20170617宫颈癌筛查遇到的问题和挑战成都.pptx

标题文本,正文级别 1,正文级别 2,正文级别 3,正文级别 4,正文级别 5,#,姜世勃,(Shibo Jiang),复旦,-,锦波功能蛋白联合研究中心,复旦大学医学分子病毒学教育部,/,卫计委重点实验室,抗,HPV/HIV,JB,蛋白,1980-1987,：毕业于第一和第四军医大学，获得硕士和博士学位。,1987-1990:,美国纽约洛克菲勒大学细胞生理与免疫学研究室进修生和博士后研究员（研究室主任：,Ralph Steinman,，,2011,年诺贝尔奖获得者）。,1990-2010:,美国纽约血液中心,LFK,研究所病毒免疫研究室，助理研究员、副研究员、研究员、主任。,2010,年,10,月：,入选国家,“,千人计划,”,学者,，复旦大学病原微生物研究所所长，上海医学院分子病毒学教育部,/,卫生部重点实验室教授。,个人简介,主要从事抗病毒（,HIV,、,HPV,、,SARS-CoV,、,MERS-CoV,、,IAV,、,RSV,、,EBOV,、,ZIKV,）药物和疫苗的研究,在国际英文期刊上,(,如,Nature,Nature Medicine,Lancet,Cell,PNAS),发表,378,篇,SCI,论文，总影响因子,1,838,点,(,篇均,4.9),，被引用,11,000,多次,The Lancet,(,IF:47.831),的编辑顾问、,Emerg Microb Infect,、,Retrovirology,、,PloS ONE,、,BBA,、,Microb Infect,杂志的编委,申请美国专利,26,项（获授权,19,项），中国及,PCT,专利,17,项,(,获授权,5,项,),作为,PI,，已获得,9,项总计两千万美元,的,NIH,研究基金和,9,项总计两千万人民币,的中国研究基金,在美国和中国各开发了一个抗病毒药物上市,个人简介,抗艾滋病病毒（,HIV,）药物的研发,5,Adults and children estimated to be living with HIV/AIDS as of December of 2015,Western Europe,820 000,North Africa&Middle East,240 000,Sub-Saharan Africa,25.8 million,Eastern Europe&Central Asia,1.5 million,South&South-East Asia,5.0 million,Oceania,57 000,North America,1.5 million,Caribbean,280 000,Central&South America,1.4 million,East Asia,700 000,Total:36.7 million,美国,FDA,批准上市的抗艾滋病药物,复合剂型,(12,个,),Atripla(T-20+FTC+TDF),Combivir(AZT+3TC),Epzicom(ABC+3TC),Trizivir(ABC+AZT+3TC),Truvada(TDF 300mg/FTC 200mg),逆转录酶抑制剂,(12,个,),NRTIs(8,个,),NNRTIs(4,个,),Epivir(3TC),Emtriva(FTC),Hivid(ddC),Retrovir(AZT),Videx(ddI),Viread(TDF),Zerit(d4T),Ziagen(ABC),Rescriptor(DLV),Sustiva(EFV),Intelence(TMC125),Viramune(NVP),蛋白酶抑制剂,(10,个,),Agenerase(APV),Aptivus(APV),Crixivan(IDV),Fortovase(SQV-SGC),Invirase(SQV-HGC),Lexiva(FPV),Norvir(RTV),Prezista,Reyataz(ATV),Viracept(NFV),融合,/,进入抑制剂,(2,个,),Fuzeon(T-20 or ENF),Selzentry(UK-427,857),整合酶抑制剂,(1,个,),Isentress(raltegravir),联合使用上述药物，即“鸡尾酒疗法”或“高效抗逆转录病毒疗法（HAART）”，可有效地降低病毒载量，延缓病情的发展和延长病人的寿命；,但长期使用会产生毒副作用；,容易诱导耐药突变；,不能阻止病毒入侵靶细胞。,HIV,进入靶细胞的,机制,HIV,gp120,gp41,CD4,CD4,binding,Coreceptor,binding,Gp41-mediated,fusion,HIV,Cell,CCR5/CXCR4,研发的抗病毒多肽的专利转让给Trimeris和罗氏开发成世界上第一个HIV进入抑制剂-恩夫韦肽(Enfuvirtide,T20,Fuzeon,),2003年美国FDA批准上市，,年销售额1-2亿美金。,在国际上开辟了两个新领域：,（,1,）抗病毒多肽药物，（,2,）病毒进入抑制剂,科研成果的转化,Liu,S.,Jiang,S et al.,Curr.Pharm.Design,13,143-162,2007,抗新发传染病多肽药物的研究,1993,年，发现第一个高效的抗,HIV,多肽,Jiang,S.,et al,Nature,365:113,1993,2003,年，发现第一个高效的抗,SARS-CoV,多肽,Liu,S.,Jiang,S.et al.,Lancet.,363:938-47,2004,2013,年，发现第一个高效的抗,MERS-CoV,多肽,Lu L,Jiang S.et al.,Nat.Commun.,5:3067,2014,2017,年，发现第一个高效的抗,Zika,病毒多肽,Yu Y,Lu L,Jiang S.et al.,Nat.Commun.,8:15672,2017,共发表,120,多篇相关的,SCI,论文和获得,14,项相关的美国专利授权,代表性论文,Jiang S,et al(1993).,Nature,365,113.,Jiang S(1997).,Nature Med.,3,367-368.,He Y,et al(2008).,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,.105,16332-16337.,Jiang S,et al(2011).,J.Med.Chem.,54,572-579.,Lu L,et al(2012).,Retrovirology,9,104.,Tong P,et al(2013).,J.Antimicrob.Chemother.,68(11):2533-44.,Wang C,et al(2015).,Chem.Sci.,6,6505-9.,Lai W,et al(2016).,Chem.Sci.,7:2145-50.,Li W,et al(2016).,AIDS,.30(6):827-837.,Su S,et al(2017).,J.Virol.,91(1).pii:e01445-16,Su S,et al(2017).AIDS.31(7):885-894.,获授权并转让的美国专利,Jiang S,et al.,USP 5,444,044.,(,已转让给美国,Trimeris,制药公司研发,T-20).,Jiang S,et al.,USP 6,596,497,(,已非限制性转让给日本烟草公司,).,研发预防,HIV,性传播的杀微生物剂,（,Microbicide),艾滋病传播的三大途径,(,BMS,),B,lood,（血液传播）,*,共用未消毒的注射器和针头,*,输入含有艾滋病病毒的血液或血液制品,M,other-to-baby,（母婴传播）,*,感染,HIV,的母亲在怀孕后，血液中的,HIV,通过胎 盘到达婴儿体内,*,在分娩过程中，当婴儿经过母亲产道时，被母亲 携带的,HIV,感染,*,在哺乳过程中，母亲乳汁中的,HIV,感染婴儿,S,ex,（性传播）,HIV,感染者的精液或阴道分泌物中的,HIV,可通过性交而传递,中国累计报告艾滋病病毒感染者和病人为,42.9,万例,估计全国现存艾滋病病毒感染者和病人可达,78,万例。,2004,年之前，中国的艾滋病主要是通过血液传播（,72.6%,），包括共用注射器吸毒、卖血等。,2004,年之后，性传播速率急剧上升（,2004,：,8.4%;,2016:90%,），已成为主要传播途径。,中国,HIV,传播途径的新特征,Balzarini J&Van Damme L(2007),The Lancet,369:787-97,杀微生物剂,隔离，占位阻断感染,Stone,A.,Nat.Review,1:977-985,2002,预防,HIV,等性病病原体的性传播,杀微生物剂是一种含有抗,HIV,成分的凝胶、辅料、隐型膜、乳脂、栓剂、药膜、海绵，在性行为前置入阴道或肛门，可预防,HIV,和其它性病的传播。,杀微生物剂可阻止,HIV,粘附和侵入阴道或直肠粘膜内的靶细胞或抑制病毒在细胞内的复制，从而保护健康人群在性行为时免受,HIV,感染。,杀微生物剂不是卫生消毒用的杀菌消毒剂，而是一类新型的用于预防性传播疾病的特殊医用制剂！,何为杀微生物剂（,microbicide,）？,Stone,A.,Jiang,S,.,Microbicides:stopping HIV at the gate.,Lancet,368,431-433,2006.,杀微生物剂：将艾滋病病毒拒之门外,柳叶刀杂志,-,乳球蛋白,JB,蛋白的设计与制备,带负电荷的,JB,蛋白,使用酸酐化技术来改变蛋白表面电荷,带正电荷的病毒蛋白,+,1996,年，该产品的研究成果最早发表在国际,顶级医学,期刊,自然医药（,IF=28.1,）,杂志上，,Neurath A,Jiang S,et al.,Nature Med,.1996;2:230-234.,JB,蛋白作为,HIV,进入抑制剂,感染路径,阻断机制,相关研究成果已发表十几篇,SCI,论文,JB,蛋白,艾滋病病毒,（,HIV-1,HIV-2,）,猿免疫缺陷病毒,（,SIV,）,单纯疱疹病毒,（,HSV,）,沙眼衣原体,（,Chlamydia trachomatis,）,有效抑制,JB,蛋白,-,具有很好的抗病毒活性,然而，多家药物公司的领导告诉我说他们公司的产品是给,良家妇女,用的，而,良家妇女,是不需要杀微生剂的。,中国最需要保护的人群？,良家妇女,中国男人发生性关系的时使用安全套的机率,:,与性工作者:80%,与婚外情人：40%,与自己的配偶：500,500,500,35.2,47.3,500,264.68.91,301.210.2,51.3,66.2,152.2211.72,31.665.21,46.816.83,79.6,85.9,35.636.71,4.472.69,6.931.27,90.1,95.2,5.310.25,0.970.12,1.370.41,一、,JB,蛋白表面负电荷与,HPV,表面的正电荷结合发挥功能,证据,1,：,JB,蛋白的抗,HPV,活性与其表面带正电荷的氨基酸修饰程度成正相关，,JB,蛋白表面负电荷越多则活性越好,。,支持文献：,Li L,Jiang S.et al.(2013).,J.Antimicrob.Chemother.,68(3):573-576.,Li L,Jiang S.et al.(2010).,Retrovirology,7,37.,Neurath AR,Jiang S.et al.(1996).,Nature Med.,2,230-234.,JB,蛋白作用机制研究一,等温滴定热仪法证实：,JB,蛋白与,HPV L1,、,L2,上的富含,正电荷,区,域结合,JB,蛋白作用机制的研究一,L1 N peptide,（,-,）,L1 C peptide,（,+,）,L2 N peptide,（,-,）,L2 C peptide,（,+,）,二、,JB,蛋白表面与,HPV,表面的空间结构匹配发挥功能,证据,2,：不同蛋白经过相同的修饰（如鸡卵清蛋白、兔血清蛋白、猪血清蛋白、冷水鱼皮明胶和猪皮明胶）具有不同的抗,HPV,活性。,但,JB,蛋白的活性是最高的，也就是说,JB,蛋白和,HPV,的空间结构匹配是最好的。,文献支持,Li L,Jiang S.et al.(2013).,J.Antimicrob.Chemother.,68(3):573-576.,Li L,Jiang S.et al.(2010).Antimicrob.Agents Chemother 55,1700-1711,Neurath AR,Jiang S.et al.(1996,).Lancet,347,1703-1704,Neurath AR,Jiang S.et al.(1996).,Nature Med.,2,230-234,Jiang S.et al.(1996).,AIDS Res.Hum.Retroviruses,13,461-462,JB,蛋白作用机制的研究二,1,、正负电荷相互吸引，,JB,蛋白靠近,HPV,表面正电荷区域,2,、最终决定,JB,蛋白活性的是,两者是否能够有效的空间契合、匹配,JB,蛋白与,HPV-L1,结合模式,JB,蛋白通过与,HPV,表面正电荷区域结合，占据,HPV,与细胞受体结合的位点，从而阻断,HPV,与人体细胞的结合，抑制,HPV,的感染。,表皮或黏膜破损,JB,蛋白,X,角质层,颗粒层,棘层,基底层,基底膜,基底细胞增殖分化,病毒感染细胞,HSPG,Furin,酶,细胞受体,与,HSPG,（,硫酸乙酰肝素蛋白多糖,）,结合后衣壳构象改变,L2,暴露出,Furin,酶切位点,酶切后衣壳被细胞受体识别,感染其它伤口组织,JB01,生物蛋白敷料的占位、阻断感染的策略成功应用于抗,HPV,感染。,JB,蛋白控制,HPV,感染的机制,A,、无显著的体内毒性。,急慢毒试验：,结果表明，经动物口服给药或腹腔注射给药，,JB,蛋白在,100 mg/kg,对,B6D2F1,老鼠是无毒的。,B,、无阴道刺激性作用,。,兔阴道刺激性试验,：对兔子每日阴道内给,1ml,不同浓度的,JB,蛋白，为期,10,天。每次给药前和给药,1,小时后进行观察，记录所有异常，包括阴道分泌物或外阴肿胀。第,11,天处死动物，进行刺激和炎症的组织学检查。结果表明，兔子阴道腔道均无明显的刺激和炎症。,C,、,不影响阴道内的正常菌群,。,阴道菌群检测：,结果表明：,JB,蛋白对阴道内的正常菌群，特别是对卷曲乳酸杆菌没有明显的影响。,JB,蛋白的安全性（动物体内实验）,阴道内使用JB蛋白没有出现任何毒副作用,Guo X,et al.,J.Med.Virol.,88(6):1098-101.,临床试验,使用JB蛋白可明显改善阴道内环境,Guo X,et al.,J.Med.Virol.,88(6):1098-101.,临床试验,JB蛋白可有效治疗阴道内HPV的感染,组别,例数,阴转人数,阴转率（,%,）,P,对照组,37,5,13.5,17.71,0.001,试验组,38,23,60.5,合计,75,28,37.3,Guo X,et al.,Microbes Infect.,18(2):148-52,2016,临床试验,JB蛋白可有效降低阴道内HPV的载量,Guo X,et al.,Microbes Infect.,18(2):148-52,2016.,临床试验,相关研究成果已发表十几篇,SCI,论文,JB,蛋白,艾滋病病毒,（,HIV-1,HIV-2,）,猿免疫缺陷病毒,（,SIV,）,单纯疱疹病毒,（,HSV,）,沙眼衣原体,（,Chlamydia trachomatis,）,有效抑制,JB,蛋白,-,具有很好的抗病毒活性,JB,蛋白国家科技重大专项复旦大学、军科院、医科院、锦波生物联合攻关）,恒河猴动物实验证实,JB,蛋白经阴道和直肠给药，不进入血液循环,比入血的小分子安全性高,JB,蛋白在首届国际病毒进入抑制剂研讨会上做大会报告,，获得了国内外专家的一致好评，中央电视台中文国际频道（,CCTV4,）向全球报道。,科研成果：,JB,蛋白,-,抗,HPV,生物蛋白敷料,在一年四个月内获得专利授权,通过药监局批准，获得注册证书,科研成果：,JB,蛋白,-,抗,HPV,生物蛋白敷料,Nat Commun.,2015.,Nat Biotechnol.,2016,国家,“,千人计划,”,青年人才,应天雷教授（32岁）,863青年科学家,上海市青年拔尖人才,Nat Commun.2014,Science(eletter).2016,陆路教授（34岁）,黄竞荷,教授（,39,岁）,国家,“,千人计划,”,青年人才,Nature.,2012.,Nature.,2014.,Immunity,.2016.,复旦-锦波功能蛋白联合研究中心,闻玉梅院士,杨霞副主任,复旦大学分子病毒学重点实验室,陆路,、,应天雷,、,黄竟荷,、,戚倩倩、于玉凤、于飞、王茜、徐巍、李雯、贺彪、李浩洋、夏帅、苏珊、李佩玉、付玉红、孟余、王聪、代嫣嫣、曲玉辰、杨文倩、花晨,纽约血液中心,杜兰英,、,Asim K.Debnath,马翠卿、唐健、张娜茹、于飞、王丽丽、戚倩倩、苏珊、向橦、李雯、太万博、王宇飞、杨洁、夏承来、,Ron Rowe,，,Elaine He,Diane Zhao,等,致谢,郭雪桃,：山西医科大学第一医院,仇丽霞,：山西医科大学,王永红,：山西医科大学第二医院,孟元光、宋磊,（中国医师协会妇产科分会副会长）,、李亚里,（全军妇产优生专业委员会副主任委员）,、王岳、杜欣欣、范文生、姜淑芳、黄柯,：中国人民解放军总医院,向阳、陈飞、杨毅,：北京协和医院,王倩青,：河南省新乡医学院附属新乡市中心医院,Guo X,et al.,Microbes Infect.,18(2):148-52,2016.,Guo X,et al.,J.Med.Virol.,88(6):1098-101,2016.,致谢,美国国立卫生研究院,(NIH U19 AI076964),美国国立卫生研究院,(NIH RO1 AI046221),中国,国家,12-5,重大传染病专项,(2013ZX10001-006),中国国家,12-5,重大传染病专项,(2012ZX10001-007-008),中国,国家,973,计划,(2012CB519001),中国国家,863,青年科学家专,项,(SQ2015AA0201116),中国国家,自然科学基金重点项目,(81630090),中国国家自然科学基金面上项目,(81173098),中国国家自然科学基金面上项目,(81672019),中国国家自然科学基金面上项目,(81373456),中国国家自然科学基金国际合作项目,(81261120382),中国国家自然科学基金国际合作项目,(81361120378),谢 谢,