部暴发，不引起世界性流感大流行。丙型流感病毒主要以散在形常常引起局部暴发，不引起世界性流感大流行。丙型流感病毒主要以散在形式出现，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流行式出现，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流行流感-史记西班牙流感亚洲流感俄罗斯流感香港流感我国是流感的多发地，每年流感发病数估计可达上千万人。1957年、1968年和1977年三次大流行毒株均首发于我国。1997年在中国香港特别行政区人群中发现禽流感H5N1感染病例。1988年以来，世界卫生组织每年公布的流感疫苗病毒株约一半来自中国。中国已成为世界流感监测的前哨。流感患者和隐性感染者是主要传染源流感患者和隐性感染者是主要传染源 主要通过其呼吸道分泌物的飞沫传播，也可以通过接触传播常见潜伏期为l4 d(平均2 d)，从潜伏期末到发病的急性期均有传染性一般感染者在临床症状出现前24-48 h即可排出病毒，排毒量在感染后0.5-1.0 d显著增加，在发病后24 h内达到高峰成人和较大年龄儿童一般持续排毒5 d(38 d)，患者感染不同毒株的排毒时间也会有差异住院成人患者可在发病后持续1周或更长的时问排毒，排毒量也更大。低龄儿童发病时的排毒量与成人相同，但排毒时间更长传染源、传播途径传染源、传播途传染源、传播途径径 流感患者和隐性感染者是主要传染源流感患者和隐性感染者是主要传染源 与成人相比，婴幼儿病例中，长期排毒很常见(13周)人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等免疫功能低下或缺陷患儿的病毒清除能力更差，排毒时间更长儿童在流感的流行和传播中具有重要作用，经常将流感病毒传给家庭成员，或作为传染源带入学校和社区高危人群高危人群孕妇、孕妇、婴幼儿婴幼儿、老年人和特定慢性病患者是高危人群，其患流感后出现严重并发症和、老年人和特定慢性病患者是高危人群，其患流感后出现严重并发症和死亡的风险较高死亡的风险较高 流感所致儿童死亡多见于存在基础疾病患儿，包括神经系统疾病(如神经发育异常、神经肌肉疾病)、肺部疾病(如支气管哮喘)、心血管疾病(如先天性心脏病)、染色体病或基因缺陷病、肿瘤、糖尿病等但约1/3的死亡病例无基础疾病，这部分儿童多5岁，多死于起病7 d内，特别是3 d内儿童流感的疾病负担儿童流感的疾病负担p大量证据表明，流感是导致儿童就诊和住院的重要原因之一p据估计，每年有1015的儿童因流感感染而需就诊p门急诊就诊的儿童流感样病例或急性呼吸道感染(ARI)病例中流感检测阳性率为3.225.8，住院儿童ARI或严重ARI病例中流感检测阳性率为1.4一35.4p5岁儿童感染流感后并发重症疾病的风险较高，流感相关疾病住院率可达921/10万人年；通常1周)和标本质量有关p病毒核酸检测病毒核酸检测 (1)Real time RTPCR：可以快速检测呼吸道标本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、支气管肺泡灌洗液等)中的流感病毒核酸。该检测方法灵敏度和特异性均高于其他检测方法，23 h即可快速鉴定流感病毒型别和亚型实验室检查实验室检查p病毒核酸检测病毒核酸检测(2)环介导反转录等温扩增技术(RTLAMP)：该检测方法是基于等温扩增原理，能快速检测病毒及其他病原体。具有特异性强、灵敏度高(检出限可达10个核酸拷贝)、操作简单快速(整个反应过程只需1525 h)、结果易观察、无需特殊仪器等特点，目前主要用于流感的现场快速检测 (3)病毒核酸检测结果判定：阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感，但要注意是否存在标本采集时问较晚(病程1周)和标本质量有关实验室检查实验室检查p病毒分离 该方法虽然是流感病毒鉴定的金标准，但临床上很少用于流感快速诊断p血清学诊断血清学诊断 血清免疫学方法用于检测血清中的抗流感病毒抗体，该方法简便、易行、结果可信。结果判定：血清学检测需要恢复期较急性期血清IgG抗体效价4倍或4倍以上增高才有诊断意义，单份血清IgM阳性一般不能用作实验室确诊标准诊断标准诊断标准p流感样病例流感样病例ILI(Influenza Like Illness-临床考虑流感的第一步临床考虑流感的第一步 特点特点 发热(腋下体温I38)，伴咳嗽或咽痛之一，缺乏实验室确定诊断为某种疾病的依据p疑似流感病例疑似流感病例 在流感流行季节，符合下列情况之一者，考虑疑似流感病例 (1)发热伴急性呼吸道症状和/或体征(婴幼儿和儿童可只出现发热，不伴其他症状和体征)(2)发热伴基础肺疾病加重 (3)住院患儿在疾病恢复期间又出现发热，伴或不伴呼吸道症状 在全年任何时候，出现发热伴呼吸道症状，并且发病前7 d与流感确诊病例有密切接触者，应高度怀疑为流感患儿，需及时安排流感病原学检查诊断标准诊断标准p确诊流感病例确诊流感病例 符合上述疑似流感病例诊断标准，有以下1项或1项以上实验室检测阳性者，可以确诊流感。(1)流感病毒核酸检测阳性(可采用Real time RTPCR或RTPCR方法)。(2)流感病毒快速抗原检测阳性，结合流行病学史判断。(3)流感病毒分离培养阳性。(4)恢复期较急性期血清抗流感病毒特异性IgG抗体水平呈4倍或4倍以上升高。诊断标准诊断标准p重症流感判断标准重症流感判断标准 流感病例出现下列1项或1项以上情况者为重症流感病例(1)神志改变：反应迟钝、嗜睡、烦躁、惊厥等。(2)呼吸困难和(或)呼吸频率增快：5岁以上儿童30次/min；1-5岁40次/min；2-12月龄50次/min；新生儿-2月龄60次/min。(3)严重呕吐、腹泻，出现脱水表现。(4)少尿：儿童尿量08 mL/(kgh)，或每Et尿量婴幼儿200 mL/m2，学龄前儿童300 mL/m2，学龄儿童400 mL/m2，14岁以上儿童17 mL/h；或出现急性肾衰竭。(5)动脉血压90/60 mmHg，脉压差20 mmHg。(6)动脉血氧分压pa(O2)60mmHg或氧合指数pa(O2/Fi02=50(8)肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)等酶水平迅速增高。(9)原有基础疾病明显加重，出现脏器功能不全或衰竭。鉴别诊断鉴别诊断(1)普通感冒 最常见的急性呼吸道感染性疾病鉴别诊断鉴别诊断(2)重症流感病例引起的肺炎需要与细菌性肺炎、传染性非典型肺炎(SARS)、衣原体肺炎、肺炎支原体肺炎、军团菌肺炎、肺结核鉴别。(3)急性心肌炎、脑膜炎、脑炎等疾病：早期症状与流感相似，需要仔细询问病史，包括胸闷、心悸、气短、头痛、头晕；并且需要仔细体格检查，必要时进行相应的辅助检查。并发症并发症p流感患儿发生并发症的高危因素包括：年龄2岁、长期接受阿司匹林治疗、病态肥胖(即体质量指数40)以及患慢性呼吸、心脏、肾脏、肝脏、血液、内分泌、神经系统疾病和免疫缺陷病患儿p儿童流感的并发症有急性支气管炎、肺炎、心肌炎、脑病、脑炎和肌炎等p流感危重和死亡病例多发生于有慢性基础疾病人群，特别是5岁的儿童，尤其是70%）副作用较大（胃肠道、中枢神经系统）M2离子通道抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）获准使用的神经氨酸酶抑制剂口服（胶囊）获准应用于1岁患者的流感治疗和13岁人群的流感预防达菲（奥司他韦）无口服剂型吸入给药（口服生物利用度低）不推荐用于14 d新生儿仅用于治疗。最佳给药时间是流感症状出现48 h内，症状出现96 h后给药也有疗效，儿童使用奥司他韦是安全的-帕拉米韦氯化钠注射液已在我国批准上市，规格是300mg/100 mL，主要用于甲型和乙型流感的治疗。通常情况下儿童可以采用帕拉米韦10mg/kg，1次/d，30 min以上单次静脉滴注，也可以根据病情，采用连日重复给药，不超过5 d，单次给药量的上限为600 mg治治 疗疗p抗流感病毒药物抗流感病毒药物 神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂 应用指征(1)推荐使用推荐使用：凡实验室病原学确认或高度怀疑流感，且有发生并发症高危因素的患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态及流感病情严重程度，都应当在发病48 h内给予治疗。实验室确认或高度怀疑流感 的住院患儿，不论基础疾病、流感疫苗免疫状态，如果发病48 h后标本流感病毒检测阳性，亦推荐应用抗病毒药物治疗。(2)考虑使用考虑使用：临床怀疑流感存在并发症高危因素、发病48 h病情无改善和48 h后标本检测阳性的流感门诊患儿。临床高度怀疑或实验室确认流感、无并发症危险因素、发病48 h的患儿也可以从抗病毒治疗中获益。治治 疗疗p抗流感病毒药物抗流感病毒药物 神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂 推荐剂量和用法推荐剂量和用法见表2。奥司他韦在早产儿使用剂量要低于足月儿，胎龄40周胎龄，3.0 mg(kg次)，2次/d，对于极早产儿(=6月龄所有愿意接种疫苗且无禁忌证的人提供免疫服务。预预 防防p接种剂次接种剂次 6月龄8岁儿童：从未接种过流感疫苗者，首次接种需2剂次(间隔I4周)才能达到有效保护。上一流行季接种过1剂或以上流感疫苗的儿童，则建议接种1剂。8岁以上儿童：仅需接种1剂。p 接种时机接种时机 通常接种流感疫苗24周后，可产生具有保护水平的抗体，68个月后抗体滴度开始衰减。我国各地每年流感活动高峰出现的时间和持续时间不同，为保证受种者在流感高发季节前获得免疫保护，建议在疫苗可及后尽快接种，未接种者在整个流行季节均可以接种。预预 防防p孕期及哺乳期接种流感疫苗的选择孕期及哺乳期接种流感疫苗的选择 美国儿科学会建议：孕妇罹患严重流感的风险高，流感疫苗在整个孕期接种均是安全的，可有效预防孕妇及其婴儿罹患流感，而现有疫苗不可以直接给6月龄以下婴儿接种预防流感p流感疫苗接种的注意事项流感疫苗接种的注意事项 TIV应肌肉或深部皮下注射。大年龄儿童首选上臂三角肌接种，婴幼儿和小年龄儿童以大腿前外侧为最佳。因血小板减少症或其他出血性疾病患儿在肌肉注射时可能发生出血危险，应采用皮下注射。接种后应留观05 h后离开。回家后注意休息，注意观察接种后反应。对鸡蛋或对疫苗中的任一成分过敏的人群不能接种流感疫苗。患伴或不伴发热症状的轻中度急性疾病者，建议症状消退后再接种。上次接种流感疫苗后6周内出现吉兰一巴雷综合征，不是禁忌证，但应特别注意。灭活流感疫苗与其他灭活疫苗及减毒活疫苗可同时在不同部位接种或间隔时问接种。预预 防防p疫苗接种的不良反应及处理疫苗接种的不良反应及处理 一般认为TIV是安全的，注射部位一过性局部反应(接种部位红晕、肿胀、硬结、疼痛、烧灼感等)也很常见(1100)；既往无流感疫苗抗原暴露史的受种者(如幼儿)可出现发热、头痛、头晕、嗜睡、乏力、肌痛、周身不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等全身反应，但程度均较为轻微，极少出现重度反应。一旦出现疫苗接种后的不良反应或事件，应按照全国疑似预防接种异常反应监测方案要求开展处置工作，尽快报告属地疾控部门，并及时救治。预预 防防p流感的药物预防流感的药物预防 尽管疫苗接种是预防流感病毒感染最好的方法，但在流感暴发时，不能采用疫苗预防的人群和以下重点儿童人群可推荐采用药物预防。推荐人群推荐人群(1)不能接种流感疫苗的高危儿童，或存在免疫异常、对疫苗无反应的儿童。(2)疫苗接种2周内的高危儿童。(3)与未免疫的高危儿童或年龄24个月的婴幼儿密切接触的家庭成员或看护人。(4)为控制流感暴发在未进行免疫接种的儿童人群中使用或在儿童聚集处(如幼儿园)使用。(5)家庭成员暴露后的预防，与有流感并发症高风险且密切接触流感患者后的预防。(6)社区或家庭暴发流感，流感的流行株和疫苗不符。预预 防防p流感的药物预防流感的药物预防 预防药物奥司他韦：预防药物奥司他韦：对符合预防性用药指征者，建议早期(尽量于暴露48 h内)服用，连用至末次暴露后710 d；未能于暴露48 h内用药者，仍建议预防给药。剂量见表2中推荐剂量和用法。