PKPD在抗菌药物应用中的指导作用.ppt
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1、PKPD参数参数在抗菌药物治疗中的应用在抗菌药物治疗中的应用 2抗菌药物应用的基本原则1、诊断断为细菌性菌性感染者,方有指征感染者,方有指征应用抗菌用抗菌药物物2、尽早、尽早查明感染明感染病原病原,根据病原种,根据病原种类及及细菌菌药物物敏感敏感试验结果果选用抗菌用抗菌药物物3、按照、按照药物物的的抗菌作用特点抗菌作用特点及其及其体内体内过程特点程特点选择用用药4、抗菌、抗菌药物治物治疗方案方案应综合患者合患者病情、病原菌种病情、病原菌种类及及抗菌抗菌药物特点物特点制制订3按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案l抗菌药物的作用对象为病原微生物,抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程
2、l抗菌药物能否起到治疗作用取决于n抗菌药的抗菌活性,通常以最低抑菌或杀菌浓度(MIC,MBC)表示n细菌对药物的暴露(drug exposure)情况,常用指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及血药浓度维持时间药动学/药效学(PK/PD)概念药动学药动学(PK,pharmacokineties)主要研究药物在体内的分主要研究药物在体内的分布、代谢或生物转化、吸收和排泄。布、代谢或生物转化、吸收和排泄。和药效学和药效学(PD,pharmacodynamics)主要是研究药物对主要是研究药物对临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。
3、研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是药物浓度与抗菌效应的关系研究的是药物浓度与抗菌效应的关系抗菌药物的PAE(Postantibiotic effect,抗生素后效应)抗菌机制抗菌机制抗菌药物抗菌药物细菌细菌PAE(h)in vitroin vivo 干扰细菌细干扰细菌细胞壁的合成胞壁的合成-内酰胺类内酰胺类革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌121261 影响细菌蛋白影响细菌蛋白质的合成质的合成氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素利福平利福平革兰阳性球菌革兰阳性球菌26410革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌2
4、628PD 参数MICMIC(minimal inhibitory concentrationminimal inhibitory concentration,最低抑菌浓,最低抑菌浓度):抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。度):抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。MIC50MIC50和和MIC90MIC90:某种抗菌药物抑制:某种抗菌药物抑制50%50%和和90%90%受试菌株生长受试菌株生长所需的所需的MICMIC。PAEPAE(Postantibiotic effectPostantibiotic effect,抗生素后效应):抗菌药,抗生素后效应):抗菌药物与细菌短暂接触后,在一定时间
5、内仍然对细菌生长产生物与细菌短暂接触后,在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。持续抑制作用。这些指标能够反映药物的抗菌活性,但是在临床实际中体内这些指标能够反映药物的抗菌活性,但是在临床实际中体内的抗菌浓度是动态变化的,这些参数并不能体现杀菌作用和的抗菌浓度是动态变化的,这些参数并不能体现杀菌作用和抗菌浓度变化的相关性。抗菌浓度变化的相关性。PK/PD参数药代动力学药代动力学(PK)(PK)Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度血药谷浓度)AUC0-24T1/2V(分布容积分布容积)CL(清除率清除率)药效学药效学(PD)(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最
6、低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC%TMICPKPD是将药动学与体外药效学的参数综合,是将药动学与体外药效学的参数综合,反映致病原体反映致病原体-人体人体-药物三者之间相互关系。药物三者之间相互关系。8PK/PD parameters(g/mL)CmaxMICTime above MICCmax/MICAUC/MICAUCBC杀菌曲线下面积(AUBC)AUBC(The area under the bactericidal curve)多剂稳态时多剂稳态时0-24h的的AUBC(AUBC 0-24h)fAUBC:药物游离
7、部分药物游离部分AUC/MICnMIC(mg/L,g/mL):NCCLS或或BSAC MIC结果在培养后结果在培养后1824 h 读取读取nAUC(mg.h/L,g.h/mL):根据梯形法或剂量、清除率和生根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度计算物利用度计算多剂稳态时多剂稳态时0-24h的的AUC(AUC 0-24h)单剂时单剂时0-的的AUC(AUC 0-)fAUC:游离部分药物(同类药物比较)游离部分药物(同类药物比较)Time MICnTMIC:在稳态药代动力学情况下药物浓度超过:在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的的时间占时间占24h给药间隔百分率给药间隔百分率如给药间隔超过如给
8、药间隔超过24h,必须明确注明,必须明确注明如给药途径为口服,应考虑吸收相期间低于如给药途径为口服,应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段的时间段游离药物部分:游离药物部分:fTMIC单位:单位:%Cmax/MICnCmax/MICCmax(mg/L,g/mL)应说明样本量、给药途径、计算方法(实测、估算)以及应说明样本量、给药途径、计算方法(实测、估算)以及和感染部位的关系。和感染部位的关系。如果为分布相时测得浓度如果为分布相时测得浓度,特别明确特别明确分布相和消除相分布相和消除相一般情况下,只要取样正确,血管外给药获得的峰浓度与一般情况下,只要取样正确,血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似
9、理论峰浓度相似游离药物部分游离药物部分fPeak/MIC 或或fCmax/MIC.防突变浓度MPC/突变选择窗MSW防突变浓度防突变浓度(Mutation prevention concentration,MPC)定义:防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药定义:防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。浓度。突变选择窗突变选择窗(Mutant selection window,MSW)定义定义:对受试菌的对受试菌的MICMIC和和MPCMPC间浓度范围。间浓度范围。治疗药物浓度治疗药物浓度MPCMPC时可限制突变耐药株产生时可限制突变耐药株产生在此范围内,耐药菌株可以被选择性富集。
10、在此范围内,耐药菌株可以被选择性富集。MSWMSW越宽,越容易出现耐药菌株;反之,越宽,越容易出现耐药菌株;反之,MSWMSW越窄,产生越窄,产生耐药菌株的可能性越小。耐药菌株的可能性越小。喹诺酮类:耐药菌出现与药物动态突变选择窗突变选择窗MSW防突变浓度防突变浓度防突变浓度防突变浓度抗菌药物PK/PD分类时间依赖性抗菌药物(短时间依赖性抗菌药物(短PAE)时间依赖性抗菌药物(长时间依赖性抗菌药物(长PAE)浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物 要清除病原菌,治疗药物要清除病原菌,治疗药物 浓度必须维持在浓度必须维持在MIC以上以上(%TMIC),维持的时间即浓度在,维持的
11、时间即浓度在 MIC以上的时间以上的时间甚为关键甚为关键时间依赖性抗菌药物的浓度,在达到时间依赖性抗菌药物的浓度,在达到 MIC的的45倍时杀菌倍时杀菌作用最好,这时浓度达到了饱和状态,如果在此基础上盲作用最好,这时浓度达到了饱和状态,如果在此基础上盲目加大药物剂量,杀菌效果也不增加。目加大药物剂量,杀菌效果也不增加。考虑的关键是:血药浓度高于考虑的关键是:血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一的时间的临界值。在一般情般情 况下,在临床上,当况下,在临床上,当4060时间体内血药浓度超时间体内血药浓度超过了过了MIC时,药物的疗效达到最佳。时,药物的疗效达到最佳。时间依赖性且PAE较长的抗菌药
12、物 其特点是对浓度杀菌依赖很小,具有时间依赖性,并表现其特点是对浓度杀菌依赖很小,具有时间依赖性,并表现一定的一定的PAE(抗生素后效应抗生素后效应)。在临床上用药的要依据指。在临床上用药的要依据指标为标为AUCMIC。该类药物由于。该类药物由于PAE较长,因此在给药时,较长,因此在给药时,通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间,以此来提高通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间,以此来提高AUCMIC。浓度依赖性抗菌药物其特点是具有较长的其特点是具有较长的PAE和剂效应和剂效应(The first-exposure effect)。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用
13、 PKPD的参的参数:主要有数:主要有CmaxMIC、AUCMIC。浓度是决定临床疗效的因素,这类药物的杀菌作用与时间浓度是决定临床疗效的因素,这类药物的杀菌作用与时间关系不密切,而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高,其杀关系不密切,而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高,其杀菌效果越好菌效果越好。分分 类类PK/PD 参数参数 药药 物物时间依赖性时间依赖性(短(短PAE)%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性时间依赖性(长(长PAE)AUC24h/MI
14、C链霉素、四环素、万古霉素、替链霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性浓度依赖性(长(长PAE)AUC24h/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类PK/PD参数与治疗目标药物药物获最佳疗效获最佳疗效减少耐药产生减少耐药产生氨基糖苷类氨基糖苷类或或氟喹诺酮类氟喹诺酮类轻症:轻症:Cmax/MIC90810重症:重症:Cmax/MIC9012或或肺炎链球菌肺炎链球菌AUC24h/MIC 2530严重严重GNB感染:感染:AUC24h/MIC901
15、00125Cmax/MIC9010或或GNB:AUC24h/MIC90100 GPC:AUC24h/MIC9030内酰胺类内酰胺类TMIC9040%50%血清中抗菌药物浓度血清中抗菌药物浓度致死量致死量中毒浓度中毒浓度治疗浓度治疗浓度无效浓度无效浓度最小中毒量最小中毒量常用量常用量极量极量最小有效量最小有效量10ug/ml耐药菌耐药菌敏感菌敏感菌治治疗疗安安全全范范围围不同菌株不同菌株MIC(ug/ml)5ug/ml3ug/ml人体血清治疗浓度人体血清治疗浓度25ug/ml人体血清抗菌药物(庆大霉素)浓度与不同菌株人体血清抗菌药物(庆大霉素)浓度与不同菌株MIC的关系的关系抗菌药物PKPD临床
16、应用p浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量,提高血药浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量,提高血药峰浓度与峰浓度与MIC比值比值(Cmax/MIC)p时间依赖性抗菌药物:时间依赖性抗菌药物:T MICl选择选择MIC值低的药物值低的药物l增加药物剂量增加药物剂量l不增加药物剂量不增加药物剂量缩短给药间隔缩短给药间隔/增加给药频率增加给药频率延长点滴时间或持续给药延长点滴时间或持续给药蒙特卡洛模型模拟方法蒙特卡洛模型模拟方法PK:(健康人或病人)(健康人或病人)PD:MIC(医院或地区)(医院或地区)以以PK/PD靶值为标准,靶值为标准,筛选方案筛选方案计算药效学模型计算药效学模型(AUC:MIC,
17、TMIC)PK 特性特性MIC达标概率达标概率(target attainment,TA%)24增加每次给药量w通通过增加每次增加每次给药量可增加量可增加%TMICw效果效果费用比上用比上-不是首先推荐的方法不是首先推荐的方法n-内内酰胺胺药的每次的每次给药量加倍的情况下,最高量加倍的情况下,最高血血药浓度(度(Cmax)大幅度提高)大幅度提高n%TMIC只是随着血只是随着血药浓度半衰期的延度半衰期的延长而有而有所增加所增加 不同类抗菌药物的PKPD参数与合理用药氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药物CmaxCmaxMIC MIC 比值达到比值达到8 8121
18、2倍时,该抗生素可以达倍时,该抗生素可以达 到最大杀菌率,治疗有效率可以高达到最大杀菌率,治疗有效率可以高达9090。氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案氨基糖苷类氨基糖苷类1日日1次给药和次给药和1日量日量3次给药比较次给药比较Cmax/MIC:8-10 PAE:0.757.5h有效率有效率90%耐药突株耐药突株减少肾、耳毒性(谷浓度)减少肾、耳毒性(谷浓度)氟喹诺酮类PK/PD特性制定给药方案浓度依赖性药物浓度依赖性药物PK/PD参数:参数:Cmax/MIC、AUC24h/MICl铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染Cmax/MIC 10AUC24h/MIC:100125或更高或更高 l肺炎链球
19、菌下呼吸道感染肺炎链球菌下呼吸道感染Cmax/MIC 5AUC24h/MIC:2563 良好细菌学疗效良好细菌学疗效良好细菌学疗效良好细菌学疗效左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3左氧氟沙星左氧氟沙星500mg qd是治疗是治疗CAP的合理给药方案的合理给药方案肺炎链球菌:肺炎链球菌:Cmax/MIC905;AUC24h/MIC90 2563对肺炎链球菌感
20、染具良好的临床和微生物学疗效对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用杀菌作用)左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道感染药代动力学研究参数参数肺炎链球菌肺炎链球菌(21株株)流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌(45株株)MIC90(mg/l)10.5Cmax(g/ml)5.15.1AUC24h(g h/ml)5959Cmax/MIC905.110.2AUC24h/MIC9059118AUC/MIC:G+菌菌30,G-菌菌100,提示能获得良好临床疗效。,提示能获得良好临床疗效。Cmax/MIC:肺炎链球菌:肺炎链球菌5能有效防止耐药发生。能有效防止耐药发生。Zhang Jing,J Infect
21、 Chemother.2009,15(5):293-300.Lacy MK,et al.AAC 1999;43:672;Craig WA.Clin Infect Dis 2001;33:233;Madaras-Kelly KJ,Microbial Infect Dis 2000;37:253内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素包括头孢菌素类、青霉素类、包括头孢菌素类、青霉素类、-内酰胺酶抑制剂、碳内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、单酰胺环类等,为时间依赖性抗菌药物。青霉烯类、单酰胺环类等,为时间依赖性抗菌药物。对于一对于一 些些PAE比较长的此类抗生素,为增加疗效而增加比较长的此类抗生素,为增加疗效而增加给
22、给 药次数是没有效果的,如头孢曲松,它的半衰期为药次数是没有效果的,如头孢曲松,它的半衰期为 8.5 h,在,在1224h中,给药中,给药1次就能持续维持血药浓度,次就能持续维持血药浓度,而且治疗效果也不会降低。而且治疗效果也不会降低。亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素,其半衰期比亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素,其半衰期比较长,对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果,较长,对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果,因此可以适当延长给药的间隔时间。因此可以适当延长给药的间隔时间。内酰胺类PK/PD研究的临床应用TMIC:4050临床疗效:临床疗效:85以上以上TMIC:6070 最
23、佳细菌学疗效。最佳细菌学疗效。优化优化-内酰胺类治疗内酰胺类治疗:最大化最大化 T%MIC增加给药剂量增加给药剂量不增加剂量情况下不增加剂量情况下增加给药频率(次数)增加给药频率(次数)延长点滴时间:同样的剂量和给药间隔,用延长点滴时间:同样的剂量和给药间隔,用100-250ml的液体,但是的液体,但是点滴时间由点滴时间由0.5h延长至延长至3h(0.5 hr3hr)内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略治疗策略延长静脉滴注时间延长静脉滴注时间Thomas P.Lodise,CID 2007:44(1
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- PKPD 抗菌 药物 应用 中的 指导 作用
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