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小儿哮喘的治疗
全网发布：2012-01-22 06:40 发表者：李明华 (访问人次：1553)

本文摘自李明华教授主编《哮喘病学》——儿童哮喘一章青岛市第五人民医院变态反应科李明华

有关小儿哮喘的免疫治疗、脱敏治疗等详见右侧的“儿童哮喘专栏”

原则上将小儿哮喘常用药物分为长期控制药物、快速缓解药物和免疫治疗三大类：长期控制药物有皮质类固醇、色甘酸纳、抗过敏药物、白三烯调节剂、长效β2肾上腺素受体激动剂及缓释茶碱等；快速缓解药物常用有β2肾上腺素受体激动剂、茶碱及抗胆碱能药物，免疫治疗包括免疫调节药物和脱敏治疗。

一、皮质类固醇

气道炎症学说、长期抗炎治疗必要性以及皮质类固醇抗炎作用机理及效果已在本书有关章节进行了详细阐述，应用皮质类固醇治疗小儿哮喘无疑是最有效药物，关键是如何避免皮质类固醇副作用。对于长期全身应用皮质类固醇所引起副作用以及危害也已有大量论述。在皮质类固醇治疗小儿哮喘所有副作用中，诱发高血压、糖尿病、精神异常等威胁在儿童要比成人要小，但皮质类固醇对儿童丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)抑制而造成对生长发育影响要比成人更为明显，即对HPA抑制造成影响在儿童中更为重要。皮质类固醇给药途径一般有吸入、口服和静脉3种。
(一) 吸入皮质类固醇是小儿哮喘长期控制首选药物
吸入皮质类固醇优点是药物可直接作用于气道粘膜，局部抗炎作用强，全身不良反应少。通常需要长期规律吸入才能起到控制和预防气道炎症作用。在小儿哮喘急性发作时应先吸入β2 肾上腺素受体激动剂，10-20分钟后再吸入皮质类固醇。对于季节性小儿哮喘发作儿童，可在预计发作前2～4周开始持续、规则吸入皮质类固醇。儿童吸入皮质类固醇安全剂量为每日200～400μg。
1．吸入皮质类固醇种类：该类药物全身不良反应较少，局部抗炎作用较强。其剂型可分3类：
⑴压力定量吸入气雾剂(pMDI)：临床上最为常用剂型，所应用皮质类固醇有丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松3种，其剂量互换关系见表46-6。
⑵干粉吸入剂：有布地奈德都保和丙酸氟替卡松碟剂。干粉吸入剂比压力定量吸入气雾剂(pMDI)方便。
⑶ 雾化溶液：有布地奈德悬液，经以压缩空气或高流量氧气为动力射流装置雾化吸入，对患儿吸气配合要求不高，起效较快，各年龄均可应用，适用于急性发作期治疗，亦可长期吸入用于预防性治疗，0.5～l毫克／次，每日1～2次。
2．吸入疗法在小儿哮喘应用注意事项
吸入疗法原理、机制、优点与成人篇章中相同，但吸入疗法对儿童困难在于喷雾和吸气“同步”太难。由于年龄关系，有些要求对较低年龄组是不可能达到，在儿科临床引进吸入疗法至今已十几年，遇到许多问题而使吸入疗法效果受到影响。以临床上常用MDI气雾剂为例进行介绍。
⑴吸入方法
对大年龄组可直接用MDI者，在训练患儿吸入技术时可选用带有哨子气雾剂。吸气时气量流速，经哨声能听到，声音长短及是否持续可以告诉我们患儿吸入方法是否正确，是否达到吸入所需要求。
吸入方法注意点可总结成八字方针，即摇、开、呼、吸揿、屏、吐、漱。①首先要摇动气雾剂；②开盖；③呼气(尽可能呼气，最好达到补呼气)；④⑤是吸气时揿压气雾剂，这是吸入方法关键步骤，也是患儿最难掌握，主要是掌握揿压和吸气同步，患儿往往先揿压气雾剂而后吸气或已充分吸气后才揿压气雾剂，此时吸气已快完成，甚至呼气时揿压。不同步使得气雾剂喷出药物吸不进气道或很少吸入气道，大部分药雾沉积在口腔或散发在空气中；⑥屏气，尽可能屏气长一点时间，一般在十秒钟左右，使尽可能多药雾能在气道中沉积和吸收；⑦呼气要慢慢呼，使下气道气由下向上排出过程中含药雾气慢慢由下向上，再能被粘附一部分，有过敏性鼻炎患儿应从鼻腔中呼气；⑧漱口，不仅漱洗口腔，还要漱掉咽部吸附药，漱口认真可避免发生声音嘶哑及口腔霉菌感染，并减少气道外吸收，避免全身副作用。
⑵学龄前儿童及部分学龄儿童应配合储雾罐（spacer) 吸入
如果直接使用气雾剂给学龄前儿童吸入药物往往难以达到吸入要求。可以借助储雾罐吸入来提高吸入效率。储雾罐有各式各样，临床上应用以Volmetic及吸舒为佳。Volmetic容量大，药雾雾化状态好，但屏气是否屏得好，无法直接看出。吸舒则吸得是否好，屏气屏得是否达要求，完全直观易于分辨。由于药雾是主动吸入，而不是直接向口腔内喷入，大大提高了药雾吸入比例。缺乏储雾罐或应用不达要求，吸入疗效就会受影响。最好是每按一下吸一分钟，最后吸三分钟，使药雾尽可能多吸入。
⑶婴幼儿吸入问题
小年龄组、特别是婴幼儿小儿哮喘，吸入就显得更为困难。必须要用单向面罩式储雾罐以扣在口、鼻外，此时婴儿哭则是大吸气。没有适合婴儿用储雾罐，则在小年龄组中开展吸入疗法是不可能。粉剂吸入仅适合于大年龄组及部分小年龄者，但也需要训练，(普米克都保、必酮蝶都有训练及检查设备及要求)以达到粉剂能很好吸入下气道。在粉剂吸入中，呼气时不能对着所吸药剂口是很重要。如把呼气呼入吸入装置口，再吸时，粉剂会被呼入水蒸气所影响，从而影响吸入效果。
小儿哮喘预后与成人不全相同。但GINA中阶梯治疗，"下阶梯"（即降低治疗水平）一定不能心急，即吸入皮质类固醇等治疗应坚持一段时间，开始是β2-肾上腺素受体激动剂与吸入皮质类固醇同时每日2-3次配合应用。根据峰流速仪监测，病情稳定一段时间后(一般半个月或更长一点时间)，试停β2-肾上腺素受体激动剂。在吸入皮质类固醇治疗期间应密切观察临床症状和峰流速值。一般稳定三个月后减量，并维持一段时间。假如在减量期间病情有反复则应再"上阶梯"（即提高治疗水平）。近年来推出高浓度吸入皮质类固醇剂型如125μg/揿氟替卡松气雾剂、200μg/揿布地奈德气雾剂和250μg/揿必可酮，则维持量时只须每晚吸一揿，应用方便，但减量期间应用小剂量皮质类固醇气雾剂更有利于逐渐减量。
通常情况下，粉雾剂疗效优于气雾剂，但价格也相对较高。对于病情较重或年龄已偏大小儿哮喘患儿，经济情况允许时应首选粉雾剂。吸入皮质类固醇可使原来需要早晨服用小剂量强松所谓激素依赖型小儿哮喘患儿完全停用强地松，仅吸入皮质类固醇就能很好控制病情。
⑷不良反应：局部不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和口腔念珠菌感染，可通过清水漱口、加用储雾罐或选用干粉吸入剂等减少发生。
（二）全身皮质类固醇的应用
1．临床应用：急性发作时病情较重，吸入高剂量激素疗效不佳患儿早期加用口服皮质类固醇可以防止病情恶化。短期口服强松1～7天，每日l～2毫克／kg(总量不超过40毫克)，分2～3次。对皮质类固醇依赖型小儿哮喘可采用隔日清晨顿服，但因长期口服强松或地塞米松副作用大，尤其是正在生长发育儿童，应尽量避免使用。对严重小儿哮喘发作(重度)应及早静脉给药，常用药物有甲基泼尼松龙1～2毫克／kg，或琥珀酸氢化可松5～10毫克／kg，每日 2～3次，一般短期应用，2～5天内停药。全身用皮质类固醇如连续使用10天以上者，个宜骤然停药，应减量维持，以免复发。
2．严重危象时应用：正常情况下人体内激素分泌呈现24小时周日性节律变化(circadian rhythm)，它是生物节律之一。在体内分泌激素中，促黄体激素(LH)、促卵泡激素(FSH)血浆浓度基本上无周日节律变化，而皮质类固醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促皮质素释放激素(CRH)、催乳素(PRL)、生长激素(GH)、促甲状腺激素(TSH)和胰岛素等均有明确周日节律。与小儿哮喘关系密切皮质类固醇具有典型周日节律，它接近内源性节律。使皮质类固醇分泌增多称为释放因子，抑制皮质类固醇分泌称释放抑制因子，通过这些因子可使体内皮质类固醇有时分泌，有时抑制呈周期变化。即所谓反馈控制，它是通过输入(外周靶腺激素)对输出(垂体)反馈作用来完成。凡能使垂体激素分泌增加者称正反馈；能使垂体激素分泌减少者称负反馈。皮质类固醇分泌呈明显周期节律，每日早晨醒后2小时约在8点左右是血浆皮质激素浓度处最高水平时候。它通过受体、神经起负反馈作用，使下丘脑释放抑制因子，则丘脑停止分泌ACTH，肾上腺皮质停止释放皮质类固醇。午夜至清晨2-4点时血浆皮质激素浓度是24小时内水平最低时间，此时通过受体、神经起正反馈作用使下丘脑分泌释放因子，使垂体分泌ACTH，随之肾上腺皮质释放皮质类固醇达到再次周期高峰。皮质类固醇浓度高低经过正负反馈调节使肾上腺皮质分泌功能处于"工作""休息"交替周期状态。长期使用皮质类固醇，特别是强松，每日三次中晚间一次会抑制丘脑-垂体-肾上腺轴正反馈；肌注长效皮质类固醇会抑制HPA达3-5周甚至更长时间。长期给予全身皮质类固醇治疗会导致临床上表现柯兴氏综合症同时有医源性肾上腺皮质功能减退危险，这是最具威胁生命健康副作用，它会使患儿在应激状态或骤然停药时诱发肾上腺皮质功能危象，一旦发生如不能及时识别或延误治疗，病情会很险恶且发展迅速，常于1-2日内死亡。除表现为急性应激不良反应外，还可表现为对皮质类固醇依赖，这是小儿哮喘治疗中非常棘手问题。
出现肾上腺皮质功能危象时应迅速补充皮质类固醇，一般先静推或静点琥珀酸氢化可松100毫克。根据病情及体重不同，第一次可给约200-300毫克或按2-4毫克/kg/次，每4-6小时一次计算。氢化可松与琥珀酸氢化可松皆是快速短效皮质类固醇，但前者是酒精制剂，静推或快点会引起面部及全身毛细血管扩张及兴奋似酒醉状，不如琥珀酸氢可松。
较严重急性发作或小儿哮喘危重状态往往会在数小时或数十小时内发展成急性呼吸衰竭。处理也要象抢救肾上腺皮质功能危象一样必须选择起效最快皮质类固醇。琥珀酸氢化或氢化可松是国内能得到短效快速常用制剂。血浆考松浓度要快速提到100ug/L以上才能起到治疗作用。临床按2-4毫克/kg，每4-6小时一次连续给予才能达到上述有效血浆浓度而达快速治疗作用。但反复使用有水钠潴留，发生肺水肿危险。因此病情好转或稳定后应立即用中效甲基强松龙或口服强松。甲基强松龙抗炎作用比短效制剂作用强4-6倍且水钠潴留副作用较少，抢救患儿无法口服时，甲基强松龙可静推或肌注。目前国外最常用是甲基强松龙1-2毫克/kg(有时采用冲击剂量治疗可用到10毫克/kg甚至更高)，每6-8小时一次，病情稳定后逐渐减量至最低维持量或改为强松口服。因为它是中效制剂很适合维持治疗，国外认为静脉应用甲基强松龙是小儿哮喘急性发作和持续状态或抢救危象时继使用快速短效皮质类固醇后首选皮质类固醇制剂。对HPA轴影响，琥珀酸氢化可松或氢化可松因半衰期短而影响相对小，甲基强松龙与强松所产生影响相似，在以抢救生命为主时应选择短、中效对影响HPA轴较小者为宜。
3．长期应用皮质类固醇治疗应如何避免对HPA轴不良因素：
⑴应尽可能早期给予吸入皮质类固醇 局部吸入与全身应用皮质类固醇在控制小儿哮喘疗效对比中，一是疗效比较，二是副作用比较，特别是对HPA轴有无相同抑制作用。如果有相同疗效也有相同副作用，则吸入激素就无推广价值。近年来有关这方面研究很多，大多数研究结论是小儿哮喘儿童每日吸入皮质类固醇在400ug/日以下，即使连续吸入一年半以上也并不能产生HPA轴抑制，这显示了吸入皮质类固醇治疗小儿哮喘有着明显优越性。且大多数患儿病情可以得到控制，肺通气功能可恢复至正常或平日最好水平。这个结果给小儿哮喘患儿带来了美好前景，因为小儿哮喘与成人小儿哮喘在病程上大多数是不同，由于儿童年龄小，免疫系统在发育中不断完善，大部分小儿哮喘患儿在成年前可以治愈，病程往往不会像成人那样长。儿童气道可逆性大，平滑肌肥厚、粘膜下层或弹力纤维机化、气道重建等这种成年小儿哮喘常见晚期不可逆改变在小儿哮喘中很少出现，病程不长决定着病情难以发展到该程度，及早干预、及早吸入皮质类固醇等抗炎药物可能完全改变小儿哮喘儿童预后。与成人小儿哮喘相比，小儿哮喘总预后较好。儿童吸入皮质类固醇剂量，中度小儿哮喘患儿可吸入氟替卡松、丁地去炎松或二丙酸培氯松400-600微克/日，尤其氟替卡松和丁地去炎松是局部抗炎作用较强吸入类皮质类固醇，其对生长和身高影响明显小于二丙酸培氯松，适合于儿童应用。
部分吸入方法掌握不好或小儿哮喘属中度以上，病情无法在5-7日内得到控制，须全身应用皮质类固醇者宜选短期口服强松。在此过程中应尽可能采用最低维持剂量，定期尝试减量，并尽早选择合适吸入皮质类固醇并耐心教会患儿正确吸入，以便能尽早停服强松。
⑵皮质类固醇治疗四个阶段 整个疗程可分为治疗阶段、减量、维持阶段和撤药阶段。 急性发作期治疗阶段应全身使用皮质类固醇(包括开始静脉肌注及病情好转后口服)，一般应遵守三大原则即及早、足量、短期。同时配合吸入β-肾上腺素受体激动剂。
在病情初步控制后，即应给予足量吸入皮质类固醇，在吸入皮质类固醇3-5天后可将口服皮质类固醇转为减量维持阶段，由3次/日减为1次/日，早上顿服。早上顿服可减少对HPA抑制作用，服药时间应该在上午7-8点间，使每日正常皮质激素处高峰时峰值更高，起良好治疗作用(皮质类固醇是属剂量效应药)，而到夜间仍出现谷值，使HPA轴反馈不受抑制。肾上腺皮质功能就不会发生用进废退所致医源性功能不良。顿服3-5天情况稳定，可再减量为隔日服药、未用药那天全靠病人自己分泌足够皮质类固醇以控制症状。如果感觉及客观检查仍良好，则所给剂量还可减少，而进一步就进入撤药期。具体如六岁20kg患儿呈小儿哮喘持续状态时，雾化吸入β2-肾上腺素受体激动剂仅能减轻症状而仍不能完全控制病情，须全身应用激素如静脉给琥珀酸氢化可松50-100毫克静推或静点，每六小时一次。待喘蹩缓解后，改用口服强松5-10毫克，每日三次，口服同时吸入β2-肾上腺素受体激动剂和皮质类固醇气雾剂。如果吸入方法正确，吸得很到位，症状得到良好控制，强松口服3天后可停服。假如吸入方法不当或仍有喘息症状时则应缓慢停服强松10毫克，每日三次；3天后减为15毫克，每日一次早上顿服3天，稳定三天后减量为10毫克，每日一次；3天后再减量为5毫克，每日一次；3天再减为5毫克，隔日一次，3次后停药或再减为2.5毫克，隔日一次，3次后停药，前后约2-3周，以后靠吸入皮质类固醇维持治疗。
4．肾上腺皮质功能不全处理
临床上经常遇到常年误服皮质类固醇小儿哮喘患儿，这些病儿极易发生肾上腺皮质功能不全，这种情况包括长期服用含皮质类固醇所谓"祖传秘方"不知情口服者、应用长效皮质类固醇治疗、常年口服强松不当治疗者，就诊时经查ACTH兴奋试验证实有肾上腺皮质功能不全或衰竭。这类长期服用皮质类固醇者，立即或快速停用皮质类固醇会发生危象，甚至呼吸停止须插管采用机械通气进行抢救。也有定期注射缓释去炎松-A(商品名为康宁克通-A、顿克)后停药发生暴喘。这类病孩初期抢救同前，抢救存活进入长期治疗时，仍需遵守尽早吸入激素及逐渐撤停口服皮质类固醇原则，只是减量及撤口服强松时间要更长。例如过去撤药阶段具体采用小刀片定量刮强松片方法，如第一周每天刮强松片一下，刮下来强松大约只有每片1/10，服用9/10片强地松，第二周每天刮强松二下，大约去掉每片2/10，服用8/10片强地松，以此类推直至减到半片-1/10片→停药。用数月至一年时间才把口服强松撤掉。用这样慢速度使肾上腺皮质功能逐步恢复至分泌功能正常。中间定期给ACTH，每月约25μg，以促使肾上腺皮质分泌皮质激素。随着吸入皮质类固醇问世，很好解决激素依赖型小儿哮喘撤服强松问题，原来长期口服皮质类固醇儿童，现可基本停服强松而仅靠吸入皮质类固醇就足以控制小儿哮喘。受抑HPA轴功能恢复是很慢，往往需要一年甚至几年时间。

二、β2肾上腺素受体激动剂

　　是目前临床应用最广支气管舒张剂，尤其是雾化吸入已广泛用于小儿哮喘急性发作治疗。由于β2-肾上腺素受体激动剂具有很强支气管扩张效应，在缓解小儿哮喘急性发作中担任了重要角色。由于β2-肾上腺素受体激动剂起效快，疗效好，已被医务工作者及患儿所青睐。相比之下，目前治疗小儿哮喘中抗炎效果最佳皮质类固醇，由于患儿家长对其副作用恐惧以及需要长期吸入，其依从性远没有β2-肾上腺素受体激动剂好。
出现喘息症状即应吸入或口服β2-肾上腺素受体激动剂以缓解症状，这种缓解症状办法已被广泛应用，但由于β2-肾上腺素受体激动剂没有抗炎作用，虽然患儿症状缓解但气道慢性炎症仍在持续发展。长期应用β2-肾上腺素受体激动剂结果是初用时疗效极佳，长期使用后效果就会变差，表现为起效时间越来越慢，而作用持续时间越来越短，即产生了β2-受体下调现象。实验证明长期吸入β2-肾上腺素受体激动剂与口服一样会出现肺功能基础值改善后再度下降，称"反跳性支气管收缩"。这种现象可出现在一次用药后数小时，也可出现在吸药8周后，前者称急性反跳性支气管收缩，后者称反常性支气管痉挛，同时会增加气道反应性，发生机制认为是与β受体敏感性降低，气道平滑肌舒张作用减弱有关。β2肾上腺素受体激动剂可分为短效和长效两大类，后者还可分为速效和缓慢起效两种。
（一）短效β2肾上腺素受体激动剂
常用有沙丁胺醇和特布他林，主要有两种给药途径：
1.吸入 是缓解小儿哮喘急性症状首选给药途径，包括溶液、气雾剂和干粉剂，可直接作用于支气管平滑肌，平喘作用快，通常数分钟内起效，疗效维持4～6小时，也可作为运动性小儿哮喘预防药物。全身不良反应(如心悸、骨骼肌震颤、心律紊乱、低血钾)较轻，应按需使用。沙丁胺醇每次吸入100～200μg；特布他林每次吸入250～500μg。不宜长期单一使用，若1天用量超过4次或每月用量≥2 罐气雾剂时应在医师指导下使用或调整用药。严重小儿哮喘发作时可以在第1小时内每20分钟吸入短效β2肾上腺素受体激动剂溶液1次，然后根据病情每2～4小时吸入1次。
　　2.口服 常用有沙丁胺醇和特布他林片等，常在口服15～30分钟起效，维持4～6小时，一般用于轻中度持续患儿，每日 3～4次，心悸和骨骼震颤现象较吸入多见。沙丁胺醇片：0.1～0.15毫克/kg，每日2～3次；特布他林片：65μg／kg，每日3次。
　　长期应用短效β2肾上腺素受体激动剂(包括吸入和口服)可造成β2受体功能下调，药物疗效下降，停药一段时间后可恢夏。
（二）长效β2肾上腺素受体激动剂
此类药物分子结构中有较长侧链，具有较强脂溶性及对β2受体较高选择性，作用强而持久(10～12小时)；可降低气道高反应性；与皮质类固醇联用对减少后者用量，具协同作用；不易产生耐药性；对心血管作用极少。常有以下几种类型：
(1) 沙美特罗(SaImeterol)经气雾剂或碟剂装置给药，吸入30分钟后起效，维持12小时以上，由于该药有心脏副作用，不宜单独使用，通常与吸入激素配合使用。
(2) 福莫特罗(Formoterol)经都保装置给药，吸入3～5分钟起效，维持8～12小时，平喘作用具有剂量依赖性。多用于预防小儿夜间哮喘发作，但由于该药的心脏副作用，不宜单独使用，应配合吸入激素一同使用。
(3) 盐酸丙卡特罗(Procaterol hydrochloride)口服15～30分钟起效，维持8～10小时，还具有抗过敏作用，＜ 6岁：1.25μg／kg，每日2次；＞6岁：25μg，每日2次。
(4) 班布特罗(Bambuterol)口服作用持久，半衰期约13小时，有片剂及糖浆。2～5岁：5毫克；5～12岁：10毫克，每日1次，睡前服用。
目前推荐联合吸入皮质类固醇和长效β2肾上腺素受体激动剂治疗中度以上小儿哮喘，联合应用具有协同抗炎和平喘作用，可获得相当于(或优于)吸入加倍剂量皮质类固醇时疗效，并可以增加患儿依从性、减少较大剂量皮质类固醇不良反应，尤其适用于中重度小儿哮喘患儿长期治疗。但是长期应用长效β2肾上腺素受体激动剂是否可引起长效β2受体低调节尚不清楚。
许多作者目前认为单独应用β2-肾上腺素受体激动剂治疗小儿哮喘虽可缓解症状，但可掩盖病情，使医生和患儿家长放松对气道炎症治疗，从而间接加重气道炎症。最近有人发现β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇可以阻止气道上皮细胞表面皮质类固醇受体与皮质类固醇应答元件(Glucocorticoid Response Element)有效结合，从而影响皮质类固醇发挥有效抗炎作用。解决以上问题措施包括：
1.停止长期单独应用β2-肾上腺素受体激动剂治疗小儿哮喘以避免耐药现象发生和掩盖气道炎症。
2.需要经常β2-肾上腺素受体激动剂解除急性症状者，提示气道慢性炎症没有得到有效控制，必须加用长期而系统吸入皮质类固醇或其它抗炎药物进行抗炎治疗，等病情稳定后先撤停β2-肾上腺素受体激动剂或改为必要时使用。据国内学者研究证实长期使用特布他林可引起豚鼠肺组织β受体下调，但其亲和力无明显影响。氢化可松能显著增强β受体亲和力并可预防β受体下调，已产生β-受体下调可被皮质类固醇所逆转。
3.在应用β2-肾上腺素受体激动剂时可加服酮替酚，后者可以防止单用β2-肾上腺素受体激动剂引起副作用，起到预防作用。
4.已发生β受体下调者应停止β肾上腺素受体激动剂使用，同时应吸入丁地去炎松等皮质类固醇或加服强松，1毫克/kg/日，1-3天，以促进恢复。

三、茶碱类药物

200多年前，先人从茶叶和咖啡中发现了属黄嘌呤类茶碱类药物，其具有很强扩张血管和支气管作用。1937年茶碱类药物开始作为解除小儿哮喘症状平喘药物应用于临床。虽然目前已有许多新药用于治疗小儿哮喘，特别是吸入皮质类固醇和吸入β2-肾上腺素受体激动剂应用，改变了小儿哮喘原有传统治疗方法，但目前在我国乃至全世界，茶碱类制剂仍然是一种较为广泛应用平喘药物。由于其解痉所需有效血药浓度与中毒浓度很接近，安全窗较狭，在治疗小儿哮喘时，如何掌握既有效而又安全药物剂量是较为困难，这使茶碱类药物在小儿哮喘中应用曾一度受到限制。通过对茶碱类药物近代药理学研究发现茶碱类药物除能扩张支气管解痉外，小剂量长期服用还有抗炎及免疫调节作用，茶碱类药物在抗小儿哮喘方面已不仅局限于对症治疗，由于其新发现低剂量时抗炎作用而再度被临床医生重视及启用，也使小儿哮喘使用茶碱类药物剂量难以掌握问题得到了解决，茶碱类药物受到了重新重视是属老药新用典范。
GINA在小儿哮喘长期管理阶梯式治疗方案中，指出了在第4级严重持续性小儿哮喘、第3级中度持续性小儿哮喘、第2级轻度持续性小儿哮喘长期预防用药中皆可应用缓释茶碱类药物治疗。
(一)对茶碱类药物机制重新评价
茶碱类药物在治疗小儿哮喘中作用，过去认为抑制磷酸二脂酶，减慢环磷酸腺苷分解速度，从而增加它在细胞内含量，促使支气管平滑肌舒张，起到解除支气管痉挛效果，但此种作用需要≥10毫克/L血浆浓度。现在发现低于此浓度茶碱类药物有一定气道抗炎作用，免疫调节作用及支气管保护作用，因此对茶碱类药物在防治小儿哮喘中作用须重新进行评价，内容归纳为以下几点：
1. 茶碱类药物能增加气道纤毛上皮细胞纤毛运动，促使分泌物清除，有助于保持气道通畅；
2. 能改善呼吸肌收缩，增加通气量，改善肺功能；
3. 能减轻心脏后负荷，改善心肌收缩力，减低全身和肺微血管阻力；
4. 茶碱类药物可解除同时有睡眠呼吸障碍小儿哮喘患儿症状；
5. 茶碱类药物能抑制炎症细胞活化及过敏介质释放，保护肥大细胞，防止其脱颗粒及致敏原所致迟发反应及继之而来粘膜下水肿，有人报导茶碱类药物对小儿哮喘患儿速发相小儿哮喘反应中出现支气管平滑肌痉挛解痉作用较弱，而对迟发相小儿哮喘反应气道炎症和粘膜水肿能起阻断作用，提示茶碱类药物具有与吸入皮质类固醇相类似抗炎作用；
6. 茶碱类药物能调节T-辅助细胞(CD4+)及T-抑制细胞(CD8+)比例，使发作时显著升高CD4+下降，被抑制CD8+升高，并抑制T细胞(包括CD4+和CD8+)由外周循环血向气道内转移，以抑制小儿哮喘气道炎症；
7.干扰TNF-α活性，抑制由TNF-α诱发气道高反应性；
8.诱发人外周血B细胞程序性凋亡，这作用是通过活化cAMP来实现。
(二)小儿哮喘应用茶碱类药物适应症
1.小儿哮喘缓解期长期使用：是茶碱类药物在小儿哮喘中主要应用指征，主要是利用其抗炎作用，适量长期应用茶碱类药物不仅可使症状得到缓解，并能减少β2-肾上腺素受体激动剂及吸入皮质类固醇需要量。
2.夜间发作型小儿哮喘：宜预防性使用长效缓释茶碱以抑制夜间支气管痉挛及气道高反应性，改善病儿睡眠质量。
3.过敏性咳嗽或咳嗽性小儿哮喘：以咳嗽为主要症状小儿哮喘患儿服用茶碱类药物后，咳嗽症状多能得到控制。
4.危重症小儿哮喘：应首选吸入β2-肾上腺素受体激动剂，最好是雾化吸入沙丁胺醇原液或吸入沙丁胺醇气雾剂，在吸入β2-肾上腺素受体激动剂4小时内，不推荐用短效茶碱类药物，认为吸入β2-肾上腺素受体激动剂同时加用茶碱类药物不会增加支气管扩张效果，反而会增加副作用。如无沙丁胺醇气雾剂或沙丁胺醇原液及吸入设备时，只能首选茶碱类药物，或患儿平日应用β2-肾上腺素受体激动剂过多，有β2-受体下调而对β2-肾上腺素受体激动剂疗效欠佳者，也应使用茶碱类药物。一般静注(慢速)或静滴(半小时进入)茶碱后1小时后即可见效，24小时后临床症状会进一步好转。
5.过敏性鼻炎伴或不伴小儿哮喘，长期应用茶碱类药物可减轻鼻部症状，预防小儿哮喘发作。
6.小儿哮喘患儿伴有急性上呼吸道病毒感染时，常有气道分泌亢进及气道高反应性，经常可以诱发小儿哮喘发作。这种患儿给予茶碱类药物可使气道分泌物减少，并可抑制气道炎症和支气管痉挛。
(三)儿科应用茶碱类药物特点
茶碱类药物有效血浆浓度范围窄，治疗指数低。这在成人和儿童是相同，药代动力学研究证实，茶碱类药物代谢个体差异很大，这是茶碱类药物剂量不易掌握主要原因之一。有条件应采用血浆浓度监测来调整剂量，执行个体化给药方案。一般认为茶碱类药物支气管扩张效应有效血浆浓度为10-20毫克 /L，低于10毫克/L解痉效果不明显；高于20毫克/L易发生毒副作用。茶碱类药物抗炎效应有效血浆浓度为10毫克/L左右。国人与欧洲白种人在茶碱类药物解痉有效浓度上有一定人种差异，一般认为，国人血浆浓度在15毫克/L左右即有效，所以在剂量上不宜与欧洲人所报导相同。小儿对茶碱类药物代谢与成人明显不同，小儿对茶碱类药物半衰期比成人短，而清除率却比成人高，这个特点决定了小儿用药间歇时间要比成人短，而用药剂量要比成人大，只有这样才能维持与成人相同有效血浆浓度。儿童、成人氨茶碱半衰期和清除率比较见表46-12

表46-12 儿童、成人氨茶碱半衰期和清除率比较
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半衰期 (T 1/2h) 清除率 (CL l/kg/h)
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儿 童 4.3±1.13(3.25-5.4) 0.093±0.023
成 人 6.58±3.16(3.4-9.6) 0.054±0.019
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从表40-12可以看出儿童半衰期平均为4.3小时，没有1例是超过6小时，成人最高可长达9.6小时。茶碱类药物在儿童半衰期时间提示我们儿童应用茶碱类药物时应每6小时给药一次；清除率不同指导儿童应用茶碱剂量应增加到5-6毫克/kg/次。在改变了剂量及用法后，可大大提高茶碱类药物治疗小儿哮喘疗效。在没有缓释茶碱制剂时或年龄小还不能用缓释茶碱者，使用茶碱来防治夜间小儿哮喘时，则应半夜给予一次剂量，要用闹钟保证服药时间，这是保证茶碱疗效重要措施。在配合吸入抗炎药物治疗患儿，在气道炎症和症状得到控制后应改为每8-12小时给药一次并逐渐撤药。例如原来7时-1时-7时-1时给药法调整成或6时-2时-10时或8时-8时给药法，然后逐渐停服。
(四)茶碱类药物配伍
1. 增加茶碱排泄及破坏药物有：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平和酮替酚等。
2. 减少茶碱类药物排泄、延缓失活药物有：西咪替丁、氯霉素、麦迪霉素、红霉素、罗红霉素、交沙霉素、克拉霉素、螺旋霉素、林可霉素、磺胺、氟康唑、别嘌醇类及喹诺酮类等。尤其是罗红霉素、交沙霉素和克拉霉素对增高儿童茶碱血液浓度影响较大。
(1)茶碱类药物与大环内酯类抗生素合用 茶碱类药物与红霉素同服超过三天，则茶碱半衰期和清除率会发生明显变化，具体见表46-13。

表46-13氨茶碱和氨茶碱加红霉素药代动力学
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氨茶碱 氨茶碱+红霉素
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T 1/2 4.3±1.13 6.02±1.27
CL 0.093±0.023 0.074±0.019
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小儿哮喘发病与支原体感染有关，当支原体感染时，必须要用大环内脂类抗生素来控制感染，最常用是红霉素或罗红霉素。当出现喘息症状时又须用氨茶碱，此时如茶碱按原剂量和服法则易发生茶碱中毒，因此两药不宜合用。必须同时应用者，茶碱类药物剂量要减少或减少每日服药次数。但如用氮环内脂阿奇霉素来控制支原体，则茶碱类药物无须减量。阿奇霉素是目前唯一大环内脂衍生物-氮环内脂抗生素，控制支原体效果佳而不影响茶碱代谢者，当阿奇霉素与茶碱类药物同用时，茶碱类药物可按常规剂量和次数应用。
(2) 氨茶碱与西米替丁同服时，氨茶碱剂量要减少30%。雷尼替丁则不抑制茶碱代谢。
(3) 氨茶碱与氟哌酸等同用时，氟哌酸会增加氨茶碱浓度达70%，因此必须减少氨茶碱原用量70%，或尽可能不用喹诺酮类药物，改用其他不产生这种作用抗菌素。
3. 能对抗茶碱作用药有：倍他乐克、心得安、安定。心得安可诱发小儿哮喘，是小儿哮喘患儿禁用药品。
4. 与酮替酚特殊关系
小儿哮喘患儿常常应用酮替酚，可以同时治疗患儿过敏性鼻炎，酮替芬主要通过对抗组胺等炎性介质来消除气道非特异性炎症。但酮替酚会增加氨茶碱排泄，缩短原来半衰期，当二药同时服用4天后，发现血清茶碱最低浓度下降了19.6%，平均浓度下降20%，清除率增加45.5%，半衰期缩短18.1%。具体数值见表46-14。

表46-14 氨茶碱与氨茶碱加酮替酚药代动力学参数变化
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氨茶碱 氨茶碱+酮替酚 P
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T 1/2 5.02±2.12 4.11±2.24 <0.01
CL 0.057±0.019 0.07±0.023 <0.05
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从表46-40-15中数值说明在急性发作期希望氨茶碱发挥很好支气管扩张作用时，不应加服酮替酚，它会使治疗复杂化，如无血浆茶碱浓度监测，很难从临床上掌握和估计要加到多大剂量才能达到恰到好处有效血浆浓度。但如果用在小儿哮喘缓解期希望茶碱发挥消炎作用、免疫调节作用，则足量正规茶碱，加服酮替酚会增加茶碱治疗小儿哮喘安全性和有效性。国内李氏、美国Hendy等报道氨茶碱合用酮替酚后可加强支气管扩张作用，并可使茶碱在其较低浓度时亦可发挥平喘作用，这就扩大了茶碱应用安全范围。
(五)茶碱种类
1. 供静脉应用氨茶碱注射剂为短效制剂。
2. 双羟丙茶碱(喘定)：可供静点也可肌注、口服、直肠给药。肌注时无痛疼反应，毒副作用较氨茶碱轻，但解痉作用亦较氨茶碱弱；口服胃肠道刺激反应较小，剂量0.05-0.1g/次，每日三次；肌注和静点剂量0.05-0.08g/次，每日3-4次，注射后15-30分钟达最大效应，作用维持3-4小时；直肠给药亦可用与口服相同剂量。对氨茶碱有明显胃肠道反应或有心动过速小儿哮喘患儿可选用本药。
3. 普通氨茶碱片剂为短效剂.
4. 缓释茶碱剂
(1)12小时缓释茶碱，有茶喘平、安释定等。有不同剂量(50毫克；100毫克；200毫克；250毫克)须每12小时服用一次，根据不同年龄、体重，选择不同制剂。茶喘平用法，根据年龄为：6-8岁125毫克；9-12岁125-250毫克；13-16岁250毫克，每12小时一次，吞咽后还须喝一定量水，以保缓释。
(2)24小时缓释茶碱有Theovent，是一种新型长效无水茶碱缓释片，由于每粒400毫克，且须整颗或半颗吞服，剂量难以掌握，故不太适合儿童使用，仅适用于6岁以上会服药患儿，睡前服用200毫克；14岁以上则可服用200-400毫克，每晚一次。服后茶碱在体内缓慢释放，因此它不适用于小儿哮喘急性发作期。
Martin等研究发现茶碱血浆浓度16-18gm/L与11.5毫克/L相比，前者浓度时肺功能改善；夜间氧失饱和状态均明显优于后者。因此建议治疗慢性小儿哮喘患儿，开始用小剂量普通氨茶碱，适应后在短时间内达到足够剂量，以后改为口服24小时缓释茶碱，主张在6-7 Pm时服用，使3-5 Am好发病时间药浓度刚好达高峰效应。(有学者用此服法在7-8 Am时测茶碱血浆浓度为13-14毫克/L。推测4 Am时均为16毫克/L是最佳高峰效应，临床效果最佳.)白天茶碱浓度以8-9毫克/L最适宜。
(六)茶碱应用与计算
急性发作时，应首选β2-肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇气雾剂、沙丁胺醇雾化液或沙丁胺醇加溴化异丙托品原液，用空气压缩泵或用氧气作动力雾化吸入，如果病情仍不缓解可每20分钟至2小时重复给药一次或持续吸入至症状缓解，同时静脉应用皮质类固醇，4小时后仍不缓解可考虑给予短效茶碱。对于β2-肾上腺素受体激动剂无效患崐儿(例如平时经常或定期服用β2-肾上腺素受体激动剂者，β2-受体下调，在急性发作时吸入β2-肾上腺素受体激动剂时疗效差或无效)或无β2-肾上腺素受体激动剂时须采用短效茶碱静脉给药来解崐痉时，应用时必须注意事项为：
1.须详细询问病史，了解有无服用茶碱或含茶碱混合止喘药，以免按常规剂量计算而出现茶碱过量引起中毒。例如平时在服用固本止喘片等含茶碱制剂，则血液内已含一定浓度茶碱，如仍按常规剂量计算，并静脉给药则容易发生茶碱中毒。
2.必须注意体重，对肥胖超体重患儿，要按该患儿相同年龄不肥胖正常标准体重来计算，因茶碱不进入脂肪组织，若按肥胖超重现有体重计算用药，茶碱易过量而造成中毒。如非肥胖儿应测实际体重，不能用估计体重，以免过量或不足。
3.小儿哮喘重度发作时茶碱应用 小儿哮喘重度发作需要较高血浆茶碱浓度范围(15-20毫克/L)才能达到较好支气管扩张效应，总量可按20-24毫克/L /kg/24小时给予，具体可参考表46-15。给药计算方法有三种。

表46-15 茶碱半衰期与平均剂量
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年 龄 半 衰 期 (小时) 平均剂量(毫