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药物代谢与排泄PPT课件.ppt
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1、四、药物代谢1.药物代谢n药物物在在体体内内被被吸吸收收,分分布布的的同同时,伴伴随着随着药物在化学上的物在化学上的转化,称化,称为代代谢。n机机体体摄取取的的药物物或或因因某某种种原原因因在在机机体体内内生生成成异异常常成成分分时,必必须转变成成容容易易排排泄泄的的形形式式,亦亦即即降降低低脂脂溶溶性性,变成成极极性性大大的的物物质便便于于排排泄泄,这就就是是代代谢的的过程。程。n药物物代代谢通通常常使使药物物失失去去活活性性,也也可可以以产生生有有活活性性的的代代谢物物或或使使无无活活性性药物活化。物活化。2.代谢部位1.肝肝体体内内最最重重要要的的代代谢部部位位,肝肝细胞胞微微粒粒体体中
2、中有有一一些些代代谢酶,对药物物体体内内代代谢起催化作用。起催化作用。2.消消化化道道胃胃肠中中有有酶,微微生生物物,胃胃肠pH.有有些些药物物的的代代谢物物经胆胆汁汁排排入入肠中中,经肠道道菌菌丛转变为原原形形后后又又被被吸吸收收进入入肠肝肝循循环,使使作作用用时间延延长,同同时也也增增加加了了肝内肝内药酶负担。担。3.药物代谢酶v肝微粒体肝微粒体药物代物代谢酶肝微粒体是由内肝微粒体是由内质网形成的网形成的细胞状胞状结构。构。内内质网网结构有两种,一种构有两种,一种为粗面内粗面内质网状网状结构,构,对蛋白蛋白质合成起重要作用;另一种合成起重要作用;另一种为滑面内滑面内质网状网状结果,其代果,
3、其代谢活性高。活性高。v非微粒体非微粒体酶4.肝微粒体药物代谢酶哺乳哺乳动物肝微粒体中存在一物肝微粒体中存在一类氧化反氧化反应类型极型极为广泛的氧化广泛的氧化酶系,称系,称为肝微粒体混肝微粒体混合功能氧化合功能氧化酶系系统或称或称单加氧加氧酶,是一族,是一族最重要的氧化最重要的氧化酶。在在药物代物代谢中中P-450是最重要的是最重要的酶系。系。P-450是人是人们在肝在肝脏微粒体中微粒体中发现的一种色的一种色素(素(P)它在它在还原状原状态下与下与CO结合,在合,在450nm处有明有明显的吸收,故得名的吸收,故得名。5.非微粒体酶v少数少数药物是由非微粒体物是由非微粒体酶代代谢的。的。v除与葡
4、萄糖除与葡萄糖醛酸酸结合外的其它合外的其它缩合,以及某合,以及某些氧化、些氧化、还原及水解反原及水解反应均均为非微粒体非微粒体酶系系所催化,如常用的阿司匹林及磺胺所催化,如常用的阿司匹林及磺胺类药物都物都是通是通过这些些酶的作用而代的作用而代谢的。的。v凡凡结构构类似于体内正常物似于体内正常物质、脂溶性、脂溶性较小、小、水溶性水溶性较大的大的药物都是由物都是由这组酶系代系代谢。6.非微粒体酶主要类型v细胞胞浆可溶部分的可溶部分的酶系系:这类酶系包括系包括醇脱醇脱氢酶、醛脱脱氢酶、黄、黄嘌呤氧化呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的硫氧化物和氮氧化物的还原原酶等。等。v线粒体中的粒体中的酶系系:包括胺氧
5、化:包括胺氧化酶、脂、脂环族芳香化族芳香化酶等。等。v血血浆中中酶系系:酰胺胺酶、磷酸、磷酸酶和胆碱和胆碱酯酶等。等。v消化道和消化道菌消化道和消化道菌丛产生的生的酶,前者以前者以结合合酶为主,后者以主,后者以还原原酶为主。主。7.代谢反应 第第一一相相反反应引引入入官官能能团,大大多多脂脂溶溶性性药物物经氧化氧化还原,水解生成极性基原,水解生成极性基团。第第二二相相反反应结合合反反应,化化合合物物的的极极性性基基团或或由由于于第第一一相相反反应生生成成极极性性基基团与与机机体体成成分分结合合。(第第一一相相反反应生生成成物物可可能能直直接接排排泄泄出出去去,或或经结合合反反应以以结合合物物形
6、形式式排泄)。排泄)。8.第一相反应氧化反氧化反应还原反原反应水解反水解反应9.氧化反应1、非微粒体、非微粒体酶系的系的药物氧化物氧化醇醇醛的氧化的氧化嘌呤呤类的氧化作用的氧化作用胺的氧化作用胺的氧化作用2、微粒体、微粒体酶系的系的药物氧化物氧化侧链烷基的氧化基的氧化O、N、S-烷基的氧化基的氧化芳芳环、非芳、非芳环的的羟化化N-氧化、氧化、S-氧化氧化脱氨基化脱氨基化脱硫作用脱硫作用10.醇醛的氧化(肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸)11.嘌呤类的氧化作用(黄嘌呤氧化酶参与下)12.胺的氧化作用(单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺,并进一步氧化成羧酸)13.侧链烷基的氧化(甲基被氧化成C
7、H2OH后进一步氧化生物醛或酸)14.O、N、S-烷基的氧化15.芳环、非芳环的羟化(对羟基化)16.N-氧化、S-氧化(可导入硫氧键各氮氧键)17.脱硫作用(硫被氧取代)18.还原反应v羰基的基的还原(由非微粒体原(由非微粒体酶催化)催化)v硝基的硝基的还原(由微粒体原(由微粒体酶催化)催化)v偶氮化合物的偶氮化合物的还原(由微粒体原(由微粒体酶催化)催化)19.羰基的还原(由非微粒体酶催化,醛酮化合物可被醛酮还原酶所催化,分别还原成伯醇和仲醇。)20.硝基的硝基的还原原偶氮化合物的偶氮化合物的还原原21.水解反应酯的水解的水解酰胺的水解胺的水解酰肼的水解的水解22.酯的水解23.酰胺的水解
8、24.第二相反应(与机体的内源性成分发生结合反应)葡萄糖葡萄糖醛酸酸结合。合。硫酸硫酸结合。合。氨基酸氨基酸结合。合。醋酸醋酸结合。合。甲基甲基结合。合。25.葡萄糖醛酸结合(与含有与含有-OH,-COOH,-NH,-SH基基团的化合物的化合物结合合)N-葡萄糖醛酸苷26.酯型葡萄糖醛酸苷27.醚型葡萄糖醛酸苷28.硫酸硫酸结合合(硫酸(硫酸结合的基合的基团主要是主要是羟基和氨基。基和氨基。与与羟基基结合的称合的称为硫酸硫酸酯,与氨基,与氨基结合的称合的称为氨基磺酸氨基磺酸酯)29.甘氨酸结合(主要与羧酸结合,易产生饱和现象)30.醋酸结合(乙酰化过程,其中主要是将乙酰基转移至伯胺上,尤其是芳
9、香胺类)31.甲基结合(甲基来源于蛋氨酸,催化该反应为甲基转移酶,其代谢物极性降低)32.药物代谢与药理活性的关系 代谢使药物失去或降低药理活性。代谢使药物具有或增加药理活性。失去或降低活性:失去或降低活性:氯丙唪、尼群地平丙唪、尼群地平以原形排出:以原形排出:庆大霉素、大霉素、苏拉明拉明代代谢物具有毒性的物具有毒性的:非那西丁、非那西丁、农药硫磷硫磷代代谢物物具具有有药理理活活性性。保保泰泰松松、泼尼尼松松、吗啡啡33.影响代谢的生理性因素1.种属差异。种属差异。2.性性别。3.年年龄。4.个体差异。个体差异。5.疾病。疾病。6.饮食。食。34.种属差异q不同种属之不同种属之间,药物代物代谢
10、速度、代速度、代谢途途径有径有较大差大差别。q羟基保泰松的代基保泰松的代谢速速度人与狗相差度人与狗相差140倍。而保泰松差倍。而保泰松差12倍,狗速度快。倍,狗速度快。q在苯丙胺的代在苯丙胺的代谢中,大鼠中,大鼠进行行羟基化,基化,兔兔进行脱氨基反行脱氨基反应。人。人则以原形和脱氨以原形和脱氨基化物从尿中排泄。基化物从尿中排泄。35.性别q雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强,因为雄性动物的药物代谢适应性比雌性高。q老龄性别差异不明显q新生雄性大鼠去势后,特有的固醇1,6a-羟化酶等活性下降,性别差异消失。36.年龄(新生儿代谢慢)37.个体差异q当当给与相同与相同剂量同种量同种药物物时,常出
11、,常出现药理效理效应的的显著差著差别。q例如给异烟肼后,白种人中常出现多发性神经炎,而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。q现在普遍认为绝大部分的药物反应个体差异是由遗传因素决定的。38.疾病n如果疾病引起肝功能障碍,则药物代谢能力会出现下降。n肝硬化病从服用氯霉素后,其半衰期可增加4倍。39.饮食n饮食中的食中的蛋白蛋白质对药物代物代谢活性有所影响。活性有所影响。n一般一般禁食、低蛋白或无蛋白食物禁食、低蛋白或无蛋白食物可使可使P-450以及以及NADPH-细胞色素胞色素C还原原酶的活性降低。的活性降低。n高蛋白食物高蛋白食物可使可使药物代物代谢酶活性明活性明显增加。增加。n食物中食
12、物中脂肪或脂肪或维生素缺乏生素缺乏时,药物代物代谢酶的的活性降低。活性降低。40.影响代谢的其它因素q合并用药q给药途径的影响q给药剂量和剂型的影响41.合并用药q一般剂量下一次给药不足以引起酶的诱导和抑制,但长期用药会出现。q有酶诱导作用的药物,可增强酶活性,导致药物代谢速度加快,从而达不到理想治疗效果。q有酶抑制作用的药物,可使酶活性下降,导致全用药物的代谢水平下降,出现毒副作用。42.给药途径的影响q血管内无肝血管内无肝脏首首过作用作用q口服首口服首过作用最作用最强q肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首首过作用作用较少。少。43.剂型的影响q人口服不同剂型水杨酸酰胺:
13、尿中硫酸酯量,溶液29.7,混悬剂31.8,颗粒剂73.0%。q由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出,吸收较慢,避免饱和。44.给药剂量的影响(代谢酶的饱和性)45.药物代谢酶的诱导与抑制促促进药物代物代谢(酶促作用促作用)。)。给予予某某种种化化合合物物使使药物物代代谢酶活活性性增增强,因因此此促促进药物物代代谢称称酶诱导。引引起起诱导的的化化合物称合物称诱导剂。抑制抑制药物代物代谢(酶抑作用)抑作用)某某些些药物物可可抑抑制制肝肝微微粒粒体体中中酶的的作作用用而而抑抑制制另另一一些些药物物的的代代谢,导致致后后者者的的药理理活活性及毒副作用增性及毒副作用增强,这种种药物称物称为抑制抑制剂。46.酶
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